HU218938B - N-izoxazolil-benzolszulfonamid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárások az előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány (I) általános képletű, új N-izoxazolil-benzolszulfonamid-származékokra és sóikra, valamint ezek előállítására vonatkozik. Az(I) általános képletben R1 jelentése halogénatom, nitro-, amino-,trifluor-metil-, 1–7 szénatomos alkil-, naftil- vagy fenoxicsoport,vagy adott esetben Z1 és Z2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport,ahol Z1 és Z2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagyhalogénatom, hidroxi-, nitro-, 1–7 szénatomos alkilcsoport, adottesetben 1–7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituáltaminocsoport, 2–7 szénatomos alkanoil-- amino-, 1–7 szénatomosalkoxi-, fenil-(1–4 szénatomos alkoxi)-,[difenil-(2–7 szénatomosalkanoil)]-N-(1– 7 szénatomos alkil)-amino- vagy N-(1–7 szénatomosalkil)-N’-[(2–7 szénatomos alkoxi-karbonil)-(1– 7 szénatomos alkil)]-ureido-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, amino-, 1–7 szénatomosalkil-, 1–7 szénatomos alkoxi- vagy 2–7 szénatomos alkanoil-- amino-csoport; R4 jelentése nitro-, 1–7 szénatomos alkil-, fenil-(1–4szénatomos alkil)- vagy 2–7 szénatomos alkoxi-karbonil-- csoport; R5jelentése hidrogénatom vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5a kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 5–7 tagú telített homociklusosgyűrűt alkot; X és Y egyike nitrogénatomot és a másik oxigénatomotjelent. A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletűvegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek előállításáraszolgáló eljárás. A találmány szerinti vegyületek endotelinantagonistahatásúak. ŕ

Description

A találmány (I) általános képletű N-izoxazolil-benzolszulfonamid-származékokra és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, valamint előállítási eljárásukra vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek endotelinantagonista hatásúak, ennélfogva többek között alkalmasak magas vérnyomás kezelésére. A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek előállítására szolgáló eljárás is.

Yakugaku Zasshi 88 (12), 1610-1615 (1968) és a Chemical Abstracts 73, 12051lw (1970) irodalmi helyeken ismertetnek néhány N-izoxazolil-benzolszulfonamid-származékot, amelyek antibiotikumként alkalmazhatók. Nevezetesen a 4-amino-2-fluorN-(5-metil-3-izoxazolil)-benzolszulfonamidot, a 2amino-N-(5-metil-3-izoxazolil)-4-(trifluor-metil)-benzolszulfonamidot és a 2-amino-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-4-(trifluor-metil)-benzolszulfonamidot. Ezeket a vegyületeket a jelen bejelentésben nem igényeljük.

A találmány olyan (I) általános képletű N-izoxazolil-benzolszulfonamid-származékokra vonatkozik, mely képletben

R¹ jelentése halogénatom, nitro-, amino-, trifluor-metil-, 1-7 szénatomos alkil-, naftil- vagy fenoxicsoport, vagy adott esetben Z¹ és Z² csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, hidroxi-, nitro-, 1-7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, [difenil-(2-7 szénatomos alkanoil)]-N(1-7 szénatomos alkil)-amino- vagy N-(l-7 szénatomos alkil)-N’-[(2—7 szénatomos alkoxikarbonil)-(l-7 szénatomos alkil)]-ureido-csoport;

R² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;

R⁴ jelentése nitro-, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 5-7 tagú telített homociklusos gyűrűt alkot;

X és Y egyike nitrogénatomot és a másik oxigénatomot jelent.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R¹ jelentése fenoxi- vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, amino-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R⁴ és R⁵ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R¹ jelentése fenoxi- vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, amino-, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Még előnyösebbek továbbá azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport.

Előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.

Legelőnyösebbek az alábbi, (I) általános képletű vegyületek.

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

2-bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-fenoxi-benzolszulfonamid,

3’-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-fluor-benzolszulfonamid,

4-(acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-toloulszulfonamid,

4-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-toluolszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-izopropil-benzolszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-nitro-benzolszulfonamid,

2-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazolil-5-il)-4’-metil-2-bifenilszulfonamid,

2’-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

3’-(dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-(trifluor-metil)-bifenilszulfonamid,

2-klór-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-6-metil-benzolszulfonamid,

4’-(dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid,

3’-(acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-propil-2-bifenilszulfonamid,

2’-(dimetiI-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2-bifenilszulfonamid,

4’-butil-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-(l-naftil)-benzolszulfonamid,

HU 218 938 Β

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5 -il)-3 ’ -izobutil-2-bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izopropoxi-2-bifenilszulfonamid,

4’-(benzil-oxi)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

4’-(terc-butil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(izopropil-amino)-2bifenilszulfonamid,

2-[N’-{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]bifenil-4-il}-N’-izopropil-ureido]-4-metil-valeriánsavetil-észter, ’ -amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5 -il)-4 ’ -izobutil-2bifenil-szulfonamid,

4’-[N-(3,3-difenil-propionil)-N-izopropil-amino]-N(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-nitro-2-bifenilszulfonamid,

5-(2-bifenilszulfonamido)-3-metil-4-izoxazolkarbonsav-etil-észter,

N-(4-benzil-3-metil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2-bifenilszulfonamid,

N-(4,5-dimetil-izoxazol-3-il)-4’-izobutil-2-bifenilszulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2’-metoxi-2bifenil-szulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-hidroxi-4’-izobutil-2bifenil-szulfonamid,

4’-izobutil-N-(3-metil-4-nitro-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

4’-izobutil-N-(4-metil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

4’-izobutil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol-3il)-2-bifenilszulfonamid,

4-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2bifenil-szulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-fluor-4’-izobutil-2bifenil-szulfonamid,

N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-4-metoxi-2bifenilszulfonamid.

Az alkil- vagy alkoxicsoport a leírásban egyaránt jelenthet egyenes vagy elágazó szénhidrogénből származtatható, 1-7 szénatomos csoportot. A rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport meghatározás mindig 1-4 szénatomos csoportra vonatkozik.

Az alkanoilcsoport kifejezés mindig egy alkil-COképletű csoportot jelent.

A halogénatom, illetve a hal szócska jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom egyaránt lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek, amelyek ugyancsak beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók - ezen a nem toxikus, fiziológiásán elviselhető sókat értjük -, mindazonáltal bármely más só is fontos lehet, például a találmány szerinti vegyületek kinyerésénél vagy tisztításánál.

Az (I) általános képletű vegyületekből képzett sók lehetnek alkálifémsók, például nátrium-, kálium- vagy lítiumsók, alkáliföldfémek sói, például kalcium- vagy magnéziumsók, valamint szerves bázisokkal, mint például diciklohexil-amin, benzatin (N,N’-dibenzil-etiléndiamin), N-metil-glükamid és hidrabamin (N,N’-biszdehidroabietil-etilén-diamin), továbbá aminosavakkal, argininnel, lizinnel és hasonlókkal képezett sók.

A felsorolt sókat megkaphatjuk, ha a megfelelő (I) általános képletű vegyületet a kívánt ionnal hozzuk össze valamilyen alkalmas közegben, amelyből a só kiválik, vagy vizes oldatban képezzük meg a sót, és ezt követően liofilizáljuk.

Amennyiben az (I) általános képletben az R¹, R², R⁴ és R⁵ szubsztituensek valamelyikének képletében bázisos csoport, például amino- vagy szubsztituált aminocsoport található, akkor az e képlethez tartozó vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal is sót képezhetnek. A savak közül megemlíthetjük például a hidrogénkloridot, hidrogén-bromidot, metánszulfonsavat, kénsavat, ecetsavat és az almasavat, de létezhetnek ezek a vegyületek többek között benzolszulfonát, toluolszulfonát vagy különböző más szulfonátok, továbbá nitrát, foszfát, borát, acetát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilát és egyéb hasonló sók formájában is. Ezeket a sókat szintén előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet az adott sav molárisán egyenértékű mennyiségével reagáltatjuk valamilyen alkalmas közegben, amelyből a só kiválik, vagy végezhetjük a sóképzést vizes közegben, és ez esetben az elegyet liofilizáljuk.

Nem hagyhatjuk figyelmen kívül azt a lehetőséget sem, hogy amennyiben az (I) általános képletben az R¹, R², R⁴ és R⁵ szubsztituensek valamelyikének képletében bázisos csoport szerepel, akkor az e képlethez tartozó vegyület úgynevezett ikerionos formában, vagyis belső sót képezve is előfordulhat.

Az (I) általános képletben az R¹, R², R⁴ és R⁵ szubsztituensek között bizonyos esetben lehetnek olyanok, amelyekben aszimmetriás szénatom található, következésképpen az ilyen (I) általános képletű vegyületek enantiomerekként és diasztereomerekként, valamint ezek racém elegyeiként létezhetnek, és természetesen ezen módozatok mind a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek az ET-1, ET-2 és/vagy ET-3 receptorokon antagonista hatást fejtenek ki, és ennélfogva az endotelinnel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas terápiás szereknek tekinthetők.

A találmány szerinti vegyületek endotelinantagonista hatását radioligand-kötő assay-vel mértük és értékeltük [J. Antibiot. 45, 1029-1041 (1992) és J. Antibiot. 45, 1041-1046 (1992)]. Az (I) általános képletű vegyületek néhány képviselőjére kapott eredményt az 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

A példa száma	IC, (nM)
12.	16
21.	18
39.	8

HU 218 938 Β

A találmány tárgyát képezik tehát azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületet tartalmaznak a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozó-, vivő- és/vagy segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (I) általános képletű vegyülete(ke)t önmagukban vagy egyéb, ismert gyógyszerhatóanyaggal kombinálva tartalmazhatják.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert módon, a komponensek összekeverésével állíthatjuk elő, és ismert technikákkal szerelhetjük ki.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók magasvémyomás-betegségben szenvedő valamely emlősfajhoz tartozó egyedben, például emberben, a vérnyomás csökkentésére.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók továbbá a renális, glomeruláris vagy mesangiális sejtfunkciókkal kapcsolatos rendellenességek, például krónikus veseelégtelenség, glomeruláris sérülés, öregkori másodlagos vesekárosodás, vesezsugorodás, elsősorban hipertóniás vesezsugorodás, továbbá nefrotikus anyagok, például diagnosztikai vagy kontrasztanyagok okozta károsodás és hasonlók kezelésére.

Alkalmasak a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a parakrin és endokrin funkciókkal összefüggő kóros állapotok, valamint endotoxémia és endotoxin okozta sokk kezelésére is.

Szerephez juthatnak a találmány szerinti gyógyszerkészítmények ischaemiaellenes szerként, például a szív, a vese és az agy ischaemiás elváltozásainak kezelésében.

Mindezeken felül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók antiaritmiás, antianginás, antifibrilláris vagy asztmaellenes szerként, szívizominfarktus és perifériás érbetegségek, például Raynaud-betegség esetében, de az ateroszklerózis, továbbá a szív hipertrófiás elváltozásai, így különféle hipertrófíás szívizombántalmak, valamint pulmonáris hipertenzió megelőzésében és kezelésében ugyancsak jelentőségük lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk kardioplegiás oldatok adalékaként kardiopulmonális „bypass” során, járulékos szerként a trombolitikus terápiában is szerepet kaphatnak, és további felhasználási területként megemlíthetjük a központi idegrendszer zavarait okozó érbetegségeket, így a hűdést, a migrént és a szubarachnoidális vérzést, a központi idegrendszer diszfunkciójával összefüggő magatartási rendellenességeket, a gyomor-bél csatorna betegségeit, például a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-féle betegséget, a diarrhoeát, a sejtszaporodás szabályozását, a toxikus májkárosodást és a hirtelen halál eseteit.

A találmány szerinti vegyületeket használhatjuk továbbá más hatóanyagokkal együtt, kombinált gyógyszerkészítmények összetevőiként. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálható hatóanyagok közül említhetjük többek között az endotelinkonvertáló enzim (ECE) inhibitorait, például a foszforamidont, a vérlemezke-aktiváló faktor-(PAF-) antagonistákat, az angiotenzin II-(AII-) receptor-antagonistákat, a renininhibitorokat és az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitorait, melyek közül a legismertebbek a kaptopril, a zofenopril, a fozinopril, a ceranapril, az alacepril, az enalapril, a delapril, a pentopril, a kinapril, a ramipril és a lizinopril, valamint mindezek sóit, a neutrális endopeptidáz (NÉP) inhibitorait, a kalciumcsatoma-blokkoló szereket, a káliumcsatoma aktivátorait, a béta-adrenerg tulajdonságú anyagokat, az antiaritmiás szereket, a diuretikumokat, köztük a klorotiazidot, a hidroklorotiazidot, a flumetiazidot, a hidroflumetiazidot, a bendroflumetiazidot, a metilklorotiazidot, a triklorotiazidot, a politiazidot és a benzotiazidot, továbbá az etakrinsavat, a trikrinafent, a klórtalidont, a furoszemidet, a muszolimint, a bumetanidot, a triamterént, az amiloridot és a spironolaktont - beleértve mindezen vegyületek sóit is és a trombolitikus szereket, melyek közül a leggyakoribbak a szöveti plazminogén aktivátor (tPA), a rekombináns szöveti plazminogén aktivátor, a sztreptokináz, az urokináz, a prourokináz és az anizoilezett plazminogén sztreptokinázaktivátor-komplex (APSAC).

Ha a kombinált készítményben a komponensek mennyisége eleve meghatározott, vagyis nem változtatható összetételű formában tartalmazza a hatóanyagokat, akkor a találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban részletezett dózisoknak megfelelően, az egyéb hatóanyagokat pedig a szokásos, általánosan elfogadott dózistartományon belüli mennyiségben tartalmazhatja a készítmény.

Említésre érdemesnek tartjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók kombinált készítmény formájában, vagy egyszerűen csak együtt adhatók gombaellenes és immunszuppresszív szerekkel is - ilyenek például az amfotericin B vagy a ciklosporinok és hasonlók -, miáltal ellensúlyozhatjuk ezeknek az erős hatású gyógyszereknek a glomeruláris kontrakciót okozó, illetve másodlagos neffotoxikus hatását. A hemodialízis (művesekezelés) szintén egy további alkalmazási területe lehet a találmány szerinti vegyületeknek.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket különböző emlősfajok, amelyekről ismert, hogy a felsorolt kóros állapotok valamelyikében szenvedhetnek, elsősorban az ember beteg egyedeinek adhatjuk be. A beadás történhet orálisan vagy parenterálisan. Az alkalmazandó dózisok, amelyektől megfelelő hatást várhatunk, általában a 0,1 és 100 mg/kg közötti, előnyösen a 0,2 és 50 mg/kg, illetve még előnyösebben a 0,5 és 25 mg/kg közötti tartományba esnek, vagyis a napi beadható mennyiség mintegy 1-2500 mg, előnyösen 2-2000 mg, és ezt egyetlen adagban vagy 2-4 részre osztva kaphatja a páciens.

A gyógyszerkészítményeket különböző formában alkalmazzuk, így például megfelelő gyógyszerforma lehet a tabletta, a kapszula, az oldat vagy szuszpenzió, amelyeknek egységnyi adagjai valamely (I) általános képletű vegyület - vagy ilyen vegyületek keverékeinek - 5-500 mg-os mennyiségeit tartalmazzák, de például a sebgyógyulás elősegítésére helyileg is alkalmazhatunk 0,01-5 tömeg% hatóanyag-tartalmú - itt a hatóanyag természetesen valamely (I) általános képletű vegyület - készítményeket, amelyekkel napi 1-5 kezelést végezhetünk. Ezeket a gyógyszerkészítményeket a

HU 218 938 Β szokásos eljárásokkal fiziológiásán elviselhető, a gyógyszerészeiben általánosan elterjedt vivő-, kötő-, hígitóés/vagy egyéb segédanyagok, például stabilizálószerek, ízjavító anyagok és így tovább, valamint a helyileg alkalmazható készítmények esetében például Plastibase (polietilénnel gélesített ásványi olaj) felhasználásával állíthatjuk elő.

A találmány szerinti hatóanyagokat helyileg alkalmazható készítmények, például krém vagy kenőcs formájában perifériás érbetegségek kezelésére is használhatjuk.

Az (I) általános képletű hatóanyagból előállíthatunk továbbá parenterális beadásra szánt gyógyszerkészítményeket, például steril oldatot vagy szuszpenziót. E célból mintegy 0,1-500 mg (I) általános képletű vegyületet fiziológiásán elfogadható vivő-, kötő-, hígító-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy egyéb segédanyagokkal dolgozunk össze a gyógyszerészeiben általánosan elfogadott, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformává. Az így előállított készítmény hatóanyag-tartalmát célszerűen úgy választjuk meg, hogy az lehetővé tegye az előzőekben megadott dózisoknak megfelelő alkalmazást.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő.

Egy (II) általános képletű amint alkalmas oldószerben, például vízben vagy ecetsavban, -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten először valamilyen savval, például sósavval és nátrium-nitrittel, majd ezt követően ugyancsak valamilyen megfelelő oldószerben, például ecetsavban, hozzávetőlegesen 5 és 30 °C közötti hőmérsékleten kén-dioxiddal és valamilyen réz(I)sóval, például réz(I)-kloriddal reagáltatunk, aminek eredményeként a megfelelő (III) általános képletű szulfonil-halogenid keletkezik. A szintézis következő lépésében ezt a (III) általános képletű szulfonil-halogenidet egy (IV) általános képletű izoxazol-aminnal kapcsoljuk össze valamilyen vízmentes szerves oldószerben, például piridinben, és így a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ fenil-, naftil- vagy bifenilcsoportot, röviden arilcsoportot jelent, fémkatalízist - a fém lehet például valamilyen palládium(O)-komplex - alkalmazva a megfelelő aromás fémorganikus vegyület, például aromás ón-, szilícium- vagy bórvegyület, illetve ezekhez hasonlók, adott esetben például fenil-bórsav - lásd a 4. példában bemutatott eljárást - és a megfelelő (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R¹ jelentése halogénatom, reakciójával állíthatjuk elő. A fenilbórsav-származékok előállítása úgy történhet, hogy a megfelelő aril-halogenidet tetrahidrofuránban butillítiummal vagy magnéziumforgáccsal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez előbb trimetil-borátot, végül vizes sósavat adunk.

Az előállítandó vegyülettől függően bizonyos fenilbórsav-származékok esetében eljárhatunk úgy is, hogy egy aril-dihalogenidet először palládium(O)-komplex jelenlétében egy Grignard-reagenssel reagáltatunk, és így megkapjuk azt az aril-halogenidet, amelyet azután a fentebb leírtak szerint reagáltatunk tovább.

Ugyancsak az előállítandó vegyülettől függően orto-lítiálással is megkaphatjuk bizonyos esetben a kívánt fenil-bórsav-származékot. Ilyenkor a megfelelően szubsztituált benzolból például butil-lítiummal eltávolítjuk az orto-helyzetű protont, azután előbb trimetil-borátot, majd sósavat adunk a reakcióelegyhez, aminek eredményeképpen a kívánt fenil-bórsav keletkezik.

Néhány más eljárásváltozat ugyancsak olyan (I) általános képletű vegyületet eredményez, amelynek képletében R¹ arilcsoportot jelent. Például egy halogénbenzolszulfonamidot fémkatalizátor - ez esetben is elsősorban palládium(O)-komplexre gondolunk - jelenlétében fenil-bórsavval reagáltatva, a termék egy bifenilszulfonamid lesz, amely viszont bázis, például céziumkarbonát jelenlétében egy halogén-izoxazollal úgy reagál, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

Egy másik változat szerint egy halogén-benzolszulfonil-kloridot pirrollal reagáltatunk, majd a terméket fémkatalízis - itt is egy palládium(O)-vegyület a megfelelő katalizátor - segítségével egy szubsztituált fenilbórsavval kapcsoljuk, azután előbb lúggal, ezt követően foszfor(V)-kloriddal, végül egy (IV) általános képletű izoxazol-aminnal reagáltatva a keletkezett vegyületet, a kívánt (I) általános képletű szulfonamidszármazékhoz juthatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása bizonyos esetben történhet oly módon is, hogy egy metahelyzetben szubsztituált halogén-benzolt klór-kénsavval reagáltatunk, majd a kapott halogén-benzolszulfonil-kloridot visszük továbbá a fent ismertetett szintézisútón, az ott tárgyalt reakciólépéseknek megfelelően.

Ha az R¹, R², R⁴ és R⁵ szimbólumokkal jelölt szubsztituensek bármelyikében valamilyen reakcióképes funkciós csoport található, akkor az e képletnek megfelelő reaktánsnak ezt a bizonyos reaktív csoportját a kapcsolást megelőzően védeni kell, azaz védőcsoporttal kell ellátni. A megfelelő védőcsoportok, valamint ezek bevitele egy adott molekulába általánosan ismert részét képezik a szerves preparatív kémiának, ezért itt éppen csak megemlítjük, hogy a hidroxicsoport megvédésére többek között a benzil-, a (halogén-benzil)-oxikarbonil- vagy a tozilcsoport és hasonlók; az aminocsoport megvédésére pedig a benzil-oxi-karbonil-, a (halogén-benzil)-oxi-karbonil-, az acetil-, a benzoil-, valamint a (metoxi-etoxi)-metil-csoport és más ilyen csoportok a leginkább használatosak. A szulfonamid nitrogénatomját védhetjük például (metoxi-etoxi)-metil-, [(trimetil-szilil)-etoxi]-metil- vagy terc-butil-csoporttal és még folytathatnánk a sort. A védőcsoportok eltávolítása - beleértve a módszereket és a reagenseket is - ugyancsak általánosan ismert, és hozzátartozik a szakember köteles tudásához, annyit érdemes erről megjegyezni, hogy az érintett molekulák esetében rendszerint a szokásos eljárást követhetjük, miszerint az előállított (I) általános képletű vegyület védett analógját egy vagy több, a védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R¹ és R² szimbólumok közül az egyik vagy

HU 218 938 Β mindkettő alkanoil-amino-csoport jelentésű, egy (V) általános képletű acilezetlen szulfonsavból állíthatjuk elő úgy, hogy azt először vízzel és valamilyen alkálifémhidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű sót - a (VI) általános képletű só egy szulfonsav sója, ahol M⁺ jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumion - acilezzük. Az acilezőszer lehet például ecetsavanhidrid, a reagáltatást pedig rendszerint 90-110 °C-on végezzük, oldószerként akár az acilezőszer feleslegét, akár valamilyen más vízmentes, szerves oldószert alkalmazva. A termék egy (VI) általános képletű savamid, amelyet azután valamilyen oldatban hozzáadott halogén-kénsawal, például klór-kénsawal vagy valamilyen más halogénezőszerrel, például foszfor(V)-kloriddal vagy szulfinil-kloriddal 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva, egy (III) általános képletű, acilezett szulfonil-halogeniddé alakítunk, és végül ezt a fentebb már tárgyalt módon egy (IV) általános képletű izoxazol-aminnal összekapcsoljuk. Az így előállított (I) általános képletű vegyület képletében az R¹ és R² szimbólumok közül legalább az egyik képletében szerepel egy alkil-karbonilcsoport.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R¹ és R² szimbólumok közül az egyik vagy mindkettő alkoxicsoportot jelent, a megfelelő (V) általános képletű szulfonsavból - a képletben R¹ és/vagy R² jelentése hidroxicsoport - állíthatjuk elő, ha azt valamilyen alkilezőszerrel, például dimetil-szulfáttal, valamilyen szerves oldószer és víz elegyében, például vizes etanolban, alkálifém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk. Az így kapott (VI) általános képletű sót, amely a fentiekből következően tehát egy alkoxiszármazék, az előzőekben ismertetett szintézisúton alakíthatjuk át a megfelelő (I) általános képletű vegyületté.

Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek monoaminok, pontosabban monoszubsztituált aminovegyületek, a megfelelő helyettesítetlen aminból úgy állítjuk elő, hogy a helyettesítetlen amint először egy aldehiddel vagy ketonnal, például acetonnal, és valamilyen redukálószerrel, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal, illetve alkalmas katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal, majd valamilyen savval, célszerűen ecetsavval vagy sósavval reagáltatjuk valamilyen szerves oldószerben, például metanolban. Hasonlóképpen állíthatunk elő természetesen (I) általános képletű diaminokat is, továbbá a fenti módon előállított monoaminokat acilezhetjük is.

Az (I) általános képletű monoaminokat, illetve monoszubsztituált aminovegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő acil-amino-vegyületet alkalmas redukálószerrel, például boránnal redukáljuk.

Az itt következő részben a találmány további ismertetése végett kiviteli példákat adunk meg, amelyek egyúttal az előnyös kiviteli módozatok bemutatását is szolgálják, a példák azonban mindenképpen csak illusztrációnak tekintendők, az oltalmi körre nézve nem lehetnek korlátozó érvényűek.

1. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

a) 2-Fenil-benzolszulfonil-klorid

Egy mechanikus keverővei ellátott lombikba bemérünk 10 ml tömény sósavat és 3 ml tömény ecetsavat, majd az elegyhez egyetlen adagban hozzáadunk 5,08 g (30 mmol) 2-amino-bifenilt. A kivált rózsaszínű hidrokloridsótól besűrűsödött elegyet etanolos szárazjégfürdőben -20 °C-ra hűtjük, majd cseppenként beadagoljuk 2,24 g (32,5 mmol) nátrium-nitrit 3,5 ml vízzel készült oldatát olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -5 °C fölé. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még 45 percig -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Egy másik lombikba bemérünk 30 ml vízmentes, tömény ecetsavat, 20 percig erélyes keverés közben kén-dioxidot buborékoltatunk rajta keresztül, majd hozzáadunk 0,75 g réz(I)-kloridot, és addig folytatjuk a kén-dioxid átbuborékoltatását, amíg a sárgászöld szuszpenzió kékeszölddé válik, és a szilárd anyag legnagyobb része oldatba megy, ez hozzávetőlegesen 30 percet jelent. Az elegyet ekkor jeges fürdővel, keverés közben 10 °C-ra hűtjük, azután 30 perc alatt hozzáadjuk a diazotált amint tartalmazó oldatot, majd eltávolítjuk a jeges fürdőt, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. További 30 percnyi keverés után a zöldes színű elegyet 100 ml, felerészben jeget tartalmazó vízre öntjük, és a kivált ragacsos, szilárd terméket háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, ezután még kétszer 50 ml vízzel összerázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 5,0 g világosbarna, szilárd anyag a címben megnevezett termék, a kitermelés 66%.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

1,32 g (11,8 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin ml vízmentes piridinnel készült oldatához kis részletekben, mintegy 15 perc alatt 2,5 g (9,8 mmol), az a) pontban leírtak szerint előállított szulfonil-kloridot adunk. Ezt követően további piridint adunk az elegyhez, hogy az össztérfogata hozzávetőlegesen 10 ml legyen, majd az így kapott sötét, vörösesbarna oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Másnap 100 ml, felerészben jeget tartalmazó vízhez adjuk cseppenként a reakcióelegyet, a keletkező kátrányos kiválásától Celite^R-rétegen megszüljük, azután a szűrletet

M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk. Barna, szilárd anyag válik ki, ezt szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd a kapott 1,4 g nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított termék sárga, szilárd anyag, amelynek a tömege 1,1 g, az olvadáspontja: 171-173 °C, a kitermelés 34%.

2. példa

2-Bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid

3,0 g (11,74 mmol) 2-bróm-benzolszulfonil-klorid 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,32 g

HU 218 938 Β (11,74 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át, argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml jeges vízre öntjük és szűrjük. A szűrlet pH-ját 6 M sósav hozzáadásával 2-esre állítjuk, azután a kivált szürke, szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. A nyersterméket metanol és víz elegyéből átkristályosítva 4,0 g, az elméletileg számítottnál több, a címben megnevezett vegyületet kapunk, 125-126 °C-on olvadó, cserszínű tűkristályok formájában.

3. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-fenoxi-benzolszulfonamid

a) 2-Fenoxi-benzolszulfonil-klorid

6,0 g (32,4 mmol) 2-fenoxi-anilin 15 ml tömény sósavval és 5 ml tömény, vízmentes ecetsavval készült, -5 °C-ra hűtött oldatához cseppenként, mintegy 15 perc alatt hozzáadunk 2,35 g (34 mmol) nátriumnitritet 5 ml vízben oldva, majd a reakcióelegyet még 1 óra hosszat -5 °C-on keverjük.

A diazotálással egyidejűleg 30 ml tömény, vízmentes ecetsavon kén-dioxidot buborékoltatunk keresztül mindaddig, amíg az telítetté nem válik, ez mintegy 10 perc után következik be, majd az oldathoz 1,5 g réz(I)-kloridot adunk, és folytatjuk a kén-dioxid átbuborékoltatását hozzávetőlegesen további 20 percig, amikor is az addig sárgászöld szuszpenzió kékeszöld színűre változik. Az így kapott elegyet lehűtjük 10 °Cra, azután mintegy 15 perc alatt részletekben beadagoljuk a fent leírtak szerint készült diazóniumsót tartalmazó oldatot. A zöldes színű reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, újabb 1 óra hosszáig keverjük, azután hozzáadunk 150 ml vizet, és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot ötször egymás után 150-150 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 150 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 2,75 g barna szirup a címben megnevezett vegyület.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-fenoxi-benzolszulfonamid

2,7 g (10 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket feloldunk 15 ml piridinben, majd az oldathoz 0,79 g (7 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazolamint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 150 ml jeges vizet adunk hozzá, és a nem oldódó gumiszerű anyagtól, amelynek a tömege 2,5 g, megszűrjük. A szűrletet 6 M vizes sósavval 2-es pH-ra savanyítjuk, aminek eredményeképpen szilárd anyag válik ki, ezt kiszűrjük - a tömege 0,23 g -, majd kromatográfiás eljárással 10 g szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,16 g, 181-182 °C-on olvadó, fehér, kristályos anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 7%.

4. példa ’-Amino-N-(3,4-dimetiTizoxazol-5-il)-2-bifeniT szulfonamid

a) 2-Bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(metoxi-etoxi)-metil]-benzolszulfonamid

1,1 g (3,33 mmol), a 2. példában megadottak szerint előállított 2-bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamidot feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, argongáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,19 g (4,8 mmol) 60%-os, ásványolajban szuszpendált nátrium-hidridet kis részletekben, majd a beadagolás végeztével még 10 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezt követően 0,55 g (4,4 mmol) (metoxietoxi)-metil-kloridot adunk a kapott oldathoz, egy éjszakán át folytatjuk a kevertetést, majd másnap bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot felvesszük 30 ml vízben, és háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen barna mézgaként 1,2 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 87%.

b) 3 ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

Bemérünk 1,12 g (2,67 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, 0,15 g (0,13 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)]-tés 15 ml benzolt, majd az oldathoz argongáz alatt előbb 7,6 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot, azután 5 ml 95%-os etanolban oldva 0,46 g (2,93 mmol) 3-amino-fenil-bórsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, másnap 35 ml vízzel meghígítjuk, és háromszor egymást követően 35 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot egyszer 35 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással 120 g szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,75 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék mézga, a kitermelés 65%.

c) 3 ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

0,72 g (1,7 mmol) fenti, b) pont szerinti termékhez 10 ml 95%-os etanolt és 10 ml 3 M vizes sósavat adunk, az így kapott oldatot 7 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 40 ml vízben, az elegy pH-ját vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk, azután négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással 25 g szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így tisztított terméket dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet 86 mg, 157-160 °C-on olvadó, cserszínű, szilárd anyagként kapjuk. Elemanalízis alapján a termék 0,1 mól hexánt tartalmaz.

5. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-fluor-benzolszulfonamid

HU 218 938 Β

2,88 g (25,7 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 15 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 5,0 g (25,7 mmol) 2-fluor-benzolszulfonil-kloridot, a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízre öntjük és szűrjük. A szűrletet 6 M vizes sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, a kivált szilárd csapadékot szűrőre visszük, végül szárítjuk. Az így kapott 3,2 g, 122-124 °C olvadáspontú, cserszínű, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 46%.

6. példa

4-(Acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2toluolszulfonamid

a) 4-Amino-2-toluolszulfonsav nátriumsója

100 ml vízben 25 g (134 mmol) 4-amino-2-toluolszulfonsavat szuszpendálunk, majd hozzáadunk 34 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldatot. A keletkezett barna oldatot bepároljuk, és a visszamaradó barna, szilárd maradékot néhányszor dietil-étemel mossuk, végül szárítjuk. Az így kapott barna színű, szilárd termék a címben megnevezett só, amelynek a tömege 31,3 g, több mint az elméletileg számított.

b) 4-(Acetil-amino)-2-toluolszulfonsav nátriumsója g (hozzávetőlegesen 107 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket 100 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk, az elegyet felmelegítjük 100 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, és másnap bepároljuk. A visszamaradó barna, szilárd, ragacsos anyagot dietil-éterben felszuszpendáljuk, a szuszpenziót megszűrjük, és a kiszűrt terméket még kétszer dietil-éterrel mossuk. Az így kapott cserszínű, higroszkópos anyag a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 32,3 g, több mint az elméletileg számított.

c) 4-(Acetil-amino)-2-toluolszulfonil-klorid g (hozzávetőlegesen 71,6 mmol), a b) pontban leírtak szerint kapott só és 30 g (143 mmol) foszfor(V)klorid elegyét felmelegítjük 75 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten keverjük 2,25 óra hosszáig, mialatt a szilárd keverék elfolyósodik, barna mézgává alakul át. Az elegyet lehűtve sötétbarna, félig szilárd termék keletkezik, amelyet ráöntünk 400 ml jeges vízre, majd a megszilárdult anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 14,4 g barna, habos mézga marad vissza. Ezt az anyagot ismét feloldjuk metilén-dikloridban, és az oldatot átengedjük egy szilikagélből készült rétegen, 50%-os etil-acetát-hexán elegyet használva oldószerként. Ez a művelet 10,2 g barna mézgát eredményez, amelyet ezután flash-kromatográfrás eljárással szilikagélen tisztítunk, 60%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 2,01 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk halványsárga olajként, amely állás közben kristályosodik. A kitermelés 11%.

d) 4-(Acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)2-toluolszulfonam id

1,02 g (4,12 mmol) fenti, a c) pont szerinti vegyület, 0,55 g (4,94 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin, 0,1 g (0,82 mmol) (dimetil-amrno)-piridin és 4 ml piridin elegyét 70 °C-on reagáltatjuk 2,25 óra hosszáig, majd lehűtjük, és jéggel elkevert, hígított sósavra öntjük. Az így keletkezett cserszínű csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, majd feloldjuk 10%-os izopropil-alkohol-metilén-diklorid elegyben. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó 1,09 g habos mézgát flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk metanol és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot úgy, hogy közben az eluens metanoltartalmát 2%-ról 3%-ra, később 5%-ra, végül 10%-ra növeljük. Az így tisztított cím szerinti vegyület fehér hab, amelynek a tömege 0,37 g, és mellette kapunk még 0,43 g nem teljesen tiszta terméket. A tiszta anyagot vizes etanolból kristályosítjuk át, így a címben megnevezett vegyületet cserszínű kristályok formájában kapjuk, a tömege 0,25 g, az olvadáspontja: 203-204 °C, a kitermelés 19%.

7. példa

4-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-toluolszulfonamid

Bemérünk 0,40 g (1,24 mmol), a 6. példa szerinti nyersterméket, 4 ml (16 mmol) 4 M nátrium-hidroxidoldatot és 1 ml metanolt. Az elegyet felmelegítjük 65 °C-ra, 4,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a metanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes oldatot előbb dietil-éterrel összerázzuk, elválasztjuk, azután tömény sósavval 2,5-s pH-júra savanyítjuk, végül kétszer egymást követően 10%-os izopropil-alkoholmetilén-diklorid eleggyel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, amikor is 0,37 g sárga, állás közben kristályosodó olaj marad vissza. Ezt az olajat vizes etanolból átkristályosítva halvány, cserszínű tűk formájában 0,24 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 204-205 °C, a kitermelés 69%.

8. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-izopropil-benzolszulfonamid

a) Nátrium-(2-izopropil-benzolszulfonát) ml 30%-os hidrogén-peroxid és 10 ml tömény ecetsav elegyét felmelegítjük 50 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, lassú ütemben, mintegy 1 óra alatt beadagoljuk 1 g (6,58 mmol) 2-izopropil-tiofenol 5 ml vízmentes, tömény ecetsavval készült oldatát. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofrlizáljuk. Az így kapott 1,3 g fehér, szilárd terméket, amely elméletileg 6,5 mmol, feloldjuk 5 ml vízben, 1,62 ml (6,5 mmol) 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az oldathoz, majd ismét liofrlizáljuk. Ilyen módon 1,4 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett sót, ami 100%-os kitermelésnek felel meg. A termék tömegspektruma: (M+NH₄)+ 218; (M-H)199.

HU 218 938 Β

b) 2-Izopropil-benzolszulfonil-klorid

600 mg (2,50 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott sót 20 ml kloroformban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 0,33 ml (5,0 mmol) klór-kénsavat olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 60 °C-ra melegítjük, egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és jeges vízre öntjük. A vizes oldatot kloroformmal háromszor egymás után extraháljuk, azután az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva 410 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 74,5%.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-izopropil-benzolszulfonamid

410 mg (1,88 mmol) fenti, b) pont szerinti savklorid, 60 mg (0,49 mmol) (dimetil-amino)-piridin, 230 mg (2,06 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin és 8 ml piridin elegyét 70 °C-os olajfürdőben melegítjük 2 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet jéggel elkevert 10%-os sósavra öntjük, majd ezt a vizes elegyet háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, és most ezt extraháljuk 10%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal. A vizes extraktumot 3-as pH-júra savanyítjuk, és a terméket ismét etil-acetáttal extraháljuk háromszor egymást követően. Az így kapott szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot felvisszük egy 20x130 mm méretű, szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, ismét bepároljuk, azután a maradékot egy 20 x 20 cm méretű, preparatív rétegkromatográfiás lemezre visszük. A kromatogramot dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével fejlesztjük ki, a kívánt terméknek megfelelő csíkot lekapaijuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatból kiszűrjük a szilikagélt, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 192,2 mg sárga, félig szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék tömegspektruma: (M+H)+ 295; a kitermelés 35 elemanalízis alapján az anyag 0,58 mól kötött vizet tartalmaz.

9. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-nitro-benzolszulfonamid

Bemérünk 4,04 g (36 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amint, 15 ml piridint és 8,0 g (36 mmol) 2-nitrobenzolszulfonil-kloridot, az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 g jégre öntjük és szűrjük. A szűrletet 6 M vizes sósav hozzáadásával 2-es pH-ra savanyítjuk, azután négyszer 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó 9,1 g sötétbarna anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,5 g halványsárga, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja: 91-94 °C.

10. példa

2-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid ml metanolban argongáz alatt 135 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 0,9 g (3,03 mmol), a 9. példában leírtak szerint kapott N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2-nitro-benzolszulfonamid 20 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 90 percig hidrogénezzük, azután Celite^R-rétegen megszűrjük és bepároljuk. 0,9 g mézga marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, előbb metiléndiklorid és metanol 9:1, majd hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,2 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja: 116-118 °C, a kitermelés 24%.

77. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-metil-2-bifenilszulfonamid

a) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-metil-N-[(metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

Bemérünk 0,78 g (1,86 mmol), a 4. példa a) pontja szerinti vegyületet, 0,096 g (0,08 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)]-komplexet és 15 ml benzolt, majd argongáz alatt 8,0 ml 2 M vizes nátriumkarbonát-oldatot, valamint 10 ml 95%-os etanolban oldva 0,38 g (2,79 mmol) 4-tolil-bórsavat adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, másnap 50 ml vízzel meghígítjuk, azután háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,65 g színtelen mézga a címben megnevezett, védett szulfonamid, a kitermelés 81%.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-metil-2-bifenilszulfonamid

0,56 g (1,3 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml 95%-os etanollal készült oldatához 10 ml 3 M vizes sósavat adunk, az elegyet 18 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot felvesszük 25 ml vízben. A terméket háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, mossuk egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot, amelynek a tömege 0,41 g, hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen két generációban összesen 0,37 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.

A termék olvadáspontja: 126-127 °C, a kitermelés 83%.

HU 218 938 Β

12. példa

2’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

a) 2 ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

0,5 g (1,19 mmol), a 4. példa a) pontja szerinti vegyület, 0,062 g (0,05 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O)] és 10 ml benzol elegyéhez argongáz alatt hozzáadunk előbb 4,0 ml 2 M vizes nátriumkarbonát-oldatot, majd 5 ml 95%-os etanolban oldva 0,245 g (1,79 mmol) 2-amino-fenil-bórsavat. A reakcióelegyet 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután 50 ml vízzel meghígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot 75 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,39 g színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 76%.

b) 2 ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

0,35 g (0,81 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyület 10 ml 95%-os etanollal készült oldatához 10 ml 2 M vizes sósavat adunk, az elegyet 6 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután betöményítjük, 10 ml vízzel meghígítjuk, majd a vizes oldatot előbb telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük, végül ecetsavat adva hozzá 4-es pH-ra savanyítjuk. Ezt a vizes elegyet háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, mossuk egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot 50 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az oszlopról leoldott 0,087 g mézgát etil-acetát, metanol és hexán 1:1:20 arányú elegyéből többször átkristályosítjuk. Az így kapott 182-183 °C-on olvadó, világosbarna, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.

13. példa

3’-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid

0,46 g (1,34 mmol), a 4. példában leírtak szerint előállított vegyületet 15 ml metanolban oldunk, majd keverés közben hozzáadunk 0,44 ml (5,36 mmol) 37%-os vizes formaldehidoldatot és 0,49 g tömény, vízmentes ecetsavat. Ezt követően mintegy 10 perc alatt beadagolunk 0,34 g (5,36 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot, a reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, azután hozzávetőlegesen 10 ml-re betöményítjük, 40 ml vízzel meghígítjuk a maradékot, és háromszor 35 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer 50 ml telített nátriumklorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó 0,45 g mézgát 100 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,21 g, 67-70 °C olvadáspontú, piszkosfehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 42%. Elemanalízis alapján a termék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.

14. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-(trifluor-metil)-benzolszulfonamid

1,38 g (12,26 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 10 ml piridines oldatához hozzáadunk 3,0 g (12,26 mmol) 2-(trifluor-metil)-benzolszulfonil-kloridot, az elegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten keveijük egy éjszakán át, majd másnap 100 ml jeges vízre öntjük és szüljük. A szűrletet 6 M vizes sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, a kivált gumiszerű anyagot szűrőre gyűjtjük, azután kromatográfiás eljárással 200 g szilikagélen tisztítjuk, 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott anyag színtelen mézga, ezt hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen fehér tűkristályok formájában 2,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 99-100 °C, a kitermelés 51%.

75. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-klór-6-metil-benzol-szulfonamid

3,4-dimetil-5-izoxazol-amint és 3-klór-2-toluolszulfonil-kloridot a 14. példában leírtak szerint reagáltatunk, majd a nyersterméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet 181-182 °C-on olvadó, fehér prizmákként kapjuk.

16. példa

4’-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid

a) 4 ’-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 12. példa a) pontjában megadott módon a 4. példa a) pontja szerinti terméket 4-(dimetil-amino)-fenil-bórsavval reagáltatjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen mézga formájában kapjuk.

b) 4 ’-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5il)-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő, 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. Az etil-acetátos extrakciót megelőzően a vizes fázis pH-ját ecetsavval 6-os értékre állítjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és metilén-diklorid 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az oszlopról leoldott anyagot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át. A címben megnevezett vegyületet így színtelen prizmák formájában kapjuk, az olvadáspontja: 135-136 °C.

HU 218 938 Β

17. példa

3’-(Acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid

0,3 g (0,87 mmol), a 4. példában leírtak szerint előállított aminovegyületet 5 ml piridinban oldunk, az oldathoz 0,13 g ecetsavanhidridet adunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet másnap bepároljuk, a maradékot felvesszük 30 ml vízben, és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, majd a párlási maradékot 75 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,18 g, 168-171 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 54%.

18. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-propil-2-bifenilszulfonamid

a) 4-Propil-fenil-bórsav

2,6 g (25 mmol) trimetil-borát 10 ml dietil-éterrel készült és -78 °C-ra hűtött oldatához argongáz-atmoszférában, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 14,7 ml (25 mmol) 1,7 M dietil-éteres 4-propil-fenil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet még 30 percig -78 °C-on, majd 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután 75 ml 10%-os vizes sósav hozzáadásával megbontjuk, végül 10 percnyi kevertetés után háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot kétszer 100 ml 1 M nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk, azután a vizes oldatot híg sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk és ismét extraháljuk, ezúttal kétszer 100 ml dietil-éterrel. Ezt a második éteres extraktumot mossuk egyszer 100 ml vízzel, szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,85 g cserszínű, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék olvadáspontja: 95-96 °C, a kitermelés 45%.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-4’-propil-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti vegyületből és a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő a 12. példa a) pontjában megadott eljárást követve. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen mézgaként kapjuk.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-propil-2-bifenilszulfonamid

0,70 g (1,53 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldunk 15 ml 95%-os etanolban, az oldathoz 15 ml 3 M vizes sósavat adunk, majd 11 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot felvesszük 25 ml vízben, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással 100 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével kezdjük, majd 1 liter 3:1 arányú eleggyel folytatjuk. Az így kapott 0,38 g színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 67%.

19. referenciapélda

2-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazoT5-il)benzolszulfonamid

A vegyületet a 13. példában megadott eljárást követve, a 10. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen színtelen mézga formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.

20. példa ’-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid

a) 2 '-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

Bemérünk 0,45 g (1,04 mmol), a 12. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 15 ml metanolt, majd az így kapott oldathoz argongáz alatt előbb 1 ml tömény, vízmentes ecetsavat, azután 0,25 ml (3,13 mmol) 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, azután cseppenként mintegy 15 perc alatt beadagoljuk 0,20 g (3,13 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát] 5 ml metanollal készült oldatát, és folytatjuk a kevertetést további 24 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a párlási maradékot 25 ml vízben felvesszük, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 0,39 g világosbarna, állás közben megszilárduló mézgaként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 81%.

b) 2 ’-(Dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5il)-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott termékből a 12. példában megadott eljárást követve állítjuk elő. A nyersterméket először kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd metilén-diklorid és hexán hozzávetőlegesen 1:5 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet 148-150 °C-on olvadó, színtelen prizmák formájában kapjuk.

21. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2-bifenilszulfonamid

a) 4-Izobutil-fenil-bórsav

Bemérünk 0,68 g (28,15 mmol) magnéziumforgácsot és 50 ml tetrahidrofuránt, egy jódkristályt adunk az elegyhez, majd argongáz alatt beadagoljuk 6,0 g (28,15 mmol) l-bróm-4-izobutil-benzol 25 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát olyan ütemben, hogy a hűtő11

HU 218 938 Β ben az oldószer gyenge visszafolyása legyen látható. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet további 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, azután részletekben, mintegy 15 perc alatt hozzáadjuk 2,93 g (28,15 mmol) trimetilborát 50 ml dietil-éterrel készült, argongáz-atmoszférában tartott és -78 °C-ra hűtött oldatához. Még 30 percet -78 °C-on, azután 90 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 100 ml 10%-os vizes sósavat adunk hozzá, és újabb 10 perc múlva háromszor 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, és háromszor egymást követően 100-100 ml 1 M nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, majd a vizes extraktumot híg sósavval 2-es pH-ra savanyítjuk, és ismét extraháljuk háromszor 100 ml dietil-éterrel. Ezt a szerves oldószeres extraktumot egyesítjük, mossuk 100 ml vízzel, szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen

3.5 g fehér, szilárd anyag marad vissza. A párlási maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva két generációban összesen 2,3 g fehér, szilárd terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 134-135 °C. Ez a termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 46%.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-N-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a 12. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve a fenti, a) pont szerinti vegyületből, valamint a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, amikor is a címben megnevezett vegyületet színtelen mézgaként kapjuk.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 '-izobutil-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből a 18. példában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő. A nyersterméket először kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet 126 °C-on olvadó, színtelen prizmák formájában kapjuk.

22. példa '-Butil-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

a) 4-Butil-fenil-bórsav

6,24 g (29,3 mmol) l-bróm-4-butil-benzol 32 ml tetrahidrofurán és 96 ml dietil-éter elegyével készült oldatához -78 °C-on cseppenként 21,9 ml (35,1 mmol)

1.6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig -78 °C-on keverjük, majd mintegy 20 perc alatt hozzáadjuk 6,1 g (58,6 mmol) trimetil-borát 64 ml dietil-éterrel készített és -78 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet újabb 30 percig 78 °C-on, azután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 150 ml 10%-os vizes sósavval összerázzuk, majd 10 percnyi rázogatás után hagyjuk a fázisokat szétválni, és a vizes részt 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ezután háromszor 100 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd a vizes extraktumokat is összeöntjük, egyszer mossuk dietiléterrel, 6 M sósavval 1-es pH-júra savanyítjuk, végül ismét extraháljuk háromszor 100 ml dietil-éterrel. Az éteres extraktumot megint csak egyesítjük, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 2,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 38%.

b) 4 ’-Butil-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből, valamint a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő a 12. példa a) pontjában megadott eljárást követve. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 40:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen mézgaként kapjuk.

c) 4 ’-Butil-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből a 18. példában megadott eljárást követve állítjuk elő 8 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket először kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet 92-93 °C-on olvadó, színtelen kristályok formájában kapjuk.

23. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-(l-naftil)-benzolszulfonamid

a) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-2-(l-naftil)-benzolszulfonamid

A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-naftil-bórsavat reagáltatunk a 4. példa a) pontja szerinti brómvegyülettel a 12. példa a) pontjában megadott eljárást követve, azonban ez esetben a reakcióelegyet 3,5 óra hosszáig forraljuk. A nyerstermék tisztítását kromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen mézga a címben megnevezett vegyület.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2-(l-naftil)-benzolszulfonamid

A fenti, a) pont szerinti vegyületet a 18. példában megadott módon 6 M sósavval hidrolizáljuk 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegye. Az oszlopról leoldott anyagot metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet 182-183 °C-on olvadó, színtelen prizmák formájában kapjuk.

24. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-3 ’-izobutil-2-bifenilszulfonamid

a) l-Brótn-3-izobutil-benzol

Argongáz-atmoszférában bemérünk 6,0 g (21,2 mmol) l-bróm-3-jód-benzolt, 100 ml benzolt és

HU 218 938 Β

1,2 g (1,06 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet, majd cseppenként, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 10,6 ml 2 M tetrahidrofurános izobutil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, azután 100 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot szárítás után bepároljuk, aminek eredményeképpen 4,3 g színtelen folyadék marad vissza. A párlási maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk, így a címben megnevezett tiszta termékként 1,95 g színtelen folyadékot kapunk, amelynek a forráspontja 2-2,7 kPa (15-20 mmHg) nyomáson 124-125°C.

b) 3-Izobutil-fenil-bórsav

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti brómvegyületből állítjuk elő a 21. példa a) pontjában megadott eljárást követve. Dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, amelynek az olvadáspontja 84-86 °C.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-3 '-izobutil-N-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A címben megnevezett vegyületet kapjuk, ha a fenti b) pont szerinti terméket a 4. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyülettel reagáltatjuk a 12. példa a) pontjában megadott eljárást követve, 6 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens hexán és etilacetát 3:1 arányú elegye. A tisztított termék színtelen mézga.

d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-3 ’-izobutil-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, c) pont szerinti termékből a 18. példában leírt eljárást követve állítjuk elő, 10 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először szilikagélen, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd fordított fázisú, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (30 χ 500 mm ODS S10), 85% A oldószerelegyet (90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) és 15% B oldószerelegyet (10% metanol, 90% víz és 0,1 trifluor-ecetsav) tartalmazó rendszert alkalmazva eluensként. Az így kapott színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a termék elemanalízis alapján 0,42 mól kötött vizet tartalmaz.

Ή-NMR-spektrum (CDCl·,, δ): 1,04 (d, J=6,4 Hz, 6H): 1,94 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,64 (d, J=7,0 Hz, 2H); 6,66 (széles s, 1H); 7,32-8,16 (m, 8H).

25. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutoxi-2-bifenilszulfonamid

a) 4-Izobutoxi-fenil-bórsav

A vegyületet l-bróm-4-izobutoxi-benzolból és trimetil-borátból állítjuk elő a 21. példa a) pontjában leírtak szerint. Dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva a termék fehér, szilárd anyag.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutoxi-N[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a 12. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő, de itt a fenti, a) pont szerinti terméket reagáltatjuk a 4. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően kapott brómvegyülettel, 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid és etil-acetát 40:1 arányú elegye. Az így kapott színtelen mézga a címben megnevezett vegyület.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutoxi-2bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből állítjuk elő a 18. példában leírtaknak megfelelően, 8 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 15:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amely elemanalízis alapján 0,7 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja 50-53 °C.

26. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izopropoxi-2-bifenilszulfonamid

a) 4-Izopropoxi-fenil-bórsav

A vegyületet l-bróm-4-izopropoxi-benzolból és trimetil-borátból állítjuk elő a 21. példában leírtak szerint. A dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosított termék fehér, szilárd anyag.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izopropoxi-N[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből és a 4. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően előállított termékből kapjuk a 12. példa a) pontjában megadott eljárást követve, 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens hexán és etilacetát 4:1 arányú elegye. A tennék, azaz a címben megnevezett vegyület színtelen mézga.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izopropoxi-2bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből állítjuk elő a 18. példában megadottak szerint, 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 49-52 °C-on olvadó, színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.

27. példa

4’-(Benzil-oxi)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

a) 4-(Benzil-oxi)-fenil-bórsav

6,0 g (23 mmol) l-(benzil-oxi)-4-bróm-benzolt feloldunk 2 ml tetrahidrofurán és 75 ml dietil-éter elegyében, majd argongáz-atmoszférában, -78 °C-on, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 14,25 ml 1,6 M hexános

HU 218 938 Β butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd egy fecskendő segítségével, mintegy 15 perc alatt hozzáadjuk 4,73 g (45,6 mmol) trimetil-borát 50 ml dietil-éterrel készült és egy argongázzal elárasztott készülékben -78 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet további 30 percig -78 °C-on, azután újabb 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml 10%-os vizes sósavat adunk hozzá, és 10 percnyi kevertetés után extraháljuk háromszor 100 ml dietiléterrel. Az éteres oldatokat egyesítjük, extraháljuk háromszor 100 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd az egyesített vizes extraktumot híg sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, és ismét háromszor 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Ezt az éteres extraktumot is egyesítjük, szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag marad vissza. A párlási maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva két generációban összesen 1,48 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, 187-189 °C-on olvadó, fehér, kristályos termékként. A kitermelés 29%.

b) 4 ’-(Benzil-oxi)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből és a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott termékből állítjuk elő oly módon, hogy mindenben a 12. példa a) pontjában megadottaknak megfelelően járunk el. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen mézgaként kapjuk.

c) 4 '-(Benzil-oxi)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből a 18. példában megadott eljárással állítjuk elő, 18 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először szilikagélen, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd fordított fázisú preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (30x500 mm ODS S10) 85% A oldószerelegyből (90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) és 15% B oldószerelegyből (10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) álló rendszert alkalmazva. Az így kapott színtelen mézga a címben megnevezett vegyület.

iH-NMR-spektrum (CDC1₃’ δ): 1,93 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,32 (széles s, IH); 7,14-8,11 (m, 13H).

28. példa ’-(terc-Butil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

a) 4-(terc-Butil)-fenil-börsav

A vegyületet l-bróm-4-(terc-butil)-benzolból és trimetil-borátból állítjuk elő a 21. példa a) pontjában megadott eljárást követve. A nyersterméket dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk át, így a címben megnevezett vegyületet 201-203 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában kapjuk.

b) 4 ’-(terc-Butil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti köztitermékből és a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő a 12. példa a) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva, 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens hexán és etilacetát 6:1 arányú elegye. Az így kapott cím szerinti vegyület színtelen mézga.

c) 4 ’-(terc-Butil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy a 18. példában leírtaknak megfelelően 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. A nyersterméket először kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4,5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk, a termék olvadáspontja 169-170°C.

29. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-metoxi-2-bifenilszulfonamid

a) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-metoxi-N-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a 12. példa a) pontjában bemutatott eljárással állítjuk elő 4-metoxi-fenil-bórsavból és a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott brómvegyületből, azonban oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és a reagáltatást 95 °C-on végezzük, 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3,5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen mézga a címben megnevezett vegyület.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-metoxi-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből állítjuk elő a 18. példában leírtaknak megfelelően eljárva, 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet, amelyből lehűlés után a termék 179-191 °C-on olvadó, színtelen kristályok formájában kiválik.

30. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(izopropil-amino2-bifenilszulfonamid

a) 4 ’-Amino-N-(3,4-dimetiTizoxazol-5-il)-N-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet 4-amino-fenil-bórsavból és a 4. példa

a) pontjában leírtak szerint kapott brómvegyületből állítjuk elő úgy, hogy a 12. példa a) pontjában megadott eljárást követjük, de oldószerként benzol helyett toluolt használunk, a reagáltatást 85 °C-on végezzük, a reakcióidő 4 óra. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményekép14

HU 218 938 Β pen a címben megnevezett terméket színtelen mézgaként kapjuk.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 '-(izopropil-amino)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

720 mg (1,67 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyület, 0,16 ml (2,17 mmol) aceton és 12 ml etilén-diklorid 0 °C-ra hűtött elegyéhez előbb 5 perc alatt 0,14 ml ecetsavat, majd részletekben 460 mg (2,17 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután további 0,04 ml (0,54 mmol) acetont, 0,04 ml ecetsavat és 115 mg (0,54 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot adunk hozzá, majd újabb 40 percnyi keverés után 50 ml víz és 150 ml etil-acetát keverékére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 590 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 75%.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 '-(izopropil-amino)-2-bifenilszulfonamid

315 mg (0,67 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 8 ml 95%-os etanolban, hozzáadunk 8 ml 6 M vizes sósavat, azután a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük. A maradékhoz annyi telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, hogy a pHja 8 felett legyen, majd ezt követően ecetsavval 5-ös pH-ig savanyítjuk, és extraháljuk háromszor 30 ml etilacetáttal. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 225 mg, 62-64 °C-on olvadó, színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 88%.

31. példa

2-[N’-{2 '-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-bifenil-4-il}-N’-izopropil-ureidol-4-metilvaleriánsav-etil-észter

145 mg (0,38 mmol) fenti, a 30. példában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 4,4 ml metiléndikloridban, majd az oldathoz 163 mg (0,88 mmol) etil(2-izocianáto-4-metil-valerát)-ot adunk. A reakcióelegyet 2 napon át keverjük, azután 25 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és 20 ml vízzel, valamint telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 190 mg, 58-61 °C-on olvadó, színtelen, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 85%.

32. példa ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2bifenilszulfonumid

a) 4-izobutil-2-nitro-fenil-bórsav ml ecetsavanhidridben 0,9 g (5,05 mmol) 4-izobutil-fenil-bórsavat szuszpendálunk, majd mintegy 10 perc alatt -10 °C-on 0,4 ml füstölgő salétromsavat adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet -10 °C-on keverjük 1 óra hosszáig, azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és folytatjuk a keverést újabb

1,5 órán át. Az így keletkezett világos narancsszínű oldatot 100 g jégre öntjük, ismét hagyjuk 3 óra hosszáig keveredni, majd négyszer 100 ml vízzel azeotrop desztillációt végzünk, azután a maradékot 25 ml víz és 25 ml dietil-éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó 0,75 g sárga, szilárd terméket feloldjuk 25 ml etilacetátban. Az oldatot kétszer 25 ml 1 M vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes extraktumokat egyesítjük és 2 M vizes sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd ismét extraháljuk kétszer 25 ml etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumot mossuk egyszer vízzel, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékként kapott 0,63 g világossárga, szilárd anyagot fordított fázisú, preparitív, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással egy 30x500 mm-es ODS S10 kolonnán, 76% A oldószerelegyből (90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) és 24% B oldószerelegyből (10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) álló rendszert alkalmazva, tisztítjuk. A tennék, azaz a címben megnevezett vegyület halványsárga, szilárd anyag, a tömege 0,16 g.

b) 2-Amino-4-izobutil-fenil-bórsav

0,1 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor 10 ml metanollal készült szuszpenziójához argongáz alatt hozzáadunk 0,32 g (1,4 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított nitrovegyületet 10 ml metanolban oldva, majd az elegyet 4,15 bar nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeztével az oldatot szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen barna párlási maradék formájában 0,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.

c) 2 ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4-izobutil-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a 12. példa a) pontjában megadott eljárással állítjuk elő a fenti, b) pont szerinti termékből, valamint a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott brómvegyületből 6 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 3:1 arányú elegyével végezve az eluálást, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen mézgaként kapjuk.

d) 2 ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2-bifen ilszulfonam id

A vegyületet a fenti, c) pont szerinti termékből állítjuk elő a 12. példában bemutatott eljárással, 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket először fordított fázisú, preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (30x500 mm ODS S10), 60% A oldószerelegyet (90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) és 40% B ol15

HU 218 938 Β dószerelegyet (10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluorecetsav) tartalmazó rendszert alkalmazva, majd szilikagélen, amikor is az eluens 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 0,05 g cím szerinti vegyület világosbarna hab, amely az elemanalízis alapján 0,44 mól kötött vizet tartalmaz. A termék amorf szerkezetű, olvadáspontja 60-70 °C.

33. példa ’-[N-(3,3-Difenil-propionil)-N-izopropil-amino]N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

a) 4 ’-[N-(3,3-Difenil-propionil)-N-izopropil-amino]-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-2-bifeniIszulfonamid

Bemérünk 60 mg (0,13 mmol), a 30. példa b) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet, 1,3 ml metiléndikloridot, 93 mg (0,38 mmol) 3,3-difenil-propionilkloridot és 0,07 ml trietil-amint. A reakcióelegyet

2,5 órán át keverjük, azután 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, kétszer 15 ml telített ammónium-klorid-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 45 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen mézga, a kitermelés 52%.

b) 4 ’-[N-(3,3-Difenil-propionil)-N-izopropil-amino]-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből állítjuk elő a 18. példában leírtaknak megfelelően eljárva, óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 177 °C-on olvadó, világossárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület. Elemanalízis alapján a termék 0,4 mól kötött vizet tartalmaz.

34. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-nitro-2-bifenilszulfonamid

a) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-2’-nitro-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet 2-nitro-fenil-bórsavból és a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott brómvegyületből állítjuk elő a 12. példa a) pontjában megadott eljárást követve, mindössze annyi változtatással, hogy oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és a reakcióelegyet 6 óra hosszáig forraljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, a termék halványsárga mézga.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-nitro-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből állítjuk elő a 12. példában leírtaknak megfelelően eljárva, óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket előbb flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk hexán és etilacetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A címben megnevezett vegyületet ilyen módon világosbarna tűkristályok formájában kapjuk, az olvadáspontja 128-130 °C.

35. példa

5-(2-Bifenilszulfonamido)-3-metil-4-izoxazolkarbonsav-etil-észter

a) 2-Bifenilszulfonamid

Bemérünk 0,7 g (3,0 mmol) 2-bróm-benzolszulfonamidot, 0,21 g (0,18 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O)]-komplexet és 25 ml benzolt, az oldatból az elnyelt gázokat eltávolítjuk, majd hozzáadunk előbb 15 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot, azután 0,44 g (3,6 mmol) fenil-bórsavat 25 ml 95%-os etanolban oldva. A sárga, kétfázisú elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml vízzel meghígítjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában 250 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 36%.

b) 5-(2-Bifenilszulfonamido)-3-metil-4-izoxazolkarbonsav-etil-észter

Bemérünk 187 mg (0,82 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 197 mg (0,42 mmol)

5-bróm-3-metil-4-izoxazolkarbonsav-etil-észtert, 274 mg (0,42 mmol) cézium-karbonátot és 4 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az elegyet felmelegítjük 55 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 40 ml vízzel meghígítjuk, és 6 M vizes sósavval 4-es pH-júra savanyítjuk. A kivált cserszínű csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 110 mg cserszínű, szilárd anyag, amelynek az olvadáspontja 126-128 °C, a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 36%. Elemanalízis alapján a termék 0,35 mól kötött vizet tartalmaz.

36. példa

N-(4-Benzil-3-metil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2-bifenilszulfonamid

a) l-[(2-Bróm-fenil)-szulfonil]-pírról

5,76 g (50 mmol) 35%-os, olajban diszpergált kálium-hidridet hexánnal háromszor egymást követően megmosunk, majd az olajtól megszabadított reagenst 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra. Ezután cseppenként, mintegy 20 perc alatt beadagoljuk 4,16 ml (60 mmol) pírról 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, amelyet előzőleg átengedünk egy I-es aktivitási fokozatú, bázikus alumínium-oxiddal töltött oszlopon. Az adagolást követően eltávolítjuk a jeges fürdőt, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, amíg a gázfejlődés megszűnik, ez hozzávetőlegesen 20 percet jelent, majd

HU 218 938 Β újabb 20 perc alatt becsepegtetjük 10,22 g (40 mmol) 2-bróm-benzolszulfonil-klorid 60 ml tetrahidrofüránnal készített oldatát. 1 órányi keverés után a reakcióelegyet Celite AFA rétegen megszűrjük, a szűrőt 100 ml tetrahidrofuránnal átmossuk, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradék fehér, szilárd anyag, amelyet metanolból átkristályosítva 7,47 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja 85,0-87,0 °C, a kitermelés 65%.

b) l-[(4 '-Izobutil-bifenil-2-il)-szulfonil]-pirrol

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből és a 21. példa a) pontjában leírtak szerint kapott 4-izobutilfenil-bórsavból állítjuk elő a 12. példában megadott eljárást követve annyi változtatással, hogy oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és a reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 2 óra hosszáig. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és metilén-diklorid 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, a címben megnevezett vegyületet így olajként kapjuk.

c) 4 ’-Izobutil-2-bifenilszulfonsav nátriumsója

A fenti, b) pont szerinti termék 53 ml 5 M nátriumhidroxid-oldattal és 70 ml metanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6,5 órán át. A metanol elpárologtatása után kivált fehér csapadékot kiszűijük, vákuumban megszárítjuk, majd 40 ml vízből átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület fehér, kristályos termék, amelynek a tömege 3,05 g, a kitermelés 88%.

d) 4 ’-lzobutil-2-bifenilszulfonil-klorid

1,6 g (5 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított nátriumsót és 3,1 g (15 mmol) foszfor(V)-kloridot egy üvegbottal eldörzsölünk, majd a keveréket 60 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk

2,5 órán át. A reakcióidő leteltével jeges vizet adunk az elegyhez, etil-acetáttal kétszer egymás után extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 1,45 g, a kitermelés 94%.

e) N-(4-Benzil-3-metil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2bifenilszulfonamid

Bemérünk 0,15 g (0,48 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított szulfonsavkloridot és 0,1 ml piridint, majd hozzáadjuk 0,12 g (0,64 mmol) 4-benzil-3metil-5-izoxazol-amin és 13 mg (0,1 mmol) (dimetilamino)-piridin 0,2 ml piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet 75 °C-on keveqük 2 óra hosszáig, azután lehűtjük szobahőmérsékletre, vízzel meghígítjuk, az így kapott oldat pH-ját 1 M sósavval 3-ra állítjuk, majd a terméket kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 7% etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 30 mg, állás közben megszilárduló olajként kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet. A termék olvadáspontja: 137,0-138,5 °C; elemanalízis alapján 0,86 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 15%.

37. példa

N-(4,5-Dimetil-izoxazol-3-il)-4 '-izobutil-2-bifenilszulfonamid

Bemérünk 0,25 g (2,2 mmol) 4,5-dimetil-3-izoxazolamint, 44 mg (0,4 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,7 ml piridint, majd hozzáadjuk 0,56 g (1,8 mmol), a 36. példa d) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavklorid 0,8 ml piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet 75 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, azután szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízzel meghígítjuk, az így kapott oldat pH-ját 6 M sósavval 3-ra állítjuk, és a terméket kétszer 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20%-os etil-acetát-hexán eleggyel végezve az eluálást, aminek eredményeképpen 0,33 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 48%. Egy kis mintát analitikai célra dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva, a terméket fehér kristályokként kapjuk vissza, az olvadáspontja 131,5-133,0 °C.

38. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2 ’-metoxi2-bifenilszulfonamid

a) 4-Izobutil-2-metoxi-fenil-bórsav

4,0 g (24 mmol) 3-izobutil-anizolt argongáz alatt feloldunk 100 ml dietil-éterben, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd hozzáadunk 11 ml (73 mmol) tetrametilén-diamint. Ezt követően mintegy 5 perc alatt beadagolunk 43 ml 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 5 óra hosszat keveqük. Az 5 óra elteltével ismét lehűtjük a reakcióelegyet -78 °C-ra, részletekben hozzáadunk 7,6 g trimetil-borátot, azután megint hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át keverjük. Másnap 0 °C-on 250 ml 20%-os vizes sósavat adunk az elegyhez, dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot háromszor egymást követően 1 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az így képződött csapadékot kiszűrjük és az egyesített vizes extraktumhoz adjuk, azután ezt az elegyet híg sósavval pH 2-re savanyítjuk, majd az oldatot megint extraháljuk kétszer egymás után dietil-éterrel. Az egyesített éteres extraktumot mossuk egyszer vízzel, szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot két részletben hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 2,1 g, 68-75 °C-on olvadó, fehér, kristályos termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 42%.

b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2 ’-metoxi-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, a) pont szerinti termékből és a 4. példa a) pontjában megadott eljárással kapott brómvegyületből állítjuk elő a 12. példa a) pontjában közölteknek megfelelően eljárva, annyi változtatással, hogy oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán át. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú ele17

HU 218 938 Β gyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen mézga a címben megnevezett vegyület.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2 ’-metoxi-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti védett származékból állítjuk elő úgy, hogy a hidrolízist a 12. példában közölteknek megfelelően 6 M sósavval végezzük 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A nyersterméket hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át, így a címben megnevezett vegyületet 143-144 °C-on olvadó, fehér kristályokként kapjuk. Elemanalízis alapján a termék 0,38 mól kötött vizet tartalmaz.

39. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-hidroxi-4 ’-izobutil-2-bifenilszulfonamid

0,3 g (0,72 mmol), a 38. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, argongáz alatt hozzáadunk 1,1 ml 1 M metiléndikloridos bór-tribromid-oldatot. Az elegyet további 3 óra hosszat -78 °C-on, azután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap meghígítjuk metiléndikloriddal, és kétszer egymás után mossuk vízzel, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 1%-os metanol-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot, majd a tisztítás után fehér, szilárd habként megkapott anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon fehér prizmák formájában 0,1 g, a címben megnevezett terméket kapunk, amely elemanalízis alapján 0,46 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja 175 °C.

40. példa

4’-Izobutil-N-(3-metil-4-nitro-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a 36. példa d) pontjában megadottak szerint kapott vegyületből és 3-metil-4-nitro-5-izoxazol-aminból állítjuk elő, alapvetően a 37. példában bemutatott eljárást követve, de a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 napon át. A reakcióterméket flash-kromatográfiás eljárással izoláljuk, szilikagélen, 50%-os etil-acetát-metilén-diklorid eleggyel végezve az elválasztást, majd a nyersterméket etil-acetát és 6 M sósavval 1-es pH-ra savanyított vizes fázis között megoszlatjuk. A vizes részt még kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet 124-126 °C olvadáspontú, sárga kristályok formájában kapjuk.

41. példa

4’-Izobutil-N-(4-metil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 36. példa d) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet 4-metil-5izoxazol-aminnal reagáltatjuk, lényegében a 37. példában bemutatott eljárást követve, de a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 2,2 óra hosszáig. A nyersterméket először flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10%-os etil-acetát-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot, majd az így tisztított terméket dietil-éterrel eldörzsöljük. A címben megnevezett vegyületet ilyen módon fehér, kristályos termékként kapjuk, amely az elemanalízis alapján 0,39 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja 153,0-155,5 °C.

42. példa ’-Izobutil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol3- il)-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a 36. példa d) pontjában leírtak szerint kapott termékből és 3-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2,lbenzizoxazolból állítjuk elő úgy, hogy a 37. példában bemutatott eljárást követjük, 75 °C-on, 2 óra hosszáig keverve a reakcióelegyet. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, először 30%-os etil-acetát-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot, majd másodszor is flash-kromatografáljuk, szintén szilikagélen, de az eluens dietil-éter, végül a terméket metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott piszkosfehér, kristályos anyag a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja 111,0-114,5 °C.

43. példa

4- Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil2-bifenilszulfonamid

a) 4-(Acetil-amino)-2-bróm-benzolszulfonil-klorid

Bemérünk 6,2 g (29 mmol) 3’-bróm-acetanilidet és ml klór-kénsavat. Az elegyet először 57 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, majd újabb 10 ml klór-kénsavat adunk hozzá, 67 °C-ig emeljük a hőmérsékletet, azután folytatjuk a reagáltatást további 6 órán át. A reakcióidő leteltével a reakcióelegyet cseppenként jeges vízhez adjuk, majd a heterogén keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer telített nátriumklorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, az oldatot szüljük, majd a szűrőn maradt oldhatatlan anyagot kétszer egymás után etil-acetáttal mossuk, azután a mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, végül elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradt 6,9 g barna, habos mézga a címen megnevezett nyerstermék, a kitermelés 82%.

b) 4-(Acetil-amino)-2-bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid

A fenti, a) pont szerinti 6,9 g (22 mmol) nyerstermékhez hozzáadunk 3,96 g (35,3 mmol) 3,4-dimetil-5izoxazol-amint, 0,42 g (3,5 mmol) (dimetil-amino)-piridint és 25 ml piridint, az elegyet felmelegítjük 78 °Cra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3,5 órán át, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát, valamint vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megoszlatjuk. A vizes részt még egyszer extraháljuk etilacetáttal, azután az egyesített szerves oldószeres fázist

HU 218 938 Β mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A barna, szilárd párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk 90%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 3,72 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék sárga hab, a kitermelés 43%.

c) 4-(Acetil-amino)-2-bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-benzolszulfonamid

0,32 g (10,5 mmol) 80%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet hexánnal háromszor egymás után átmosunk, majd cseppenként hozzáadjuk 3,72 g (9,6 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott termék 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így keletkezett szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, azután cseppenként beadagolunk 1,09 ml (9,6 mmol) (2-metoxietoxi)-metil-kloridot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át keverjük. Másnap a reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradék 3,82 g sárga, habos mézga, amelyet flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, 80%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. A tisztított termék is sárga, habos mézga, 0,52 g (11%) a tiszta, cím szerinti vegyület tömege, és mellette kapunk még 0,92 g nem teljesen tiszta anyagot.

d) 4-(Acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)4 ’-izobutil-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A vegyületet a fenti, c) pont szerinti termékből és 4izobutil-fenil-bórsavból állítjuk elő lényegében a 12. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve, de oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és a reagáltatást 84 °C-on végezzük, a reakcióidő 90 perc. A terméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen mézga a címben megnevezett vegyület.

e) 4-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2-bifenilszulfonamid

Bemérünk 0,40 g (0,75 mmol) fenti, d) pont szerinti terméket, 6 M sósav és 95%-os etanol 1:1 arányú elegyéből hozzáadunk 30 ml-t, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4,5 óra hosszáig. Ezt követően az etanolt elpárologtatjuk, a visszamaradó vizes oldat pHját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3,5-re állítjuk, majd egymást követően háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 25%-os, azután 33%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 40 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk fehér, szilárd hab formájában, amelynek az olvadáspontja 69-79 °C. Elemanalízis alapján a termék 0,18 mól vizet tartalmaz.

44. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 '-fluor-4 ’-izobutil-2bifenilszulfonamid

a) l-Fluor-3-(2-metil-l-propenil)-benzil g (74 mmol) trifenil-izopropil-foszfónium-jodidot 620 ml dietil-éterben oldunk, majd az oldatot lehűtjük -15 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten cseppenként beadagolunk 55 ml (88 mmol) 1,6 M hexános butil-lítiumoldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután lehűtjük -78 °C-ra, és lassú ütemben 10,1 g (81 mmol) 3-fluor-benzaldehidet adunk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük megint az elegyet, másnap hideg vízzel elkeverjük, majd néhány perc múlva megszűrjük. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, háromszor egymás után mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, pentánnal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen színtelen folyadékként 10 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 90%-a az elméletinek.

b) l-Fluor-3-izobutil-benzol

Bemérünk 8 g (53 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 1,2 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort és 80 ml etil-acetátot, majd az elegyet 4,15 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük.

A reakcióidő leteltével kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott tennék 5,9 g színtelen folyadék, amelynek a forráspontja 20 kPa nyomáson 113 °C, a kitermelés 74%.

c) 2-Fluor-4-izobutil-fenil-bórsav

A vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből állítjuk elő, követve a 38. példa a) pontjában megadott eljárást némi változtatással, amelyek a következők. A tercbutil-lítium-oldatot -78 °C-on keverjük 5 órán át. Az első extrakciót metilén-dikloriddal végezzük, és az egyesített szerves fázist a lúgos extrakciót megelőzően 100 ml-re bepároljuk, eközben csapadék kiválása nem észlelhető. A terméket hexánnal eldörzsöljük, így a címben megnevezett vegyületet 96-100 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyagként kapjuk.

d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 '-fluor-4 ’-izobutilN-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A címben megnevezett vegyületet a fenti, c) pont szerinti termékből, valamint a 4. példa a) pontjában megadottak szerint kapott brómvegyületből állítjuk elő a 12. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve annyi változtatással, hogy oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és a reakcióelegyet 80 °C-on reagáltatjuk 3 óra hosszáig. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, a tisztított termék színtelen mézga.

e) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2 ’-fluor2-bifenilszulfonamid

A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a fenti, d) pont szerinti védett terméket a 12. példában bemutatott eljárást követve 6 M sósavval hidrolizáljuk, 3 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet.

HU 218 938 Β

A flash-kromatográfiás tisztítás után, amit szilikagélen, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével végzünk, a terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így a címben megnevezett vegyületet 139-141 °C-on olvadó, színtelen kristályok formájában kapjuk.

45. példa

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4'-izobutil-4-metoxi2-bifenilszulfonamid

a) 2-Bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4-metoxibenzolszulfonamid ml 0 °C-ra hűtött klór-kénsavhoz cseppenként

9,3 g (50 mmol) 3-bróm-anizolt adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet 0 °C-on keveijük 2 órán át, azután cseppenként tört jéghez adjuk, és háromszor egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 756 mg színtelen olajat kapunk. Ez az olaj 2bróm-4-metoxi-benzolszulfonil-klorid és 4-bróm-2metoxi-benzolszulfonil-klorid elegye, a kitermelés 5%.

756 mg (1 mmol) fenti szulfonsavklorid-keverék, 386 mg (3,44 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin, 65 mg (0,53 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 5 ml vízmentes piridin elegyét felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, vízre öntjük, a vizes keverék pH-ját telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 8-asra állítjuk és kétszer egymás után dietil-éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes részt 2-es pH-júra savanyítjuk 6 M sósavat adva hozzá, majd ismét extraháljuk dietil-éterrel, ezúttal háromszor egymás után. Ezt az utóbbi éteres extraktumot egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradék a címben megnevezett vegyület és a regioizomer 4-bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)2-metoxi-benzolszulfonamid keveréke 743 mg cserszínű hab formájában. A tiszta, cím szerinti vegyületet flash-kromatográfiás eljárással kapjuk, szilikagélen, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal végezve az elválasztást; a tömege 288 mg, a kitermelés 30%.

b) 2-Bröm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4-metoxiN-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-benzolszulfonamid ml vízmentes tetrahidrofuránban 33,5 mg (0,837 mmol) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, majd cseppenként beadagoljuk 288 mg (0,797 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított benzolszulfonamid 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, azután hozzácsepegtetünk 0,100 ml (0,877 mmol) (2metoxi-etoxi)-metil-kloridot. Folytatjuk a kevertetést 2 órán át, ekkor újabb 0,015 ml 2-metoxi-etoxi-metilkloridot adunk az elegyhez, majd további 1 órányi keverés után telített nátrium-klorid-oldatra öntjük, a vizes keveréket 1 M sósavval megsavanyítjuk, és egymást követően háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, azután a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk 30%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 293 mg tiszta, átlátszó olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 88%.

c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-4-metoxi-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenilszulfonamid

A címben megnevezett vegyületet a fenti, b) pont szerinti termékből és 4-izobutil-fenil-bórsavból állítjuk elő a 12. példában megadott eljárást követve, annyi változtatással, hogy oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 4: 1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen mézgát ismételten kromatografáljuk, ekkor az eluens 30%-os etil-acetát-hexán elegy, a termék színtelen olaj, amelynek a tömege 292 mg. A kitermelés 81%-a a számítottnak.

d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-4-metoxi-2-bifenilszulfonamid

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a c) pontban leírtaknak megfelelően kapott terméket a 12. példában bemutatott eljárást követve 6 M sósavval hidrolizáljuk, 19 órán át 80 °C-on tartva a reakcióelegyet. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegye. A termék színtelen, üvegszerű, szilárd anyag, amely az elemanalízis alapján 0,11 mól kötött vizet tartalmaz.

A kapott értékek: C=63,52%, H=6,34%, N=6,65%,

S = 8,03%; a számított értékek: C=63,44%,

H=6,35%, N=6,76%, S=7,97%.

46. példa ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil2-bifenilszulfonamid

a) l-(2-Metil-l-propenil)-3-nitro-benzol

Bemérünk 74 g (170 mmol) trifenil-izopropil-foszfónium-jodidot és 850 ml 1:1 arányú dietil-éter-tetrahidroíürán elegyet, majd -15 °C-on cseppenként beadagolunk 118 ml (188 mmol) 1,6 M hexános butillítium-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat, azután lehűtjük -50 °C-ra, és lassú ütemben hozzáadjuk 28,4 g (188 mmol) 3-nitrobenzaldehid 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, másnap hideg vizet és hexánt adunk hozzá, még néhány percig folytatjuk a keverést, majd szűrjük. A szűrletből a szerves fázist különválasztjuk, háromszor egymás után mossuk vízzel, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 50:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen világossárga folyadékként 23 g, a címben megnevezett nitrovegyületet kapunk, a kitermelés 76%.

b) 3-(2-Metil-l-propenil)-anilin

Bemérünk 4,0 g (22 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 400 mg 5%-os csont20

HU 218 938 Β szenes palládiumkatalizátort és 40 ml metanolt, majd az elegyet 3,1 bar nyomáson egy éjszakán át hidrogénezzük. Másnap kiszűijük a katalizátort, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,11 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 92%-a a számítottnak.

c) 3 ’-(2-Metil-l-propenil)-pivalinsavanilid

Bemérünk 3,11 g (21,1 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott terméket, 3,31 g (27,5 mmol) pivaloil-kloridot és 53 ml metilén-dikloridot, majd lassú ütemben hozzáadunk 4,28 g (42,2 mmol) trietilamint. Az elegyet 0 °C-on 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 15 percig keveijük, azután jeges vízre öntjük, és a vizes részt kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 25:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület fehér, szilárd anyag, amelynek a tömege 3,81 g, a kitermelés 78%.

d) 3 ’-lzobutil-pivalinsavanilid

Bemérünk 3,47 g (15 mmol) fenti, a c) pontban megadottak szerint kapott terméket, 520 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort és 35 ml etil-acetátot, majd az elegyet 4,15 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. A hidrálás végeztével a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,41 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 98%.

e) 4-Izobutil-2-(pivaloil-amino)-fenil-bórsav

Bemérünk 2,86 g (12,3 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint kapott terméket, 4,28 g (36,8 mmol) tetrametilén-diamint és 25 ml dietil-étert, majd lehűtjük az elegyet -40 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 21,6 ml (36,8 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. Az így keletkezett oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszat, azután -20 °C-ra hűtjük, és lassú ütemben hozzáadunk 3,82 g (36,8 mmol) trimetil-borátot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután visszahűtjük 0 °C-ra, és 10%-os sósavat adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és extraháljuk háromszor egymás után metilén-dikloriddal, azután az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot dietiléterrel eldörzsölve 2,52 g fehér, szilárd terméket kapunk, amely 250 °C felett olvad. Ez a tennék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 74%.

f) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-N-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2'-(pivaloil-amino)-2-bifenilszulfonamid

A címben megnevezett vegyületet a fenti, e) pont szerinti termékből, valamint a 4. példa a) pontjában leírtak szerint kapott termékből állítjuk elő a 12. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve, azonban oldószerként benzol helyett toluolt használunk, és 75 °C-on, 7 órán át reagáltatjuk a reakcióelegyet. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított termék színtelen mézga.

g) 2 ’-Amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-izobutil-2-bifenilszulfonamid

354 mg (0,62 mmol) fenti, f) pont szerinti termék 20 ml 95%-os etanollal készült oldatához 20 ml 50%os kénsavat adunk, az elegyet 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és jéggel hűtött 30%-os ammónium-hidroxidra öntjük. A vizes keveréket ecetsavval 5 alatti pH-értékre savanyítjuk, négyszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot először preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (30x500 mm ODS S10) 65% A oldószerelegyből (90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) és 35% B oldószerelegyből (10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) álló rendszert alkalmazva, majd szilikagéllel töltött oszlopon, amikor is az eluens 2%-os metanol-metilén-diklorid elegy, tisztítjuk, és így a címben megnevezett vegyületet 60-70 °C-on olvadó, fehér, amorf, szilárd anyagként kapjuk. Elemanalízis alapján a termék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.

Claims (16)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, mely képletben

   R¹ jelentése halogénatom, nitro-, amino-, trifluor-metil-, 1-7 szénatomos alkil-, naftil- vagy fenoxicsoport, vagy adott esetben Z¹ és Z² csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

   Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, hidroxi-, nitro-, 1-7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, [difenil-(2-7 szénatomos alkanoil)]N-(l-7 szénatomos alkil)-amino- vagy N(1-7 szénatomos a!kil)-N’-[(2—7 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-7 szénatomos alkil)]-ureido-csoport;

   R² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;

   R⁴ jelentése nitro-, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

   R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 5-7 tagú telített homociklusos gyűrűt alkot;

   X és Y egyike nitrogénatomot és a másik oxigénatomot jelent.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R¹ jelentése fenoxi- vagy adott

   HU 218 938 Β esetben halogénatommal, hidroxi-, amino-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése 1 -7 szénatomos alkilcsoport.
5. 5. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R¹ jelentése fenoxi- vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
6. 6. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport.
7. 7. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül név szerint a következők: N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid, 2-bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-fenoxi-benzolszulfonamid,

   3’-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-fluor-benzolszulfonamid,

   4-(acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-toloulszulfonamid,

   4-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-toluolszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-izopropil-benzolszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-nitro-benzolszulfonamid,

   2-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazolil-5-il)-4’-metil-2-bifenilszulfonamid,

   2’-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   3’-(dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-(trifluor-metil)-bifenilszulfonamid,

   2-klór-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-6-metil-benzolszulfonamid,

   4’-(dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenilszulfonamid,

   3’-(acetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-propil-2-bifenilszulfonamid,

   2’-(dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2-bifenilszul fonamid,

   4’-butil-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszuIfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-(l-naftil)-benzolszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-3’-izobutil-2-bifenilszul fonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutoxi-2-bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izopropoxi-2-bifenilszulfonamid,

   4’-(benzil-oxi)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   4’-(terc-butil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-metoxi-2-bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(izopropil-amino)-2 bifenilszulfonamid,

   2-[N’-{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil] bifenil-4-il}-N’-izopropil-ureido]-4-metil-valeriánsav etil-észter,

   2’-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2 bifenilszulfonamid,

   4’-[N-(3,3-difenil-propionil)-N-izopropil-amino]-N-(3,4 dimetil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-nitro-2-bifenilszulfon amid,

   5-(2-bifenilszulfonamido)-3-metil-4-izoxazolkarbon sav-etil-észter,

   N-(4-benzil-3-metil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2-bifenil szulfonamid,

   N-(4,5-dimetil-izoxazol-3-il)-4’-izobutil-2-bifenilszul fonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2’-metoxi-2 bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-hidroxi-4’-izobutil-2 bifenilszulfonamid,

   4’-izobutil-N-(3-metil-4-nitro-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   4’-izobutil-N-(4-metil-izoxazol-5-il)-2-bifenilszulfonamid,

   4’-izobutil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol-3 il)-2-bifenilszulfonamid,

   4-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-2bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-fluor-4’-izobutil-2 bifenilszulfonamid,

   N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-izobutil-4-metoxi-2bifenilszulfonamid.
9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több (I) általános képletű, mely képletben R¹, R², R⁴, R⁵, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

   HU 218 938 Β
10. 10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben

    R¹ jelentése halogénatom, nitro-, amino-, trifluormetil-, 1-7 szénatomos alkil-, naflil- vagy fenoxicsoport, vagy adott esetben Z¹ és Z² csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

    Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, hidroxi-, nitro-, 1-7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, [difenil-(2-7 szénatomos alkanoil)]-N(1-7 szénatomos alkil)-amino- vagy N-(l-7 szénatomos alkil)-N’-[(2—7 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l—7 szénatomos alkil)]-ureido-csoport;

    R² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;

    R⁴ jelentése nitro-, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

    R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy

    R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 5-7 tagú telített homociklusos gyűrűt alkot;

    X és Y egyike nitrogénatomot és a másik oxigénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű szulfonil-halogenidet, mely képletben R* és R² jelentése a tárgyi körben megadott, és hal jelentése halogénatom, egy (IV) általános képletű izoxazol-aminnal, mely képletben R⁴, R⁵, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, szerves oldószerben reagáltatunk és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 10. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol a szubsztituensek jelentése a 10. igénypontban megadott, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősök endotelinnel kapcsolatos betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
13. 13. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy renális, glomeruláris és mesangialis sejtfunkciókkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
15. 15. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy endotoxémia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
16. 16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ischaemia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.