PL201048B1 - Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie - Google Patents

Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL201048B1
PL201048B1 PL346443A PL34644399A PL201048B1 PL 201048 B1 PL201048 B1 PL 201048B1 PL 346443 A PL346443 A PL 346443A PL 34644399 A PL34644399 A PL 34644399A PL 201048 B1 PL201048 B1 PL 201048B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
formula
dimethyl
branched
compound
Prior art date
Application number
PL346443A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346443A1 (en
Inventor
Natesan Murugesan
John E. Tellew
John E. Macor
Zhengxiang Gu
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL346443A1 publication Critical patent/PL346443A1/xx
Publication of PL201048B1 publication Critical patent/PL201048B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Wynalazek dotyczy bifenylosulfonamidu jako dualnego an- tagonisty receptorów angiotensyny i endoteliny o wzorze (I) lub jego soli: w którym: R 1 oznacza grup e o wzorze A; R 2 ozna- cza prosto lancuchowy lub rozga leziony C 1 -C 12 alkil, prosto- la ncuchowy lub rozga leziony C 1 -C 12 alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, (C 3 -C 12 -cykloalkilo)C 1 -C 12 -alkil, prosto la n- cuchowy lub rozga leziony C 1 -C 12 -alkoksyC 1 -C 12 alkil, prosto- lancuchowy lub rozgaleziony C 1 -C 12 alkoksyC 1 -C 12 alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, prosto lancuchowy lub rozgaleziony C 1 -C 12 -alkoksyl, prosto lancuchowy lub rozga- leziony C 1 -C 12 -alkoksyC 1 -C 12 alkoksyl, prosto lancuchowy lub rozgaleziony C 1 -C 12 alkil podstawiony co najmniej jedn a grup a hydroksylow a lub -(CH 2 ) w Y; R 3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezale znie podstawiony dwoma nast epu- j acymi podstawnikami: prosto la ncuchowym lub rozga lezionym C 1 -C 12 alkilem lub chlorowcem; R 4 i R 5 niezale znie od siebie oznaczaj a prosto la ncuchowy lub rozga leziony C 1 -C 12 alkil, C 3 -C 12 cykloalkil, lub R 4 i R 5 razem tworz a pier scie n cyklobu- tylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy; R 6 oznacza prosto lancuchowy lub rozga leziony C 1 -C 12 alkil, prosto lancu- chowy lub rozga leziony C 1 -C 12 alkil podstawiony 1-3 ato- mami chlorowca, C 3 -C 12 cykloalkil lub prosto lancuchowy lub rozgaleziony C 1 -C 12 alkoksyl; w wynosi 0, 1 lub 2; Y oznacza -NR 21 (C=O)R 22 , -NR 21 (C=O)NR 19 R 20 , -NR 21 (C=O)OR 18 , -NR 21 SO 2 R 22 lub Q; Q oznacza grup e o wzorze; ………… PL PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 346443 (13)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 01.07.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
01.07.1999, PCT/US99/15063 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
13.01.2000, WO00/01389 PCT Gazette nr 02/00 (51) Int.Cl.
C07C 313/00 (2006.01) C07D 211/72 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu:
BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY,
(30) Pierwszeństwo: Princeton,US
06.07.1998,US,60/091,847 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 11.02.2002 BUP 04/02 Natesan Murugesan,Princeton Junction,US John E. Tellew,Hopewell Township,US John E. Macor,Flemington,US Zhengxiang Gu,Princeton,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (74) Pełnomocnik:
Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Wynalazek dotyczy bifenylosulfonamidu jako dualnego antagonisty receptorów angiotensyny i endoteliny o wzorze (I) lub jego soli: w którym: R1 oznacza grupę o wzorze A; R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, (C3-C12-cykloalkilo)C1-C12-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12-alkoksyC1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12-alkoksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12-alkoksyC1-C12alkoksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony co najmniej jedną grupą hydroksylową lub -(CH2)wY; R3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezależnie podstawiony dwoma następującymi podstawnikami: prostołańcuchowym lub rozgałęzionym C1-C12alkilem lub chlorowcem; R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, C3-C12cykloalkil, lub R4 i R5 razem tworzą pierścień cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy; R6 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, C3-C12cykloalkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyl; w wynosi 0, 1 lub 2; Y oznacza
-NR21(C=O)R22, -NR21(C=O)NR19R20, -NR21(C=O)OR18,
-NR21SO2R22 lub Q; Q oznacza grupę o wzorze;............
PL 201 048 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie. Związki według wynalazku znajdą zastosowanie w leczeniu stanów takich jak nadciśnienie i inne choroby.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki bifenylosulfonamidowe o wzorze (I) i ich sole:
w którym:
R1 oznacza grupę o wzorze
R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, (C3-C12cykloalkilo)C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksy-C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkoksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony co najmniej jedną grupą hydroksylową lub -(CH2)wY;
R3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezależnie podstawiony dwoma następującymi podstawnikami: prostołańcuchowym lub rozgałęzionym C1-C12alkilem lub chlorowcem;
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, C3-C12cykloalkil, lub R4 i R5 razem tworzą pierścień cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy;
R6 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, C3-C12cykloalkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyl;
w wynosi 0, 1, lub 2;
Y oznacza -NR21(C=O)R22, -NR21(C=O)NR19R20, -NR21(C=O)OR18, -NR21SO2R22 lub Q;
Q oznacza grupę o wzorze
R18, R19, R20, R21 i R22 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, C3-C12cykloalkil, lub R19 i R20 mogą razem tworzyć cztero-, pięcio-, sześcio- lub siedmioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu;
PL 201 048 B1
R23 i R24 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil lub C3-C12cykloalkil, lub mogą razem tworzyć trzy- do siedmioczłonowy pierścień cykloalkilowy;
Z oznacza grupę o wzorze x wynosi 2;
R25, R26 i R27 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil lub C3-C12cykloalkil, lub R26 i R27 mogą razem tworzyć trzy, cztero-, pięcio-, sześcio- lub siedmioczłonowy pierścień cykloalkilowy.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12-alkoksyC2-C12alkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 oznacza -CH2Y.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Y oznacza Q.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony bifenylosulfonamid o wzorze (I) do leczenia niewydolności serca.
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony bifenylosulfonamid o wzorze (I) do leczenia miażdżycy tętnic.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (LVI)
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak wyżej zdefiniowano; a R51 oznacza -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3 lub -CH2OCH2-aryl.
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym rs oznacza izoksazol-3-il niezależnie podstawiony przez dwa z następujących podstawników: prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil lub atom chlorowca.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, w którym R4 i R5 razem tworzą pierścień cyklopentylowy.
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
PL 201 048 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Poniżej podano definicje terminów użytych w tym opisie. Początkowa definicja dla grupy lub termin w wynalazku stosuje się do tej grupy lub terminu w niniejszym opisie, indywidualnie lub jako część innej grupy, jeśli nie wskazano inaczej.
Terminy alk lub alkil odnoszą się do prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych mających 1 do 12 atomów węgla, korzystnie 1 do 8 atomów węgla. Najkorzystniejsze są niższe grupy alkilowe, to jest, grupy alkilowe mające 1 do 4 atomów węgla.
Termin alkoksyl odnosi się do grupy alkilowej związanej przez atom tlenu (-O-).
Terminy ar lub aryl odnoszą się do fenylu, naftylu i bifenylu. Fenyl jest korzystną grupą arylową. Grupy arylowe mogą być ewentualnie podstawione jednym lub wieloma (tak jak jednym do trzech) następującymi podstawnikami: atom wodoru, chlorowca, grupa cyjano, alkilowa, alkoksylowa, nitro lub trifluorometylowa.
Termin cykloalkil odnosi się do w pełni nasyconych cyklicznych grup węglowodorowych mających 3 do 8 atomów węgla pierścienia.
Terminy chlorowiec i chlorowco odnoszą się do fluoru, chloru, bromu i jodu. Chlorowcoalkil odnosi się do łańcucha alkilowego podstawionego jednym do trzech chlorowców.
Termin heteroaryl odnosi się do furylu, tienylu, pirolilu, pirydylu, pirymidylu, pirazynylu, pirydazynylu, triazynylu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, izotiazolilu, oksadiazolilu, tiadiazolilu, imidazolilu, triazolilu i tetrazolilu, z których każdy może ewentualnie być podstawiony tam, gdzie to jest właściwe, jednym lub kilkoma (tak jak jednym do trzech) z następujących: atom wodoru, chlorowiec, cyjano, alkil, alkoksyl, nitro lub trifluorometyl.
Terminy heterocykliczny lub heterocyklo odnoszą się do ewentualnie podstawionych, niearomatycznych cyklicznych grup, np., 4 do 7 członowych monocyklicznych, 7 do 11 członowych bicyklicznych, lub 10 do 15 członowych tricyklicznych układów pierścieni, które mają co najmniej jeden heteroatom w co najmniej jednym zawierającym atom węgla pierścieniu. Każdy pierścień grupy heterocyklicznej zawierający heteroatom może mieć 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, atomów tlenu i/lub atomów siarki, gdzie heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione i heteroatomy azotu mogą ewentualnie być czwartorzędowane. Grupa heterocykliczna może być związana z dowolnym heteroatomem lub atomem węgla pierścienia lub układu pierścieni.
Przykładowe monocykliczne grupy heterocykliczne obejmują azetydynyl, pirolidynyl, oksetanyl, imidazolinyl, oksazolidynyl, izoksazolinyl, tiazolidynyl, izotiazolidynyl, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 2-oksopirolodynyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperydonyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, sulfotlenek tiamorfolinylu, sulfon tiamorfolinylu, 1,3-dioksolan i tetrahydro-1,1-dioksotienyl, i tym podobne.
Termin pierścień obejmuje pierścień homocykliczny (to jest, jak użyto w opisie, wszystkie atomy pierścienia są węglami) lub heterocykliczny (to jest, jak użyto w opisie, atomy pierścienia obejmują węgiel i jeden do czterech heteroatomów wybranych spośród N, O i/lub S, także określany jako heterocykl), gdzie, jak użyto w opisie, każdy (homocykliczny lub heterocykliczny) może być nasycony albo częściowo lub całkowicie nienasycony (taki jak heteroaryl), i każdy (homocykliczny lub heterocykliczny) może ewentualnie być podstawiony jednym lub kilkoma (tak jak jednym do trzech) atomami wodoru, chlorowca, cyjano, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitro lub trifluorometylowymi.
W opisie grupy i ich podstawniki moż na wybrać z wytworzeniem trwał ych ugrupowań i zwią zki.
Związki o wzorze (I) tworzą sole, które mieszczą się także w zakresie tego wynalazku. Odniesienie do związku o wzorze (I) w wynalazku ma obejmować odniesienia do ich soli, jeśli nie wskazano inaczej. Termin sól (sole), jak stosuje się w wynalazku, oznacza kwasowe i/lub zasadowe sole tworzone z nieorganicznymi i/lub organicznymi kwasami i zasadami. Ponadto, gdy związek o wzorze (I) zawiera ugrupowanie zasadowe i ugrupowanie kwasowe, mogą się tworzyć jony obojnacze (wewnętrzne sole) i mieszczą się one w terminie sól (sole), jak użyto w opisie. Farmaceutycznie dopuszczalne (to jest, nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne) sole są korzystne, chociaż inne sole są także przydatne, np., do etapów wydzielania lub oczyszczania, które można stosować podczas wytwarzania. Sole związków o wzorze (I) można wytwarzać, np., przez poddanie związku (I) reakcji z pewną ilością kwasu lub zasady, taką jak ilość równoważna, w środowisku, w którym sól wytrąca się lub w środowisku wodnym, następnie liofilizację.
Związki o wzorze (I), które zawierają ugrupowanie zasadowe, mogą tworzyć sole z wieloma kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładowe sole addycyjne kwasów obejmują octany (takie jak tworzone z kwasem octowym lub trichlorowcooctowym, np., kwasem trifluorooctowym), adypiniaPL 201 048 B1 ny, alginiany, askorbiniany, asparaginiany, benzoesany, benzenosulfoniany, wodorosiarczany, borany, maślany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, cyklopentanopropioniany, diglukoniany, dodecylosiarczany, etanosulfoniany, fumarany, glukoheptaniany, glicerofosforany, hemisiarczany, heptaniany, heksaniany, chlorowodorki (tworzone z kwasem chlorowodorowym), bromowodorki (tworzone z bromowodorem), jodowodorki, 2-hydroksyetanosulfoniany, mleczany, maleiniany (tworzone z kwasem maleinowym), metanosulfoniany (tworzone z kwasem metanosulfonowym), 2-naftalenosulfoniany, nikotyniany, azotany, szczawiany, pektyniany, nadsiarczany, 3-fenylopropioniany, fosforany, pikryniany, piwalany, propioniany, salicylany, sukcyniany, siarczany (takie jak tworzone z kwasem siarkowym), sulfoniany (takie jak wspomniane w wynalazku), winiany, tiocyjaniany, toluenosulfoniany takie jak tosylany, undekaniany, i tym podobne.
Związki o wzorze (I), które zawierają ugrupowanie kwasowe, mogą tworzyć sole z wieloma organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Przykładowe sole zasad obejmują sole amonu, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu, litu i potasu, sole wapniowców, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z organicznymi zasadami (np., organicznymi aminami), takimi jak benzatyny, dicykloheksyloaminy, hydrabaminy (tworzone z N,N-bis(dehydroabietylo)etylendiaminą), N-metylo-D-glukaminy, N-metylo-D-glukamidy, t-butyloaminy, oraz sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna i tym podobne. Zasadowe zawierające azot grupy można czwartorzędować środkami, takimi jak halogenki niższych alkili (np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu), siarczany dialkilu (np. siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu), długołańcuchowe halogenki (np. chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu), halogenki aralkilu (np. bromki benzylu i fenetylu) i inne.
Przedleki i solwaty związków według wynalazku są także brane tutaj pod uwagę. Termin przedlek, stosowany tutaj, oznacza związek, który, po podaniu pacjentowi, podlega chemicznej konwersji w metabolicznych lub chemicznych procesach, z wytworzeniem związku o wzorze (I), lub jego soli i/lub solwatu. Solwaty związków o wzorze (I) są korzystnie hydratami. Wszelkie tautomery, które mogą występować, są także uważane tutaj za część niniejszego wynalazku.
Wszystkie stereoizomery niniejszych związków, w tym formy enancjomeryczne (które mogą występować nawet w nieobecności asymetrycznych atomów węgla) i formy diastereomeryczne, są uważane za mieszczące się w zakresie tego wynalazku. Indywidualne stereoizomery związków według wynalazku mogą, np., być zasadniczo wolne od innych izomerów, lub mogą być mieszane, np., jako racematy lub z wszystkimi innymi, lub innymi wybranymi, stereoizomerami. Chiralne centra według niniejszego wynalazku mogą mieć konfigurację S lub konfigurację R, jak zdefiniowano w Zaleceniach IUPAC 1974.
Niniejszy wynalazek można stosować do całego bieżącego zakresu techniki w dziedzinie antagonistów angiotensyny dla uzyskania nowych związków wykazujących silną antagonistyczną aktywność na receptorach endoteliny i angiotensyny.
Sposoby wytwarzania
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami takimi jak zilustrowane na następujących Schematach I do XIII.
Rozpuszczalniki, temperatury, ciśnienia i inne warunki reakcji może dobierać fachowiec w dziedzinie. Substraty są dostępne w handlu lub łatwo je wytworzy fachowiec w dziedzinie.
Poniżej podano definicje symboli użytych w Schematach I do XIII:
AA atom wodoru, chlorowca (chloro, bromo, jodo) lub -OSO2CF3;
BB odpowiednia grupa zabezpieczająca azot, przykładowo grupy metoksymetylo- [MOM], benzyloksymetylo- [BOM], 2-(trimetylosililo)etoksymetylo- [SEM], metoksyetoksymetylo- [MEM], lub t-butylowa;
DD grupa opuszczająca Sn2 lub Sn1, przykładowo chlorowiec (Cl, Br, I) i sulfoniany (-OSO2-aryl (np. -OSO2Ph lub -OSO2PhCH3), lub -OSO2-alkil (np., -OSO2CH3 lub -OSO2CF3));
EE chlorowiec (chloro, bromo, jodo) lub -OSO2CF3,GG ester boronowy lub kwas borowy, lub trialkilostannan;
HH atom metalu takiego jak cyna, cynk, magnez lub lit jako część związku metaloorganicznego użytego jako związek pośredni dla mediowanych metalem przejściowym reakcji sprzęgania aryl-aryl;
JJ -CN, -CHO lub -CO2R20, w którym R20 oznacza atom wodoru lub alkil C1 do C3.
Przykładowe warunki tworzenia i usuwania odpowiednich grup zabezpieczających azot można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, str. 309-405. Specjalista zrozumie także, że heteroarylosulfonamid-NH w związ6
PL 201 048 B1 kach według wynalazku będzie także mieć charakter kwasu karboksylowego, i odpowiednio, sposoby użyte do ochrony kwasów karboksylowych mogą się stosować do ochrony azotu NH sulfonamidów w wynalazku, w tym związków pośrednich dla związków o wzorze I. Przykładowe warunki tworzenia i usuwania odpowiednich grup zabezpieczających kwas karboksylowy można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, str. 175-276.
Związki o wzorze I można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze II, w którym BB oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot. Przykładowe warunki odbezpieczania, i grupy zabezpieczające azot, można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991, str. 309-405. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi azot są grupy metoksymetylowe (MOM), metoksyetoksymetylowe (MEM) i 2-(trimetylosililo)etoksymetylowe (SEM).
Związki o wzorze II można wytwarzać z katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze III ze związkiem o wzorze VIII, w obecności odpowiedniej zasady w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe palladowe katalizatory obejmują tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), chlorek palladu(II) lub octan palladu(II). Korzystnym palladowym katalizatorem jest tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0). Przykładowe zasady obejmują trzeciorzędowe aminy, takie jak, między innymi, trietyloamina, lub wodny roztwór węglanu potasu, sodu, lub cezu. Korzystną zasadą jest wodny roztwór węglanu sodu. Przykładowe rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, toluen, benzen lub prostołańcuchowe alkohole, lub ich kombinacje. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina toluenu i etanolu. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 25°C do 125°C, korzystnie pomiędzy około 65°C i 110°C.
Związki o wzorze III można wytwarzać ze związku o wzorze IV przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) przez sprzężoną zasadę związku R1-H, w którym R1 jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując zasadę w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe zasady obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek sodu, wodorek potasu lub alkilolity. Korzystną zasadą jest wodorek sodu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C do 154°C, korzystnie pomiędzy około 65°C i 110°C.
Związki o wzorze III można także wytwarzać w reakcji Mitsunobu pomiędzy związkiem o wzorze VI i sprzężonym kwasem R1-H, korzystnie stosując fosfinę i środek utleniający, w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe fosfiny obejmują trialkilofosfiny, triarylofosfiny i osadzone na polimerze triaryloPL 201 048 B1 fosfiny. Korzystną fosfiną jest trifenylofosfina. Przykładowe utleniające reagenty obejmują azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu, lub tetrabromek węgla. Korzystnym utleniającym reagentem jest azodikarboksylan dietylu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C to 154°C, korzystnie pomiędzy około 20°C i 65°C.
Związki o wzorze IV (szczególnie gdy DD oznacza -OSO2Ph, -OSO2PhCH3, -OSO2CH3, -OSO2CF3) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze VI z ClSO2Ph, ClSO2PhCH3, ClSO2CH3 lub (CF3SO2)O w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Związki o wzorze VI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze VII stosując odpowiedni środek redukujący w obojętnym rozpuszczalniku.
Związki o wzorze VII są dostępne w handlu lub dostępne środkami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze VIII można wytwarzać przez litowanie związku o wzorze IX, w którym AA oznacza atom wodoru lub chlorowca (chloro, bromo, jodo), i reakcję powstałego arylolitu z odpowiednią pochodną boranową.
Związki o wzorze IX można wytwarzać przez zabezpieczenie azotu w związku o wzorze XI. Przykładowe grupy zabezpieczające azot i sposoby zabezpieczania azotu są podobne do tych dla zabezpieczania amin, takie jak opisane w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991.
Związki o wzorze XI można wytwarzać w reakcji związku o wzorze XII ze związkiem R3-NH2.
Związki o wzorze XII są dostępne w handlu lub dostępne środkami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze I można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze II jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze II można wytwarzać ze związku o wzorze XIV przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) przez sprzężoną zasadę związku R1-H, w którym R1 jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując zasadę w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe zasady obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek sodu, wodorek potasu, lub alkilolity. Korzystna zasada jest wodorek sodu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C do 154°C, korzystnie pomiędzy około 25°C i 110°C.
Związki o wzorze II można także wytwarzać w reakcji Mitsunobu pomiędzy związkiem o wzorze XV i sprzężonym kwasem R1-H stosując fosfinę i środek utleniający w obojętnym rozpuszczalniku.
PL 201 048 B1
Przykładowe fosfiny obejmują trialkilofosfiny, triarylofosfiny i osadzone na polimerze triarylofosfiny. Korzystną fosfiną jest trifenylofosfina. Przykładowe utleniające reagenty obejmują azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu, lub tetrabromek węgla. Korzystnym utleniającym reagentem jest azodikarboksylan dietylu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C do 154°C, korzystnie pomiędzy około 20°C i 65°C.
Związki o wzorze XIV można wytwarzać ze związków o wzorze XV stosując sposoby dobrze znane w dziedzinie. Np., związki o wzorze XIV (DD = Br) można wytwarzać przez traktowanie związku XV tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran.
Związki o wzorze XV można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XVI stosując odpowiedni środek redukujący w obojętnym rozpuszczalniku. R2 nie oznacza korzystnie amidu, estru, kwasu karboksylowego lub aldehydu podczas tej operacji.
Związki o wzorze XVI można wytwarzać przez katalizowane palladem sprzęganie związku o wzorze VII ze związkiem o wzorze IX w obecności odpowiedniej zasady i obojętnego rozpuszczalnika, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze VII są dostępne środkami znanymi specjaliście w dziedzinie.
Związki o wzorze XVII (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza R2a, gdzie R2a oznacza -CH2N(R21)(C=O)N(R19)R20, -CH2N(R21)(C=O)OR18 lub -CH2N(R21)(C=O)R22), można wytwarzać ze związków o wzorze XVIII (także związki o wzorze I, w których R2 oznacza -CH2NHR21) w reakcji związku o wzorze XVIII z aktywnym estrem (to jest z kwasu karboksylowego takiego jak R22COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodimid (DCO), lub chlorek kwasowy (to jest, R22(C=O)Cl), lub izocyjanian (to jest R19N=C=O), lub chloromrówczanu (to jest R18O(C=O)Cl) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina i katalizatora, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku. Ten etap może, np., być prowadzony kombinatorycznie i można stworzyć bibliotekę takich związków.
Związki o wzorze XVIII można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie związków o wzorze XIX (związki o wzorze I, w których R2 oznacza -CHO) stosując pierwszorzędową aminę, taką jak R21NH2
PL 201 048 B1 w obecnoś ci odpowiedniego ś rodka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu w oboję tnym rozpuszczalniku.
Związki o wzorze XIX można wytwarzać przez odbezpieczenie związków o wzorze XX, w których BB oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XX można wytwarzać z katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze XXI ze związkiem o wzorze VIII w obecności odpowiedniej zasady i obojętnego rozpuszczalnika, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XXI można wytwarzać w dwu etapach ze związku o wzorze XXIII, najpierw przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) przez sprzężoną zasadę związku R1-H, w którym R1 jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując odpowiednią zasadę w obojętnym rozpuszczalniku, jak opisano na Schemacie I, z wytworzeniem związku o wzorze XXII. Dalsze odbezpieczenie acetalu do związku o wzorze XXII stosując sposoby znane w dziedzinie daje związek o wzorze XXI.
Związki o wzorze XXII można także wytwarzać w reakcji Mitsunobu pomiędzy związkiem o wzorze XXIV i sprzężonym kwasem R1-H stosując fosfinę i środek utleniający w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe fosfiny obejmują trialkilofosfiny, triarylofosfiny i osadzone na polimerze triarylofosfiny. Przykładowe utleniające reagenty obejmują azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu lub tetrabromek węgla. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid.
Związki o wzorze XXIII można wytwarzać ze związków o wzorze XXIV stosując sposoby dobrze znane w dziedzinie. Np., związki o wzorze XXIII (DD = Br) można wytwarzać przez traktowanie związku XXIV tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran.
Związki o wzorze XXIV można wytwarzać w dwu etapach ze związku XXV przez częściową redukcję grupy nitrylowej do aldehydu stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak wodorek diizobutyloglinu, z dalszą redukcją aldehydu do hydroksymetylu stosując środek, taki jak borowodorek sodu.
Sposoby wytwarzania związków XXV i XXVI są znane w dziedzinie [H.-Y. Zhang, i in., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)].
Związki o wzorze XXIX (które są związkami o wzorze I gdzie R2 oznacza -CH2Y) można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XXX, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XXX można wytwarzać ze związku o wzorze XXXI przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) sprzężoną zasadą związku Y-H, w którym Y jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując zasadę w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe zasady obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek sodu, wodorek potasu, lub alkilolity. Korzystną zasadą jest wodorek sodu.
Związki o wzorze XXXI można wytwarzać ze związków o wzorze XX stosując sposoby dobrze znane w dziedzinie. Np., związki o wzorze XXXI (DD = Br) można wytwarzać ze związku XX w dwu etapach: najpierw redukując aldehyd do grupy hydroksymetylowej stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak borowodorek sodu, i następnie przekształcając grupę hydroksymetylową do bromometylowej stosując tetrabromek węgla i trifenylofosfinę w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran.
PL 201 048 B1
Schemat V
XXXV XXXIII XXXII
Związki o wzorze XXXII (które można stosować, np., w sposobach z poprzednich Schematów) można wytwarzać przez cyklizację związków o wzorze XXXIII w obecności ortoestru XXXIV stosując katalityczną ilość słabego kwasu, takiego jak kwas octowy. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 25°C to 154°C, korzystnie pomiędzy około 60°C i 110°C.
Związki o wzorze XXXIII (np., gdy R13 i R14, wraz z atomami, z którymi są związane, tworzą
5-członowy pierścień ν ) można wytwarzać ze związków o wzorze XXXVI w dwu etapach: (1) acylowania związku XXXVI z N-zabezpieczonym aminokwasem w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodimid (DCC) lub heksafluorofosforan(benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowy (PyBOP) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, i (2) usuwania grupy zabezpieczającej. Odpowiednie warunki i odpowiednie grupy zabezpieczające azot i odpowiednie warunki odbezpieczania można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, str. 309-405.
Związki o wzorze XXXVI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XXXVII z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak diborowodór lub wodorek glinowo-litowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Związki o wzorze XXXVII można wytwarzać ze związków o wzorze XXXVIII, jak opisano na Schemacie III.
Związki o wzorze XXXVIII można wytwarzać sposobami znanymi w dziedzinie.
Schemat VI
XXXIXb
PL 201 048 B1
Związki o wzorze I można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze II jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze II można wytwarzać metodą katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze IX (jak opisano na Schemacie I) gdzie AA oznacza tutaj -OSO2CF3 lub chlorowiec (chlor, brom, lub jod; korzystnie brom lub jod) ze związkiem o wzorze XXXIXa, w którym GG oznacza kwas borowy lub ester, w obecności zasady i obojętnego rozpuszczalnika jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze II można także wytwarzać przez katalizowane palladem lub niklem sprzęganie związku o wzorze IX (jak opisano na Schemacie I), gdzie AA oznacza chlorowiec (chlor, brom, lub jod; korzystnie brom lub jod) ze związkiem o wzorze XXXIXb, w którym HH oznacza odpowiedni atom metalu niosący odpowiednie ligandy. Przykładowe atomy metali obejmują cynę, cynk, magnez i lit. Przykładowe katalizatory obejmują tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) i dichlorobis(trifenylofosfino)nikiel(II).
Związki o wzorze XXXIXa lub XXXIXb można wytwarzać przez litowanie związku o wzorze III, w którym EE oznacza chlorowiec (chlor, brom lub jod; korzystnie brom lub jod), następnie reakcję powstałego arylolitu z odpowiednią pochodną boranową lub z odpowiednim reagentem cynkowym, cynowym lub magnezowym.
Związki o wzorze III można wytwarzać sposobami opisanymi na Schemacie I.
Związki o wzorze I można wytwarzać w termicznej reakcji związku o wzorze XL z heterocyklicznym związkiem o wzorze R3-X, w którym X oznacza chlorowiec (fluor, chlor, brom lub jod), w obecności zasady i obojętnego rozpuszczalnika. Przykładowe zasady obejmują wodorek sodu, węglan potasu, wodorek potasu i bis (trimetylosililo)amidek potasu, korzystnie wodorek sodu. Przykładowe rozpuszczalniki obejmują N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 80°C i 150°C, korzystnie pomiędzy 110°C i 130°C.
Związki o wzorze I można także wytwarzać w reakcji związku o wzorze XL z heterocyklicznym związkiem o wzorze R3-X, w którym X oznacza chlorowiec (chlor, brom lub jod), w obecności katalizatora palladowego, ligandu fosfinowego, zasady i obojętnego rozpuszczalnika. Przykładowe katalizatory palladowe obejmują octan palladu i tris(dibenzylidenoacetono)pallad(0), a korzystnym katalizatorem palladowym jest octan palladu. Korzystnym ligandem fosfinowym jest 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl. Przykładowe zasady obejmują wodorek sodu i t-butanolan sodu. Korzystną zasadą jest wodorek sodu. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 20°C i 110°C, korzystnie pomiędzy 85°C i 110°C.
Związki o wzorze XL można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XLI, w którym BB oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot. Przykładowe warunki zabezpieczania i odbez12
PL 201 048 B1 pieczania funkcyjnych grup azotu można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str. 309-405. Korzystną grupą zabezpieczającą BB dla schematu VII jest trzeciorzędowy butyl. Przykładowe warunki odbezpieczania obejmują zastosowanie kwasów, takich jak kwas trifluorooctowy.
Związki o wzorze XLI można wytwarzać metodą katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze III (jak opisano na Schemacie I) w którym EE oznacza chlorowiec (chlor, brom lub jod; korzystnie brom lub jod) ze związkiem o wzorze XLII, w którym GG oznacza kwas borowy lub ester, w obecnoś ci zasady i oboję tnego rozpuszczalnika, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XLII można wytwarzać przez litowanie związku o wzorze XLIII w obojętnym rozpuszczalniku, następnie reakcję powstałego arylolitu z odpowiednią pochodną boranową. Przykładowe reagenty dla reakcji litowania obejmują n-butylolit i t-butylolit. Przykładowe rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak tetrahydrofuran, sam lub w kombinacji z rozpuszczalnikami węglowodorowymi, takimi jak heksan. Korzystny rozpuszczalnik jest mieszaniną tetrahydrofuranu i heksanu.
Związki o wzorze XLIII są dostępne w handlu lub dostępne środkami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze XXIX (które są pewnymi związkami o wzorze I, gdzie R2 oznacza -CH2Y, jak opisano na Schemacie IV) można wytwarzać ze związku o wzorze XIX (który jest związkiem o wzorze I, gdzie R2 oznacza -CHO, jak opisano na Schemacie III) w dwuetapowym procesie: 1) redukcyjne aminowanie XIX w obecności pierwszorzędowej aminy R30NH2, gdzie R30 oznacza karboksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, hydroksyalkil lub aminoalkil, stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak triacetoksyborowodorek sodu, daje pośrednią aminę; 2) dalsza cyklizacja z użyciem odpowiedniego reagentu cyklizacji daje związek o wzorze XXIX. Gdy R30 oznacza karboksyalkil, odpowiednie reagenty cyklizacji obejmują karbodiimidy, takie jak diizopropylokarbodiimid. Gdy R30 oznacza hydroksyalkil lub aminoalkil, odpowiedni reagenty cyklizacji obejmują fosgen i 1,1'-karbonylodiimidazol. Gdy R30 oznacza alkoksykarbonyloalkil, odpowiednie reagenty cyklizacji obejmują trzeciorzędowe zasady aminowe, takie jak trietyloamina i N,N-diizopropyloetyloamina.
Związki o wzorze XIX można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XX, jak opisano na Schemacie III.
Związki o wzorze XXIX można także wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XXX, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XXX można wytwarzać ze związku o wzorze XX, stosując dwuetapowy proces opisany powyżej dla wytwarzania związków o wzorze XXIX ze związku o wzorze XIX.
PL 201 048 B1
Schemat IX
Związki o wzorze XLIV (które są związkami o wzorze I w którym R1 oznacza D jak zdefiniowano dla wzoru I) można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XLV, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XLV można wytwarzać przez acylowanie związku o wzorze XLVI stosując kwas karboksylowy, taki jak R6COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, lub odpowiedni chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze XLVI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XLVII w obecności pierwszorzędowej aminy, takiej jak H2NCHR7R9 w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze XLVII można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XVI, jak opisano na Schemacie II, w którym JJ oznacza -CN lub -CO2R20 w którym R20 jest wodór lub alkil C1 do C3, stosując środki znane specjalistom.
Związki o wzorze XLVII można także wytwarzać przez utlenianie związku o wzorze XV, jak zdefiniowano na Schemacie II, stosując środki znane specjaliście.
Schemat X
PL 201 048 B1
Związki o wzorze XLIV (które są związkami o wzorze I, w których R1 oznacza D, jak zdefiniowano dla wzoru I) można wytwarzać przez acylowanie związku o wzorze LXI stosując kwas karboksylowy, taki jak R6COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, lub odpowiedniego chlorku kwasu lub bezwodnika kwasu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze LXI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXII w obecności pierwszorzędowej aminy, takiej jak H2NCHR7R9 w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze LXII można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze LXIII (który jest związkiem o wzorze XVI, w którym JJ oznacza CHO), jak opisano na Schemacie I.
Schemat XI
Związki o wzorze LXIV (które są związkami o wzorze I w którym R2 oznacza -N(R19)R20) można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXV w obecności alifatycznego, aromatycznego lub heteroaromatycznego aldehydu stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze LXV (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -NHR19) można podobnie wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXVI w obecności alifatycznego, aromatycznego lub heteroaromatycznego aldehydu stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze LXVI (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -NH2) można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXVII stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak dihydrat chlorku cyny(II) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu.
Związki o wzorze LXVII (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -NO2) można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze LXVIII jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze LXVIII (które są związkami o wzorze II, w których R2 oznacza -NO2) można wytwarzać sposobami opisanymi dla wytwarzania związków o wzorze II na Schematach I i II.
PL 201 048 B1
Związki o wzorze LXIX (które są związkami o wzorze I w których R2 oznacza -N(R21)(C=O)R22) można wytwarzać przez acylowanie związku o wzorze LXVa (wytworzonego jak opisano na Schemacie XI dla związku o wzorze LXV) stosując kwas karboksylowy, taki jak R22COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, lub odpowiedni chlorek kwasu lub bezwodnik kwasu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze LXX (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -N(R21)SO2R22) można wytwarzać przez sulfonylowanie związku o wzorze LXVa stosując chlorek sulfonylu, taki jak
R22SO2Cl, lub odpowiedni bezwodnik sulfonowy, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Schemat XIII
Związki o wzorze LXXI (które są związkami o wzorze I w których R2 oznacza -CH2N(R21)(SO2R22)) można wytwarzać przez sulfonylowanie związku o wzorze XVIII (wytworzonego jak opisano na Schemacie III) stosując chlorek sulfonylu, taki jak R22SO2Cl, lub odpowiedni bezwodnik sulfonowy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są ponadto następujące nowe związki, które można stosować jako związki pośrednie w wytwarzaniu związków o wzorze I i ich soli:
PL 201 048 B1 w którym R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla zwią zku o wzorze I, R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO2-alkil lub -OSO2-aryl, a R51 oznacza atom wodoru, -CH2OCH2CH2OCH3,
-CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2-aryl lub inną odpowiednią grupę zabezpieczającą azot;
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I i BB oznacza -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2-aryl, lub inną odpowiednią grupę zabezpie-czającą azot; i
w którym R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto następujący nowy sposób wytwarzania związku o wzorze I lub jego sól, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) podstawienia grupy opuszczającej R50 przez anion związku R1-H ze związku o wzorze
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO-alkil lub -OSO2-aryl, a R51 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, stosując reakcję Mitsunobu lub reakcję podstawienia Sn1 lub Sn2, z odpowiednim usunięciem grupy zabezpieczającej azot;
b) usunięcia grupy zabezpieczającej azot R51 ze związku o wzorze
PL 201 048 B1 w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R51 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot;
c) metaloorganicznego sprzęgania związku o wzorze
ze związkiem o wzorze
(LIX) w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R51 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot. Gdy R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3, to R54 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową. Gdy R52 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową, to R54 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3.
d) acylowania związku o wzorze
w którym R1 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R51 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, środkiem acylującym o wzorze R55-(C=O)R22, R19N=C=O, R55-CO2R18, R55SO2R22 w których R18, R19 i R22 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I i R55 oznacza grupę aktywującą dla kwasu, lub wytworzoną z uż yciem środka aktywującego kwas, odpowiednio z usunięciem grupy zabezpieczającej azot; lub
e) redukcyjne aminowanie związku o wzorze
w którym R1 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R51 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, aminą o wzorze
PL 201 048 B1
w którym R23, R24 i x są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, z odpowiednim usunięciem grupy zabezpieczającej azot.
Zastosowanie
Związki o wzorze (I) i ich sole są antagonistami receptorów endoteliny (szczególnie ET-1) i angiotensyny II (szczególnie podtypu AT1) (podwójni antagoniści receptorów angiotensyny i endoteliny) i są przydatne w leczeniu stanów zwią zanych ze zwię kszonymi poziomami ET i/lub zwię kszonymi poziomami angiotensyny II i wszystkich zaburzeń zależnych od endoteliny lub angiotensyny II. Są więc przydatne jako środki przeciwnadciśnieniowe. Przez podawanie kompozycji zawierającej jeden (lub kombinację) związków według wynalazku, zmniejsza się ciśnienie krwi u ssaka z nadciśnieniem (np. człowieka). Są także przydatne w nadciśnieniu wrotnym, nadciśnieniu wtórnym po leczeniu erytropoetyną i nadciśnieniu przy niskim poziomie reniny.
Związki według niniejszego wynalazku są także użyteczne w leczeniu zaburzeń wybranych z grupy obejmują cej: niewydolność serca i miaż d ż ycę tę tnic, i tym podobnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku do leczenia wszystkich zaburzeń zależnych od endoteliny lub angiotensyny II, obejmujące etap podania pacjentowi potrzebującemu tego co najmniej jednego związku o wzorze I w ilości skutecznej. Inne środki lecznicze, takie jak opisane poniżej, można stosować ze związkami według wynalazku w niniejszym sposobie. Te inne środki lecznicze można podawać przed, jednocześnie z lub po podaniu związku(ów) według niniejszego wynalazku.
Skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku może określić fachowiec w dziedzinie, i obejmuje ona przykładowe ilości dawkowane dla człowieka od około 0,1 do około 100 mg/kg, korzystnie około 0,2 do około 50 mg/kg i korzystniej od około 0,5 do około 25 mg/kg masy ciała (lub od około 1 do około 2500 mg, korzystnie od około 5 do około 500 mg) związku czynnego dziennie, którą można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci indywidualnych podzielonych dawek, tak jak od 1 do 4 razy dziennie. Należy rozumieć, że specyficzny poziom dawki i częstość dawkowania dla dowolnego konkretnego pacjenta można zmieniać i będzie ona zależna od wielu czynników, w tym aktywności konkretnego związku, metabolicznej trwałości i czasu działania związku, gatunku, wieku, masy ciała, ogólnego zdrowia, płci i diety pacjenta, trybu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, oraz ostrości konkretnego stanu. Korzystni pacjenci do leczenia obejmują zwierzęta, najkorzystniej gatunki ssaków takich jak ludzie, oraz zwierząt domowych, takich jak psy, koty i tym podobne, podlegające zależnym od endoteliny lub angiotensyny II zaburzeniom.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne obejmujące co najmniej jeden związek o wzorze I zdolny do leczenia zależnego od endoteliny lub angiotensyny II zaburzenia w ilość skutecznej, oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne środki lecznicze jak opisano poniżej, i mogą być komponowane, np., z użyciem konwencjonalnych stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników, jak też farmaceutycznych dodatków typu odpowiedniego do sposobu żądanego podawania (np., zaróbek, środków wiążących, konserwantów, stabilizatorów, środków smakowych, itp.) zgodnie z technikami dobrze znanymi w dziedzinie farmaceutycznych preparatów lub przyjętych w akceptowanej praktyce farmaceutycznej.
Związki o wzorze I można podawać dowolnymi odpowiednimi sposobami, np., doustnym, tak jak w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków; podjęzykowym; policzkowym; pozajelitowym, tak jak technikami iniekcji lub infuzji podskórnej, dożylnej, domięśniowej lub domostkowej (np., jako sterylne wodne lub niewodne roztwory lub zawiesiny do zastrzyków); donosowym, tak jak przez inhalację; miejscowym, tak jak w postaci kremu lub maści; lub doodbytniczym, tak jak w postaci czopków; w preparatach dawek jednostkowych zawierających nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. Niniejsze związki można, np., podawać w postaci odpowiedniej do natychmiastowego uwalniania lub przedłużonego uwalniania. Natychmiastowe uwalnianie lub przedłużone uwalnianie można uzyskać przez zastosowanie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych obejPL 201 048 B1 mujących niniejsze związki, lub, szczególnie w przypadku przedłużonego uwalniania, przez zastosowanie urządzeń, takich jak podskórne implanty lub pompy osmotyczne. Niniejsze związki można także podawać liposomowo. Np., czynną substancje można stosować w kompozycji takiej jak tabletka, kapsułka, roztwór lub zawiesina zawierające około 5 do około 500 mg na dawkę jednostkową związku lub mieszaniny związków o wzorze I lub w postaci miejscowej do gojenia ran (0,01 do 5% wagowych związku o wzorze I, 1 do 5 zabiegów dziennie). Można je komponować w konwencjonalny sposób z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką, środkiem wiążącym, konserwantem, stabilizatorem, środkiem smakowym, itp., lub z nośnikiem miejscowym. Związki o wzorze I można także komponować w kompozycje, takie jak sterylne roztwory lub zawiesiny do pozajelitowego podawania. Około 0,1 do 500 mg związku o wzorze I można komponować z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką, środkiem wiążącym, konserwantem, stabilizatorem, itp., w postaci dawki jednostkowej, jak wskazuje akceptowana praktyka farmaceutyczna. Ilość substancji czynnej w tych kompozycjach lub preparatach jest korzystnie taka, że otrzymuje się odpowiednią dawkę we wskazanym zakresie.
Przykładowe kompozycje do doustnego podawania obejmują zawiesiny, które mogą zawierać, np., celulozę mikrokrystaliczną do wypełniania objętości, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek tworzący zawiesinę, metylocelulozę jako środek polepszający lepkość, oraz środki słodzące lub smakowe, znane w dziedzinie; oraz tabletki natychmiastowego uwalniania, które mogą zawierać, np., celulozę mikrokrystaliczną, fosforan diwapnia, skrobię, stearynian magnezu i/lub laktozę i/lub inne zarobki, środki wiążące, rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, rozcieńczalniki i środki smarujące, takie jak znane w dziedzinie. Formowane tabletki, prasowane tabletki lub liofilizowane tabletki są przykładowymi postaciami, które można stosować. Przykładowe kompozycje obejmują te komponujące niniejszy związek(związki) z szybko rozpuszczającymi się rozcieńczalnikami takimi jak mannitol, laktoza, sacharoza i/lub cyklodekstryny. W takie preparaty włącza się także zaróbki o wysokiej masie cząsteczkowej, takie jak celulozy (awicel) lub poli(glikole etylenowe) (PEG). Takie preparaty mogą także obejmować zaróbkę dla ułatwienia przywierania do śluzówki, taką jak hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), karboksymetyloceluloza sodowa (SCMC), kopolimer bezwodnika maleinowego (np. Gantrez), i środki do kontrolowania uwalniania, takie jak kopolimer poliakrylowy (np. Karbopol 934). Środki smarujące, zwiększające poślizg, smakowe, barwiące i stabilizatory można także dodać dla ułatwienia wytwarzania i stosowania.
Przykładowe kompozycje na donosowe aerozole lub podawanie inhalacyjne obejmują roztwory w solance, która moż e zawierać , np., alkohol benzylowy lub inne odpowiednie konserwanty, promotory absorpcji dla polepszenia biodostępności, i/lub inne rozpuszczające lub dyspergujące środki, takie jak znane w dziedzinie.
Przykładowe kompozycje do pozajelitowego podawania obejmują roztwory lub zawiesiny do iniekcji, które mogą zawierać, np., odpowiednie nietoksyczne, pozajelitowe dopuszczalne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki, takie jak mannitol, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodu, lub inne odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i tworzące zawiesiny, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy, oraz kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy.
Przykładowe kompozycje do doodbytniczego podawania obejmują czopki, które mogą zawierać, np., odpowiednią niedrażniącą zaróbkę, taką jak masło kakaowe, syntetyczne estry gliceryny lub poli(glikole etylenowe), które są stałe w zwykłych temperaturach, lecz upłynniają się i/lub rozpuszczają w odbycie dla uwolnienia leku.
Przykładowe kompozycje do miejscowego podawania obejmują miejscowy nośnik, taki jak Plastibase (olej mineralny żelowany polietylenem). Np., związki według wynalazku można podawać miejscowo do leczenia chorób naczyń obwodowych i jako takie mogą być komponowane jako krem lub maść.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować same lub w kombinacji ze sobą i/lub innymi odpowiednimi środkami leczniczymi przydatnymi w leczeniu zaburzeń zależnych od endoteliny lub angiotensyny II. Np., związki według wynalazku można komponować w kombinacji z inhibitorami enzymu przekształcającego endotelinę (ECE), takiego jak fosforamidon; antagonistami receptorów tromboksanu; związkami otwierającymi kanał potasu; inhibitorami trombiny (np., hirudyną i tym podobnymi); inhibitorami czynnika wzrostu takimi jak modulatory aktywności PDGF; antagonistami czynnika aktywacji płytek (PAF); inhibitorami reniny; inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, ąuinapril, ramipril, lisinopril i solami takich związków; inhibitorami obojętnej endopeptydazy (NEP); dualnymi inhibitorami NEP-ACE; inhibitorami reduktazy HMG CoA, takimi jak pravastatin i mevacor; inhibitorami syntetazy skwalenu; czynnikiem maskującym kwasu żółciowego, takim jak questran; blo20
PL 201 048 B1 kerami kanału wapnia; aktywatorami kanału potasu; środkami alfa-adrenergicznymi, środkami betaadrenergicznymi; środkami przeciwarytmicznymi; środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzothiazide, jak też kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolactone oraz sole takich związków; środkami trombolitycznymi, takimi jak aktywator plazminogenu tkanki (tPA), rekombinacyjny tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenu (APSAC); oraz inhibitorami PDE V, takimi jak sildenafil. Jeśli komponuje się je jako stałą dawkę, takie produkty kombinowane wykorzystują związki według wynalazku w zakresie opisanym poniżej i inny farmaceutycznie czynny ś rodek w zaaprobowanym zakresie dawek. Zwią zki wedł ug wynalazku można także komponować, lub może on być przydatny w połączeniu, ze środkami przeciwgrzybiczymi i immunosupresyjnymi, takimi jak amfoterycyna B, cyklosporyny i tym podobne dla zapobiegania kurczeniu kłębuszków i nefrotoksyczności po takich związkach. Związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z hemodializą.
Powyższe inne lecznicze środki, gdy stosuje się je w kombinacji ze związkami według niniejszego wynalazku, można stosować, np., w ilościach wskazanych w Physicians' Desk Reference (PDR) lub określonych przez fachowca w dziedzinie.
Poniższe testy można stosować w ustalaniu stopnia aktywności związku (leku) jako antagonisty receptora endoteliny i angiotensyny II. Związki opisane w następujących przykładach przetestowano w tych testach i wykazały one aktywność.
Test wiązania komórek związanych z EtA/B
Komórki CHO-K1 z ekspresją ludzkiego receptora endoteliny A lub endoteliny B hodowano w poż ywce Ham F12 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) z 10% pł odową surowicą bydlę c ą (Hyclone), uzupełnioną 300 μg/ml Geneticin (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) i trzymaną w temperaturze 37°C z 5% CO2 w nawilżanym inkubatorem. 24 godziny przed testem komórki potraktowano 0,25% trypsyny-EDTA i zaszczepiono na 96-dołkowych płytkach do kultur tkankowych Falcon przy gęstości 1,8 x 10Λ komórek/dołek (monowarstwa powinna osiągnąć 80-90% zlewania w dniu testu).
W teście związanych komórek, pożywkę kultury zassano z każdego dołka i monowarstwy przemyto 50 μΐ PBS (wolnego od Mg++, Ca++). Test wiązania przeprowadzono w łącznej objętości 125 μΐ złożonej z bufora próby (50 mM Tris, pH 7,4, w tym 1% BSA i 2 μΜ fosforamidonu), oraz 25 μΐ 500 nM ET-1 (dla zdefiniowania niespecyficznego wiązania) lub współzawodniczącego leku. Reakcję zainicjowano dodatkiem 25 μΐ 0,25 nM [125I]-ET-1 (New England Nuclear). Inkubację prowadzono z łagodnym orbitalnym wytrząsaniem, w temperaturze 4°C, uzyskując równowagę po 4 godzinach. Reakcję zakończono przez zassanie bufora reakcji i dwu kolejne przemywania zimnym PBS (wolnym od Mg++ , Ca++). Komórki zdysocjowano dodając 100 μl 0,5N NaOH, następnie inkubując przez 40 minut. Próbki przeniesiono następnie z układu 96-dołków do probówek do zliczania w liczniku gamma Cobra (Packard). Dane zanalizowano na wykresie oprogramowaniem dopasowującym krzywą z Sigma.
Test wiązania RASMC
Testy prowadzono w łącznej objętości 250 μl w 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania. Mieszanina inkubowana zawierała 50 μl [125]I-Sar-Ile-angiotensynę II (0,2 nM), 25 μl leku rozpuszczonego w DMSO, lub angiotensynę II (1 μM) dla zdefiniowania niespecyficznego wiązania. Wiązanie z komórkami mięśni gładkich tętnicy szczura (RASMC) przeprowadzono w pożywce RPMI (Gibco BRL Products, Grand Island, NY) zawierającej 0,1% BSA przez 2 godziny w temperaturze pokojowej z ciągłym mieszaniem. Niezwiązany radioligand wymyto z dołków. RASMC ze związanym radioligandem lizuje się 1% Triton X i 0,1% BSA w destylowanej wodzie przez 15 minut w temperaturze pokojowej z ciągłym mieszaniem. Roztwór w każdym dołku przeniesiono do probówek i umieszczono w liczniku gamma.
Korzystne związki w zakresie wynalazku są związkami, które mają stężenie IC50 mniejsze niż 5 μM wobec, pojedynczo lub razem, [125]I-Sar-Ile-Angiotensyny II lub [125I]-ET-1, najlepiej wobec obu ligandów. Korzystniejsze związki w zakresie tego wynalazku są związkami, które mają stężenie IC50 mniejsze niż 1 μM wobec, pojedynczo lub razem, [125]I-Sar-Ile-Angiotensyny II lub [125I]-ET-1, najlepiej wobec obu ligandów.
Wszystkie dokumenty cytowane w niniejszym opisie są włączane tutaj jako odnośniki w całości.
Następujące przykłady ilustrują odmiany niniejszego wynalazku, i nie mają ograniczać zakresu zastrzeżeń. Wykorzystane skróty zdefiniowano poniżej. Związki z przykładów identyfikuje się przez przykład i etap, w którym się je wytwarza (np., 1A określa tytułowy związek z etapu A przykładu 1),
PL 201 048 B1 lub tylko przez przykład, gdy związek jest tytułowym związkiem z przykładu (np., 4 określa tytułowy związek z przykładu 4). Związki wytworzone do stosowania jako syntetyczne związki pośrednie są zidentyfikowane przez Wytwarzanie, numer i etap, w którym się pojawiają, poprzedzony P. Np.,
P1A określa związek wytworzony w etapie A Wytwarzania l, podczas gdy P1 określa tytułowy związek Wytwarzania 1.
Skróty
Ac = acetyl (S)-BINAP = (S)-(-)-2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl
BOC = t-butoksykarbonyl n-Bu = n-butyl
BSA = albumina surowicy bydlęcej
CDI = 1,1'-karbonylodiimidazol d = dni
DBU = 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
DIBAL-H = wodorek diizobutyloglinu
DMF = N,N-dimetyloformamid
DMSO = dimetylosulfotlenek
EDCI = chlorowodorek 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu
EDTA = kwas etylenodiaminotetraoctowy eq = równoważniki Et = etyl
ET = endotelina
ET-1 = endotelina-1
EtOAc = octan etylu
EtOH = etanol h == godzina Me = metyl
MEM = metoksyetoksymetyl
MeOH = metanol min == minuty mp = temperatura topnienia
Ms = metanosulfonyl
NBS = N-bromosukcynimid
PBS = solanka buforowana fosforanem
Ph = fenyl n-Pr = n-propyl
SEM = 2-(trimetylosiloksy)etoksymetyl sól Rochelle'a = tetrahydrat winianu potasowo-sodowego
RT = temperatura pokojowa
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
Ogólne sposoby
Poniższe ogólne sposoby zastosowano w Wytwarzaniach i Przykładach.
Ogólny sposób 1: Sprzęganie Suzuki bromków arylu z kwasami aryloborowymi
ArBr + ArOiOR)., -► Ar-Ar'
R = H, alkil
Roztwór 1,0 równoważnika kwasu aryloborowego (lub estru) i odpowiedni bromek arylu (1,0 równoważnika) w mieszaninie 2:1 toluen:etanol (0,1 M stężenie dla każdego reagentu) barbotowano z azotem przez 15 minut. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (0,05 równoważnika) i 2 M wodny roztwór węglanu sodu (3 równoważniki) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę ochł odzono i dodano octan etylu i wodę . Warstwę organiczną przemyto raz nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostał o ść poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosują c heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem produktu biarylowego.
PL 201 048 B1
Użyte kwasy aryloborowe: kwas [2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)metylolamino]sulfonylo]fenylo]borowy (lub odpowiedni zabezpieczony SEM związek, oba wytworzone jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5612359); kwas [2-[[(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)metylo]amino]sulfonylo]fenylo]borowy (wytworzony jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5612359 i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 09/013952, złożonym 27 stycznia 1998); kwas [2-(N-t-butylosulfa moilo)fenylo]borowy (wytworzony według Changa, L. L. i in., J. Med Chem., 38, 3741-3758 (1995)).
Użyty ester aryloboranowy: N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)benzenosulfonamid (wytworzony jak opisano w WO 97/29747).
Ogólny sposób 2: Konwersja pierwszorzędowych alkoholi w bromki alkilu
RCH2OH -► RCH2Br
Do 0,2 M roztworu alkoholu w DMF w temperaturze 0°C dodano tetrabromek węgla (1,5 równoważnika), następnie trifenylofosfinę (1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny, rozcieńczono 10 częściami mieszaniny 2:1 heksany/octan etylu i przemyto wodą i solanką. Roztwór osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem produktu, bromku alkilu.
Ogólny sposób 3: Konwersja pierwszorzędowych alkoholi do alkilornetanosulfonianow
RCH2OH -► RCH2OMs
Do 0,15 M roztworu alkoholu w dichlorometanie w temperaturze 0°C dodano N,N-diizopropyletyloaminę (1,5 równoważnika) następnie chlorek metanosulfonylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 do 3 godzin i następnie potraktowano 10% wodnym roztworem diwodorosiarczanu potasu. Warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego metanosulfonianu alkilu.
Ogólny sposób 4: Alkilowanie heterocykli lub alifatycznych alkoholi
RCHjX -► RCH2_ heterocykl lub RCH2—OR'
X = Br, OMs
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 1,2 równoważnika) dodano w temperaturze 0°C do 1,0 M roztworu lub zawiesiny odpowiedniego heterocyklu lub alkoholu (1,5 równoważnika) w DMF. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 20 minut i nastę pnie ochł odzono znów do 0°C. Do mieszaniny heterocykli dodano roztwór odpowiedniego bromku alkilu lub metanosulfonianu alkilu (1,0 równoważnika) w minimalnej ilość DMF. Powstałą mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16-24 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z heksanami/octanem etylu jako eluentem z wytworzeniem produktu alkilowania.
Użyte heterocykle:
__Me HN-^/Z Λ N=Z Me 2-etylo-5,7-dimetylo-3H- -imidazo[4,5-b]pirydyna Senanayake, C. H., i in., Heterocycles 1996, 42, 821-830.
hn^/Y^J 0 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1- -en-4-on Bernhart, C.A., i in., J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380.
n-Pr—<z \A0 2-propylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1- -en-4-on Bemhart, C. A., i in., J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380.
Ogólny sposób 5: Redukcyjne aminowanie
ArCHO + RNH2 [lub RNH2HCI] -► ArCH2 —NHR
PL 201 048 B1
Do mieszaniny aromatycznego aldehydu (1,0 równoważnika) i pierwszorzędowej aminy (1,2 równoważnika) w dichlorometanie (0,1 M stężenie aldehydu) dodano sita molekularne 4 L (5 g na mmol aldehydu). [Alternatywnie, chlorowodorek pierwszorzędowej aminy (1,2 równoważnika) i trietyloaminę (1,2 równoważnika) można podstawić za wolną zasadę pierwszorzędowej aminy]. Mieszaninę mieszano energicznie przez godzinę, po czym dodano triacetoksyborowodorek sodu (1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej, podczas gdy przebieg reakcji monitorowano metodą HPLC. Jeśli reakcja nie zakończyła się w czasie kilku godzin, dodano dodatkowy triacetoksyborowodorek sodu (1,0 równoważnika) i monitorowanie kontynuowano. Gdy reakcja zakończyła się, mieszaninę przesączono przez celit, dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu do przesączu i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surową pozostałość prowadzono bez dalszego oczyszczania.
Ogólnie, redukcyjne aminowanie kwasem 4-aminobutanowym dało laktam. W kilku przypadkach, cyklizację promowano traktując 0,1 M roztwór surowego aminokwasowego produktu w dichlorometanie z 1,0 równoważnika diizopropylokarbodiimidu przez godzinę w temperaturze pokojowej.
Ogólny sposób 6: Acylowanie aminy ο
ArCH2 — NHR + R'COCI -► Ar^N'^'R'
I
R
R = H, alkil
0,15 M roztwór pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy (1,0 równoważnika) i N,N-diizopropyloetyloaminy (2,0 równoważnika) w dichlorometanie potraktowano w temperaturze pokojowej chlorkiem acylu (1,5 równoważnika). Po 1,5 godziny dodano metanol (10 równoważników), następnie wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem i połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z heksanami/octanem etylu jako eluentem z wytworzeniem jako produktu trzeciorzędowego amidu.
Ogólny sposób 7: Hydroliza grup zabezpieczających sulfonamid SEM lub MEM z użyciem kwasu chlorowodorowego/etanolu
O2 O2 ^heteroaryl ^heteroaryl
Ar N _► Ar N
R
R = MEM, SEM
Do 0,1 M roztworu zabezpieczonego SEM lub MEM N-heteroarylosulfonamidu w jednej objętości 95% EtOH dodano równą objętość 6N wodnego roztworu HCl i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pH roztworu ustawiono na pH 8 stosując wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Następnie ponownie zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform/metanol lub heksany/aceton jako eluent.
Ogólny sposób 8: Hydroliza grup zabezpieczających sulfonamid SEM lub MEM z użyciem chlorowodoru w dioksanie/alkoholu
O2 O2 XS. , heteroaryl ^heteroaryl
Ar N -k Ar N
R
R = MEM, SEM
Roztwór zabezpieczonego SEM lub MEM N-heteroarylosulfonamidu w jednej objętości absolutnego metanolu lub etanolu potraktowano dwoma objętościami 4N roztworu chlorowodór/dioksan (końcowe stężenie substratu 0,05 M). Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C przez 16 godzin i następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami,
PL 201 048 B1 lub przez ekstrakcję octanem etylu z wodnego roztworu fosforanu potasu ustawionego na pH 5-6, następnie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 9: Odcinanie grup zabezpieczających sulfonamid SEM lub MEM z użyciem jodku trimetylosililu
02 02 /heteroaryl ^heteroaryl
Ar N -► Ar N
R
R = MEM, SEM
Do 0,1 M roztworu zabezpieczonego SEM lub MEM N-heteroarylosulfonamidu w acetonitrylu dodano chlorek trimetylosililu (8 równoważników), następnie jodek sodu (8 równoważników). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie wylano na wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym siarczynem sodu i solanką i następnie osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 10: Odcinanie grup zabezpieczających sulfonamid SEM z użyciem fluorku tetrabutyloamoniowego
02 o2 ^heteroaryl ^heteroaryl
Ar N _> Ar N i w H
SEM
Do 0,05 M roztworu zabezpieczonego SEM N-heteroarylosulfonamidu w THF dodano świeżo aktywowane sita molekularne 4 L (20 g na mmol sulfonamidu), następnie fluorek tetrabutylamoniowy (1,0 M roztwór w THF, 3 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 1-2 godziny, następnie ochłodzono i przesączono przez celit. Placek filtracyjny przepłukano metanolem, następnie dodano do przesączu wodny roztwór diwodorofosforanu potasu i mieszaninę częściowo zatężono. Pozostałość ustawiono na pH 4-5 stosując rozcieńczony kwas chlorowodorowy i mieszaninę ekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 11: Redukcja aldehydów arylowych do alkoholi benzylowych stosując borowodorek sodu
ArCHO > ArCH2 —OH
Borowodorek sodu (0,5 równoważnika) dodano w temperaturze 0°C do 0,2 M roztworu aromatycznego aldehydu w absolutnym etanolu lub metanolu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 1-2 godziny. Dodano wodny roztwór diwodorofosforanu potasu (lub rozcieńczony kwas chlorowodorowy) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 15 minut. Mieszaninę częściowo zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Surowy alkohol benzylowy użyto bezpośrednio lub oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent.
Ogólny sposób 12: Tworzenie amidu z użyciem 1,1'-karbonylodiimidazolu
O
1,1-karbonylodiimidazol (2,0 równoważnika) dodano do 0,1 M roztworu lub zawiesiny odpowiedniego kwasu karboksylowego (1,0 równoważnika) w THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez godzinę i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie dodano odpowiednią aminę (5-10 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Dodano octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
PL 201 048 B1
Ogólny sposób 13: Bromowanie benzylowe z użyciem N-bromosukcynimidu
ArCH3 -► ArCH2— Br
Do 0,4 M roztworu podstawionego metylem aromatycznego związku w tetrachlorku węgla dodano N-bromosukcynimid (1,05 równoważnika) i nadtlenek benzoilu (0,03 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8-16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono przez ucieranie z mieszaniną 3:1 heksany/octan etylu, lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem mono-bromowanego produktu.
Ogólny sposób 14: Redukcja aromatycznego nitrylu do aromatycznego aldehydu z użyciem DIBAL-H
ArCN -► ArCHO
DIBAL-H (1,5 M roztwór w toluenie, 1,5 równoważnika) dodano kroplami w temperaturze 0°C do 0,5 M roztworu aromatycznego nitrylu (1,0 równoważnika) w toluenie lub mieszaninie 9:1 toluen/dichlorometan. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1-4 godziny i następnie potraktowano nadmiarem metanolu. Po 15 minutach dodano 2N kwas chlorowodorowy i mieszaninę mieszano energicznie jeszcze przez 15 minut. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego aldehydu, który wykorzystano surowy lub oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent.
Ogólny sposób 15: Hydroliza estru z użyciem wodorotlenku litu RCOOR' -► RCOOH
0,25 M roztwór estru alkilowego w mieszaninie 1:1 THF/woda potraktowano hydratem wodorotlenku litu (1,5 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano for 8-16 godzin i następnie zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Produkt wydzielono przez bezpośrednie nitrowanie z mieszaniny reakcyjnej lub przez ekstrakcję octanem etylu, następnie suszenie warstw organicznych siarczanem sodu, zatężanie i chromatografię na żelu krzemionkowym stosując metanol/chloroform lub heksany/aceton jako eluent.
Ogólny sposób 16: Podstawienie bromku lub mesylanu benzylu cyjankiem ArCH^ -► ArCH2 —CN
X = Br, OMs
Cyjanek sodu (1,2 równoważnika) dodano w temperaturze pokojowej do 1,0 M roztworu bromku lub mesylanu benzylu w DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i podzielono z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z heksanami/octanem etylu jako eluentem z wytworzeniem nitrylu.
Ogólny sposób 17: Utlenianie Swerna alkoholu benzylowego do aromatycznego aldehydu ArCH2 —OH -► ArCHO
Chlorek oksalilu (1,5 równoważnika) dodano kroplami do roztworu DMSO (2,0 równoważnika) w dichlorometanie w temperaturze -78°C. Po 5 minutach dodano roztwór alkoholu benzylowego (1,0 równoważnika) w dichlorometanie i mieszaninę (0,2 M końcowe stężenie substratu) mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut. Dodano trietyloaminę (4,0 równoważnika) i mieszaninę mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu, warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano jedną porcją dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent.
Ogólny sposób 18: Redukcja aromatycznej grupy nitrowej do aromatycznej aminy z użyciem dihydratu chlorku cyny (II)
ArNO2 -► ArNH2
Dihydrat chlorku cyny (II) (4,0 równoważnika) dodano do 0,05 M roztworu aromatycznego nitrozwiązku w octanie etylu i powstałą mieszanina ogrzewano w temperaturze 70°C przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono, dodano w połowie nasycony wodny roztwór węglanu sodu i warstwy oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano raz octanem etylu i połączone warstwy organiczne osuszono nad
PL 201 048 B1 siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem produktu, aromatycznej aminy.
Ogólny sposób 19: Hydroliza 2-arylo-1,3-dioksolanu do aromatycznego aldehydu ^-0
> ArCHO
0,2 M roztwór 2-arylo-1,3-dioksolanu (1,0 równoważnika) w THF potraktowano 1N kwasem chlorowodorowym (1,5 równoważnika) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i surowego aldehydu użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
Ogólny sposób 20: Tworzenie estru z użyciem 1,1'-karbonylodiimidazolu i DBU
RCOOH + R,R2NH
O
I r2
1,1'-karbonylodiimidazol (2,0 równoważnika) dodano do 0,1 M roztworu lub zawiesiny odpowiedniego kwasu karboksylowego (1,0 równoważnika) w THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez godzinę. Następnie dodano odpowiedni alkohol (3,0 równoważnika), po czym DBU (3,0 równoważnika). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin i następnie ochłodzono. Dodano octan etylu i 35% wodny roztwór kwasu cytrynowego i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 21: Alkilowanie z przeniesieniem fazowym imidazoli /^N
ArCH/ -► ArCH2 —
X = Br, OMs
Roztwór odpowiedniego imidazolu (0,1 M) w toluenie potraktowano 50% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0,5 ml na mmol imidazolu), wodorosiarczanem tetrabutyloamoniowym (0,05 równoważnika) i odpowiednim bromkiem lub mesylanem benzyloalkilu (0,95 równoważnika). Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze 40°C przez 24 godziny i następnie ochłodzono i przesączono. Dodano wodę i warstwę wodną ekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego produktu, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym lub zastosowano w stanie surowym. Użyty imidazol: 2-propylo-4,5,6,7-tetrahydro-8-oksocykloheptimidazol (Yanagisawa, T.; i in. Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559-1564).
Ogólny sposób 22: Alkilowanie imidazolu lub fenolu
Roztwór odpowiedniego imidazolu (0,5 M) w DMF potraktowano węglanem potasu (2,0 równoważnika) i bromkiem lub mesylanem benzyloalkilu (1,0 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 do 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostał o ść podzielono pomię dzy octan etylu i wodę . Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego produktu, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym lub zastosowano w stanie surowym. Gdy otrzymywano mieszaniny N-1 i N-3 alkilowanych produktów, regiochemię alkilowania określono metodą spektroskopii NOESY.
PL 201 048 B1
Użyte imidazole:
n-Bu— HN c 0 2-n-butylo-4-chloro-5- -formyloimidazol Watson, S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 2971-2977
|\K /Cl 2-n-propylo-4-etylo-imidazolo-5- Carini, D. J., WO 92/00977
,P,-< -karboksylan etylu
HN^ v0B
II o
N^. /Cl 2-n-propylo-4-chloro-5- Watson. S.P. Synth. Comm. 1992,
n-Pr— -formyloimidazole 22, 2971-2977
HI\K V
0
Ogólny sposób 23: Odcinanie grup zabezpieczających sulfonamid SEM stosując fluorek cezu ο2 ο2 χ S. - heteroaryl S χ heteroaryl
Ar Ν -k. Ar Ν ι Η
SEM
Do 0,05 M roztworu zabezpieczonego SEM N-heteroarylosulfonamidu w DMF dodano fluorek cezu (5,0 równoważnika) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 130°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodny roztwór diwodorofosforanu potasu (pH 4-5) i mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 24: Sulfonylowanie aromatycznych amin
ArCHO -► ArNHSO2R
Do 0,1 M roztworu aromatycznej aminy (1,0 równoważnika) w dichlorometanie w temperaturze 30°C dodano trietyloaminę (2,6 równoważnika), następnie chlorek sulfonylu (1,4 równoważnika). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 3 godzin. Dodano wodny roztwór wodorosiarczanu sodu (końcowe pH 5) i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką i następnie osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym stosując dichlorometan/metanol jako eluent.
Ogólny sposób 25: Utlenianie aromatycznych aldehydów do kwasów karboksylowych
ArCHO -► ArCOOH
0,1 M roztwór aromatycznego aldehydu w mieszaninie 1:1 THF/woda potraktowano w temperaturze 0°C kwasem amidosulfonowym (1,5 równoważnika) i chlorynem sodu (1,5 równoważnika). Po 1 godzinie dodano wodny roztwór wodorosiarczanu potasu i mieszanin ę ekstrahowano octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego kwasu karboksylowego, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Ogólna procedura: Oczyszczanie metodą anionowymiennej chromatografii
Anionowymienną chromatografię przeprowadzono na wkładach Varian SAX (forma octanowa, 1,5-3 g) lub wkładach United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC (forma octanowa, 3 g). Po przemywaniu metanolem wsad załadowano dichlorometanowym roztworem surowego produktu. Elucja zanieczyszczeń dichlorometanem, następnie elucja żądanego produktu 1-3% TFA w dichlorometanie lub dichlorometanie/metanolu, dała oczyszczony produkt.
Ogólna procedura: Oczyszczanie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami
Preparatywną HPLC z odwróconymi fazami przeprowadzono na chromatografach cieczowych Shimadzu 8A stosując kolumny YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250, lub 30 x 250 mm). Elucję gradientem przeprowadzono mieszaninami metanol/woda w obecności 0,1% TFA. W pewnych przypadkach
PL 201 048 B1 produkt eluujący jako sól TFA przekształcano w odpowiednią wolną zasadę przez ekstrakcję z wodnego roztworu wodorowęglanu sodu lub węglanu sodu.
Sposoby analityczne HPLC stosowane w badaniu przykładowych związków
Analityczną HPLC przeprowadzono na chromatografach cieczowych Shimadzu LC10AS stosując następujące sposoby:
A. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 4 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Natężenie przepływu: 4 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% metanolu, 10% wody
B. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 minut, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 254 nm Kolumna: YMC S3 ODS 6 x 150 mm Natężenie przepływu: 1,5 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,2% kwas fosforowy, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,2% kwas fosforowy, 90% metanolu, 10% wody
C. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 4 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Natężenie przepływu: 4 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,2% kwasu fosforowego, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,2% kwasu fosforowego, 90% metanolu, 10% wody
D. Liniowy gradient 45 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Natężenie przepływu: 5 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,2% kwasu fosforowego, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,2% kwasu fosforowego, 90% metanolu, 10% wody
E. Warunki takie jak w (B), lecz z liniowym gradientem 40 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 minut, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B;
F. Warunki takie jak w (B), lecz z liniowym gradientem 70 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 min, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B;
G. Warunki takie jak w (D), lecz z liniowym gradientem 40 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 min, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
H. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Natężenie przepływu: 5 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% metanolu, 10% wody
I. Warunki takie jak w (B), lecz z liniowym gradientem 50 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 minut, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B;
J. Warunki takie jak w (C), lecz z liniowym gradientem 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 8 minut, z l minutą zatrzymania przy 100% B;
K. Warunki takie jak w (D), lecz z liniowym gradientem 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B.
Wytwarzania Wytwarzanie 1:
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
A. 4-bromo-3-(bromometylo)benzonitryl
Produkt wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem 13 rozpoczynając od 12,0 g 4-bromo-3-metylobenzonitrylu. Częściowe oczyszczanie surowego produktu przeprowadzono przez ucieranie z mieszaniną 3:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 7,3 g nieco ż ó ł tego ciał a stał ego, które był o zanieczyszczone około 20% molowych substratu.
B. 4-bromo-3-(acetoksymetylo)benzonitryl
Mieszaninę P1A (7,3 g), octanu potasu (3,4 g) i DMF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto czterema porcjami wody, następnie jedną porcją solanki. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Stałą pozostałość częściowo oczyszczono przez krystalizację z octanu etylu, otrzymując 4,5 g nieco żółtego ciała stałego.
C. 4-bromo-3-(hydroksymetylo)benzaldehyd
P1B (4,4 g) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14, stosując 3,5 równoważnika środka redukującego, a nie 1,5 równoważnika. Surowy produkt był pomarańczowym olejem (4,8 g), ocenioną metodą 1-HNMR na około 75% czystości wagowej.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PIC (4,7 g) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1, otrzymując 7,6 g produktu jako pomarańczowego oleju po chromatografii na żelu krzemionkowym (2:1 heksany/octan etylu jako eluent).
Wytwarzanie 2:
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-bromometylo-2'-(metoksy-metylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo-3-(bromometylo)benzonitryl
Produkt wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem 13 rozpoczynając od 19,6 g 4-bromo-3-metylobenzonitrylu. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 100:3 i następnie 100:10 heksan/EtOAc z wytworzeniem P2A (16 g, 58%). Rf=0,15, żel krzemionkowy, 10:1 heksan/EtOAc.
B. 4-bromo-3-(metoksymetylo)benzonitryl
Do roztworu P2A (6,95 g, 25,28 mmol) w 10 ml DMF dodano kroplami NaOMe (25% wagowych w MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano octan etylu (100 ml) i heksany (50 ml) i mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą i raz solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 100:6 heksan/EtOAc z wytworzeniem P2B (4,70 g, 82%). Rf=0,5, żel krzemionkowy, 5:1 heksan/EtOAc.
PL 201 048 B1
C. 4-bromo-3-(metoksymetylo)benzaldehyd
P2B (7,0 g) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14, stosując THF zamiast toluenu jako rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 11:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 6,2 g P2C jako bezbarwnej żywicy. Rf=0,4, żel krzemionkowy, 5:1 heksan/EtOAc.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(metoksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P2C (6,2 g) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1, otrzymując P2D jako olej z 83% wydajnością po chromatografii na żelu krzemionkowym.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-hydroksymetylo-2'-(metoksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P2D (2,8 g) zredukowano borowodorkiem sodu zgodnie z ogólnym sposobem 11, z wytworzeniem 2,8 g P2E.
F. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-bromometylo-2'-(metoksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P2E (2,8 g) potraktowano trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla zgodnie z ogólnym sposobem 2, otrzymując tytułowy związek (2,3 g) z 72% wydajnością.
Wytwarzanie 3:
2'-cyjano-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. Acetoksym 4'-(acetoksymetylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-formylo-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamidu
Chlorowodorek hydroksylaminy (1,13 g) dodano do roztworu 7,0 g P4 w 20 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano bezwodnik octowy (5,1 ml) i mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano etanol (5 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto dwukrotnie 0,1 N kwasem chlorowodorowym, dwukrotnie w połowie nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i raz solanką. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem P3A jako pomarańczowego oleju.
B. 4'-(acetoksymetylo)-2'-cyjano-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P3A rozpuszczono w 75 ml acetonitryl, dodano DBU (4,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę zatężono i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto dwukrotnie 0,1 N kwasem chlorowodorowym, następnie raz w połowie nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu zatężono z wytworzeniem P3B jako pomarańczowego oleju.
C. 2'-cyjano-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P3B rozpuszczono w 150 ml metanolu, dodano węglan potasu (1,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano 2N kwas chlorowodorowy (5,5 ml) i mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i podzielono wobec wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 5,7 g surowego tytułowego związku, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
PL 201 048 B1
Wytwarzania 4 do 22 przeprowadzono stosując ogólne sposoby i związki wymieniono w następującej Tablicy.
Wytwarzanie ogólnymi sposobami
nr Struktura Nazwa Substrat Odnośnik substratu Użyte ogólne sposoby (wyd. %)
P4 .OH |4\ Αχ. Α OHC - ο-ν ιγ s™ “· N-(3,4-dimetylo-5- izoksazolilo)-2'- formylo-4'- -(hydroksymetylo)- N-[(2-(trimetylosililo)- etoksy]metylo][1,1'- bifenylo]-2-sulfonamid ,4 Zhang, H. Y. i in., Tetrahedron, 1994, 50, 11339-11362 19 (95); 1 (81)
P5 CHO ζζ\ Α<Χ A Cl _. ο-N χ°4γΜ. /4 ŚEM i. 2'-chloro-N-(3,4-dime- tylo-5-izoksazolilo)- 4'formylo-N-[[2-(tri- metylosililo)etoksy]- metylo][1,1'-bifenylo]- 2-sulfonamid CHO .4 Br Casida, J. E., Elliott, M.; Pullmann, D. A., EP 294229 1 (83)
P6 CHO |Άη A<X A FaC V Λ O-N ρΧ^θ'Ν-ΑΛ'Μ. Ś™ lite N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-formylo- 2'-(trifluorometylo)- -N-[[2-(trimetylosililo)- etoksy]metylo][1,1'- bifenylo]-2-sulfonamid CHO ,ώ Br DoAmaral, J. R.; French, F. A.; Blanz, E. J. Jr.: French, D. A. J. Med. Chem. 1971, 9, 862-866. 1 (11)
P7 CHO Αχ. A Me ~ O-N Αγ8'Ν%Α-Μβ /4 «EM i. N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-formylo- N-[(2-metoksyeto- ksy)metylo]-2'-metylo] [1,1'-bifenylo]-2-sul- fonamid CHO £) Me γ Br Pine, S. H.; i in. J. Org. Chem. 1971, 36, 984-91.
P8 CHO [Άη A<X A F Λ 0_N Αγ-8'ΑΑ“· MEM Me N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-2'-fluoro- 4'-formylo-N-((2-me- toksyetoksy)metylo]- [1,1'-bifenylo)-2-sul- fonamid CHO Br Palmer, C. J.; Casida, J. E.; Larkin. J. P. Patent US 5061726 1 (50)
P9 OMs [Άη χΧΧ. A FaC r. O“N Αγ-^Ν-ΛΛ-Μ. 44 ŚEM i. metanosulfonian 2'[[(3,4-dimetylo-5izoksalilo)[[2-(trimetylosililo)etoksy]metylo]amino]sulfonylo]-2(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-4metanolu P6 11 (90); 3 (75)
P10 .OMs A^A A<x Cl γ Λ O-N rY s^^V^Me 44 ŚEM i. metanosulfonian 2- -chloro-2'-[[(3,4- -dimetylo-5-izo- ksazolilo)[[2-(trime- tylosililo)etoksy]- metylo]amino]sul- fonylo][1,1'-bifenylo]- metanolu P5 11 (90); 3 (83)
PL 201 048 B1 cd. tablicy
P11 .Br zA\ 4'-(bromometylo)-N- (3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-2'-fluoro- N-[(2-metoksyeto- ksy)metylo][1,1'-bife- nylo]-2-sulfonamid P8 11 (98); 2 (67)
F 1 n 0_N ysAAA-Me Jj M™ lite
P12 MsO . OH l] X? aa -A li^ 7 1^ ŚEM metanosulfonian 2'[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[[2-(trimetylosililo)etoksy]- metylo]amino]- sulfonylo]-4-(hydro- ksymetylo)[1,1'-bife- nylo]-2-metanolu P1 3 (99); 11 (76)
P13 .OMs f^l A>. A Me Λ O-N A-sA- AA SEM A 4'-[(metanosulfonylo- ksy)metylo]-N-(3,4- dimetylo-5-izoksa- zolilo)-N-[(2-metoksy- etoksy)metylo]-2'- metylo[1,1'-bifenylo- sulfonamid P7 11; 3 (62)
P14 ho^^A .OMs A\ 1] ^T Λ 0_N Zys\AX-Me ŚEM metanosulfonian 2'[[(3,4-dimetylo-5izoksazolilo)[[2-tri- metylosililo)etoksy]- metylo]amino]sul- fonylo]-2-(hydro- ksymetylo)[1,1'-bi- fenylo]-4-metanolu P4 3 (90); 11 (35)
P15 CHO Γ^ι Άχ A Me - O-N χΧγ'Α'ΑΑ-» AA ś™ N-(3,4-dimetylo-5- izoksalilo)-4'-formy- lo-2'-metylo-N-[[2-(tri- metylosililo)etoksy]- metylo][1,1'-bifenylo]- 2-sulfonamid Pine. S. H.: i in. J. Org. Chem. 1971, 36, 984-91. 1 (52)
P16 CHO 0 Ar i •<x > n °~N An-Aja^ Śem A N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-formylo- N-[[2-(trimetylosililo)- etoksy]metylo][1,1'- bifenylo]-2-sulfonamid 4-bromo- benzaldehyd 1 (67)
P17 CHO AA i AA Αύ Ί aa π 0-N AyA-A-Me MEM A N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-formylo- N-[[2-metoksyetoksy]- metylo][1,1'-bifenylo] 2-sulfonamid 4-bromo- benzaldehyd 1 (80)
P18 β i «<xA r n 0_N /sAAyAMe MEM A 4'bromometylo-N- (3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-N-(2-meto- ksyetoksymetylo)- [1,1'-bifenylo]-2- sulfonamid P17 11, 2 (80)
PL 201 048 B1 cd. tablicy
P19 OMS A 1 n °N ρΛ^Ν-ΑΑ-'Μ,, AA SEM N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-[(meta- nosulfonyloksy)- metylo]-N-[[2-(trimety- losililo)etoksy]metylo]- [1,1'-bifenylo]-2-sul- fonamid P16 11 (83): 3 (90)
P20 MeO vL· JJ n O-N Αγ^Ν-ΑΛ^ LA se“ Me N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-2'-formylo- N-[[2-(trimetylosililo)- etoksy]metylo][1,1'- bifenylo]-2-sulfonamid P2C 1 (72)
P21 .OH AA A^>. A OHC _ O-N ΧαΛΚ LA “em «= N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-2'-formylo- 4'-(hydroksymetylo)- -N-[[2-metoksyeto- ksy]metylo][1,1'-bife- nylo]-2-sulfonamid Zhang. H. Y. i in., Tetrahedron 1994, 50, 1133911362. 19 (95); 1 (77)
P22 AA 1 0 r i A, A O-N Λ O-N LA MEM “« 4'-[(2-butylo-4-okso- 1,3-diazaspiro[4.4]- non-1-en-3-ylo)- metylo]-N-(3,4-di- metylo-5-izoksazoli- lo)-N-[[2-metoksyeto- ksy]metylo-2'-nitro- [1,1'-bifenylo]-2- sulfonamid 4-bromo- 3-nitrotoluen 13 (53); 4 (74); 1 (50)
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)-metylo]-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)-4'-(hydroksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Alkohol 4-bromobenzylowy (750 mg, 4,0 mmol) sprzężono z kwasem [2-[[(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)metylo]amino]sulfonylo]fenylo]borowym (1,0 g, 2,7 mmol) zgodnie z ogólnym sposobem 1. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:4 heksan/EtOAc z wytworzeniem 1A (730 mg, 66%) jako bezbarwną żywicę: Rf=0,26, żel krzemionkowy, 2:3 heksan/EtOAc.
B. 4'-bromometylo-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
1A (730 mg, 1,64 mmol) przekształcono w odpowiedni bromek zgodnie z ogólnym sposobem 2. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 hek34
PL 201 048 B1 san/EtOAc z wytworzeniem 1B (750 mg, 90%) jako bezbarwnej żywicy: Rf=0,66, żel krzemionkowy, 1:1 heksan/EtOAc.
C. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksy-metylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
1B (255 mg, 0,5 mmol poddano reakcji z chlorowodorkiem 2-butylo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:4 heksan/EtOAc z wytworzeniem 1C jako żywicy: Rf=0,32, żel krzemionkowy, 1:1 heksan/EtOAc.
D. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)-metylo]-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
1C poddano odbezpieczaniu zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surową pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z wytworzeniem tytułowego związku jako białego ciała stałego (130 mg, 49%, w dwu etapach): temperatura topnienia 77-81°C.
Analiza, obliczona dla C29H34N4O4S-1,0 H2O: Obliczone: C, 63,02; H, 6,57; N, 10,14; S, 5,80.
Znalezione: C, 62,75; H, 6,16; N, 9,85; S, 5,54.
P r z y k ł a d 2
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)-metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(metyloamino)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
HN
A. 4-bromo-3-formylo-benzonitryl
Do roztworu 4-bromo-3-metylobenzonitrylu (14,0 g, 71,4 mmol) w tetrachlorku węgla (200 ml), dodano N-bromosukcynimid (13,98 g, 78,55 mmol) i nadtlenek benzoilu (700 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin oświetlając roztwór lampą słoneczną. Mieszaninę ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono z wytworzeniem jasnożółtego ciała stałego (21 g), którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu surowego związku (21 g) otrzymanego powyżej w bezwodnym DMSO (30 ml) pod argonem dodano bezwodny N-tlenek trimetyloaminy (6,97 g, wytworzony jak opisano u Soderquista i in., Tetrahedron Letters, 21, 3961 (1986)) i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 48 godzin. Mieszaninę ochłodzono następnie i dodano do lodu z wodą (150 ml) i powstałą wodną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto raz solanką (100 ml), osuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 8:1 heksany/EtOAc z wytworzeniem 2A jako białe ciało stałe (6,1 g, 47% w dwu etapach).
B. 4'-cyjano-2'-formylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
2A (3,0 g, 14 mmol) poddano sprzęganiu Suzuki z N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)benzenosulfonamid zgodnie z ogólnym sposobem 1. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksan/EtOAc z wytworzeniem 3B (4,5 g, 68%) jako bezbarwnej żywicy.
C. 4'-cyjano-2'-(N-metyloaminometylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do 2B (2,2 g, 4,69 mmol), MeNH2 (8,03 M w EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) i sit molekularnych 3A w CH2Cl2 (47 ml) dodano lodowaty kwas octowy (1,13 g, 18,74 mmol), następnie NaB(AcO)3H (3,98 g, 18,74 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono
PL 201 048 B1
EtOAc i przesączono przez celit. Azotan przemyto H2O, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 100:5 CH2Cl2/MeOH z wytworzeniem 2C (1,24 g, 55%) jako bezbarwnej żywicy: Rf=0,2, żel krzemionkowy, 100:5 CH2Cl2/MeOH.
D. 2'-(N-t-butoksykarbonylo-N-metyloaminometylo)-4'-cyjano-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do 2C (1,3 g, 2,68 mmol), trietyloaminy (434 mg, 4,3 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (33 mg, 0,27 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami roztwór diwęglanu di-t-butylu (703 mg, 3,22 mmol) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 10% wodny roztwór NH4Cl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakty przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 7:4 heksan/EtOAc z wytworzeniem 2D (1,1 g, 70%) jako bezbarwnej żywicy: Rf=0,57, żel krzemionkowy, 2:3 heksan/EtOAc.
E. 2'-(N-t-butoksykarbonylo-N-metyloaminometylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do 2D (1,03 g, 1,76 mmol) w THF (18 ml) dodano kroplami wodorek diizobutyloglinu (1M w CH2Cl2, 5,29 ml, 5,29 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano MeOH (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę następnie dodano do H2O i ekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 5:6 heksan/EtOAc z wytworzeniem 2E (325 mg, 31%) jako bezbarwnej żywicy: Rf=0,37, żel krzemionkowy, 1:1 heksan/EtOAc.
F. 2'-(N-t-butoksykarbonylo-N-metyloaminometylo)-4'-hydroksymetylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
2E zredukowano stosując borowodorek sodu zgodnie z ogólnym sposobem 11 z wytworzeniem 2F, którego użyto w następnym etapie reakcji bez oczyszczania.
G. 4'-bromometylo-2'-(N-t-butoksykarbonylo-N-metyloaminometylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo) [1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
2F potraktowano tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną zgodnie z ogólnym sposobem 2 z wytworzeniem 2G z 78% wydajnością.
H. 2'-(N-t-butoksykarbonylo-N-metyloaminometylo)-4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bi-fenylo]-2-sulfonamid
2G potraktowano chlorowodorkiem 2-n-butylo-1,3-diazaspiro [4,4 ] non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4 z wytworzeniem 2H z 79% wydajnością.
I. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(metyloamino)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
2H (170 mg, 0,22 mmol) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7 z wytworzeniem tytułowego związku z 67% wydajnością: Rf=0,39, żel krzemionkowy, 10:1 CH2Cl2/MeOH; temperatura topnienia: 194-200°C; LRMS (m/z) 578 (MH+).
P r z y k ł a d 3
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-formylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4'-cyjano-2'-(1,3-dioksolan-2-ylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
Mieszaninę 2B (1,28 g, 2,73 mmol), glikolu etylenowego fe (1,69 g, 27,3 mmol) i kwasu p-toluenosulfonowego (38 mg) w toluenie (30 ml) ogrzewano w temperaturze 130°C przez 5 godzin, stosując oddzielacz wody Deana-Starka. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Ciecz organiczną oddzielono i przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę W 5:4 heksan/EtOAc z wytworzeniem 3A (1,1 g, 79%) jako bezbarwną żywicę: Rf=0,57, żel krzemionkowy, 1:2 heksan/EtOAc.
B. 2'-(1,3-dioksolan-2-ylo)-4'-formylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do 3A (1,1 g, 2,14 mmol) w THF (21 ml) w temperaturze 0°C dodano kroplami DIBAL-H (1M w CH2Cl2, 4,28 ml 4,28 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano MeOH (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Mieszaninę wylano do zimnego roztworu 0,1 N HCl (150 ml), wytrząsano przez 5 minut i następnie ekstrahowano mieszaniną 3:1 EtOAc/heksan. Połączone organiczne ekstrakty przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:4 heksan/EtOAc z wytworzeniem 3B (710 mg, 64%) jako bezbarwną ż ywicę : Rf=0,45, ż el krzemionkowy, 2:3 heksan/EtOAc.
C. 2'-(1,3-dioksolan-2-ylo)-4'-hydroksymetylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
3B (710 mg, 1,4 mmol) poddano redukcji borowodorkiem sodu zgodnie z ogólnym sposobem 11 z wytworzeniem 3C, którego użyto w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania.
D. 4'-bromometylo-2'-(1,3-dioksolan-2-ylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
3C potraktowano tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną zgodnie z ogólnym sposobem 2. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:2 heksan/EtOAc z wytworzeniem 3D (750 mg, 94%) jako bezbarwną żywicę: Rf=0,74, żel krzemionkowy, 1:2 heksan/EtOAc.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo-metylo]-2'-(1,3-dioksolan-2-ylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
3D (750 mg, 1,3 mmol) potraktowano chlorowodorkiem 2-n-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu (387 mg, 1,68 mmol) zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 100:1,7 CH2Cl2/MeOH z wytworzeniem 3E jako żywicy (830 mg, 93%): Rf=0,40, żel krzemionkowy, 100:5 CH2Cl2/MeOH.
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo-metylo]-2'-formylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
3E (830 mg, 1,20 mmol) poddano odbezpieczaniu zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 100:1,5, a następnie 100:4 CH2Cl2/MeOH z wytworzeniem tytułowego związku jako żywicy (480 mg, 72%): Rf=0,16, żel krzemionkowy, 100:5
P r z y k ł a d 4
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do 3F (110 mg, 0,20 mmol) w CH2Cl2 (4 ml) dodano chlorowodorek kwasu 4-amino-2,2-dimetylobutanowego (98 mg, 0,59 mmol) [Scheinmann, i in., J. Chem. Research (S), 414-415 (1993)] sita molekularne 3 L, następnie lodowaty kwas octowy (35 mg, 0,59 mmol) i następnie sodu octan (48
PL 201 048 B1 mg, 0,59 mmol). Mieszaninę mieszano przez 8 minut i dodano NaB(AcO)3H (124 mg, 0,59 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńczono EtOAc i przesączono przez celit. Przesącz przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Tę substancję rozpuszczono w CH2Cl2 (6 ml) i dodano 1,3-diizopropylokarbodiimid (32 mg, 0,25 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozcieńczono CH2Cl2, przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z wytworzeniem tytułowego związku jako białego ciała stałego (40 mg, 31%, dla dwu etapów): temperatura topnienia 104-110°C. Analiza, obliczone dla C36H45N5O5S-0,8 H2O: Obliczone: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Znalezione: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
P r z y k ł a d 5
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-formylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid (alternatywne wytwarzanie 3F)
A. 2-[(2'-bromo-5'-formylo)fenylo)]-1,3-dioksolan
DIBAL-H (1,0 M roztwór w toluenie, 445 ml, 445 mmol, 1,1 równoważnika) dodano w czasie 30 minut do roztworu 2-[(2'-bromo-5'-cyjano)fenylo)]-1,3-dioksolanu (103 g, 404 mmol, 1,0 równoważnika) [Zhang, H.-Y. i in., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] w toluenie (2,0 1) w temperaturze -78°C. Roztwór pozostawiono do ogrzania do 0°C. Po 1 godzinie dodano roztwór soli Rochelle'a (125 g) w wodzie (200 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano energicznie przez 16 godzin. Warstwę organiczną zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (11) i 1 N kwas chlorowodorowy (800 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (800 ml), osuszono nad siarczanem sodu i następnie zatężono z wytworzeniem 70,5 g surowego 5A jako żółtego ciała stałego, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
B. 2-[(2'-bromo-5'-hydroksymetylo)fenylo)]-1,3-dioksolan
Borowodorek sodu (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 równoważnika) dodano do roztworu surowego 5A (49,7 g, około 193 mmol, 1,0 równoważnika) w absolutnym etanolu (1300 ml) w temperaturze 0°C. Po 2 godzinach dodano 10% wodny roztwór diwodorofosforanu sodu (50 ml) i mieszaninę mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono, następnie podzielono pomiędzy octan etylu (800 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (500 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 49,0 g surowego 5B jako żółtego oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
C. 2-[(2'-bromo-5'-bromometylo)fenylo)]-1,3-dioksolan
Trifenylofosfinę (52,7 g, 199 mmol, 1,05 równoważnika) dodano w porcjach w czasie 15 minut do roztworu surowego 5B (49,0 g, około 189 mmol, 1,0 równoważnika) i tetrabromku węgla (69,0 g, 208 mmol, 1,1 równoważnika) w THF w temperaturze 0°C. Po 2 godzinach dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie zatężono. Dodano eter (500 ml) i powstałą mieszaninę przesączono. Azotan osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (8:1 heksany/octan etylu jako eluent) z wytworzeniem 5C jako białego ciała stałego (31,1 g, 51% wydajności z 2-[(2'-bromo-5'-cyjano)fenylo)]-1,3-dioksolanu).
D. 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-4-[(2-n-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]bromobenzen
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 równoważnika) dodano w porcjach w czasie 15 minut do mieszaniny chlorowodorku 2-n-butylo-1,3-diazaspiro-[4,4]non-1-en-4-onu (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 równoważnika) w DMF (400 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 15 minut. Do tej mieszaniny dodano przez rurkę roztwór 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 równoważnika) w DMF (100 ml). Po 14 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy octan etylu (500 ml) i 10% wodny roztwór diwodorofosforanu sodu (300 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego 5D jako pomarańczowego oleju (42,7 g), którego użyto bez dalszego oczyszczania.
E. 4-[(2-n-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2-formylo-bromobenzen
Roztwór surowego 5D (6,0 g, około 13,6 mmol, 1,0 równoważnika) w THF (180 ml) i 1N kwas chlorowodorowy (30 ml) ogrzewano w temperaturze 65°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono i następnie potraktowano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (75 ml) i octanem etylu (200 ml). Warstwę organiczną usunięto i osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i następnie osuszono azeotropowo
PL 201 048 B1 z toluenem z wytworzeniem 5E jako surowego żółtego oleju (8,2 g), który zawierał małą ilość toluenu.
Tej substancji użyto bez dalszego oczyszczania.
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-formylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Katalizowane palladem sprzęganie Suzuki 5E i kwasu [2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)metylo]amino]sulfonylo]fenylo]borowego przeprowadzono zgodnie z ogólnym sposobem 1 z wytworzeniem 5F z 60% wydajnością.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-formylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-[1,1'-b-fenylo]-2-sulfonamid
Odbezpieczenie 5F zgodnie z ogólnym sposobem 7 dało tytułowy związek (5G = 3F) z 73% wydajnością: Rf=0,2 (żel krzemionkowy z użyciem CH2Cl2/MeOH [100:5]).
P r z y k ł a d 6
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid (alternatywne wytwarzanie 4)
Tytułowy związek (6 = 4) otrzymano jako białe ciało stałe z 5G stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 4 (945 mg, 35%): temperatura topnienia 104-110°C. Analiza, obliczona dla C36H45N5O5S-0,8 H2O: Obliczone: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Znalezione: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
P r z y k ł a d 7
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(3-metylo-2-okso-1-imidazolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo-metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)-2'-[(3-metylo-2-okso-1-imidazolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu 0,3 g (0,46 mmol) 5F w CH2Cl2 (15 ml) dodano sita molekularne 3 L (1 ml), N-metyloetylenodiaminę (0,051 g, 0,69 mmol) i lodowaty kwas octowy (0,828 g, 1,38 mmol) i powstałą mieszaninę mieszano pod argonem przez 15 minut. Następnie dodano do mieszaniny triacetoksyborowodorek sodu (0,292 g, 1,38 mmol) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór przesączono następnie przez celit i celit przemyto CH2Cl2 (25 ml). Połączone przesączę przemyto wodą (2x 50 ml), osuszono i odparowano z wytworzeniem bezbarwnej żywicy (0,32 g). Tę żywicę ponownie rozpuszczono w CH2Cl2 (10 ml) i następnie dodano karbonylodiimidazol (0,112 g, 0,69 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę przemyto wodą (15 ml), osuszono i odparowano z wytworzeniem bezbarwnej żywicy. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1:1 heksan:EtOAc dało 7A (0,17 g, 50%) jako bezbarwną żywicę.
B. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo-metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(3-metylo-2-okso-1-imidazolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu 7A (0,165 g, 0,225 mmol) w 95% EtOH (2 ml) dodano 6N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (2 ml) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę zobojętniono następnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu do pH 7 i ponownie zakwaszono do pH 6 stosując wodny roztwór wodorosiarczanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano następnie EtOAc (3x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto raz wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując 5% MeOH w chlorku metylenu z wytworzeniem tytułowego związku (0,13 g, 89%) jako jasnożółtego ciała stałego: 1H NMR (CDCl3) δ 0,89
PL 201 048 B1 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J=7,6 Hz, 2H),
2,72 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).
P r z y k ł a d 8
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo]-N-(2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. N-t-butylo-4'-[(2-n-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-3-ylometylo]-2'-formylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Surowy 5E (8,3 g, około 13,6 mmol) poddano sprzęganiu Suzuki z kwasem [2-(N-t-butylosulfamoilo)fenylo]borowym zgodnie z ogólnym sposobem 1. Surową pozostałość poddano chromatografii na dezaktywowanym trietyloaminą żelu krzemionkowym (eluent 1:1 heksany/octan etylu) z wytworzeniem 8A (5,03 g, 71% z 5C) jako pomarańczowego oleju.
B. N-t-butylo-4'-[(2-n-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-3-ylometylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 równoważnika), chlorowodorku kwasu 4-amino-2,2-dimetylobutanowego (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 równoważnika), świeżo aktywowanych sit molekularnych 3 L (5,0 g) i metanolu (35 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano stały 85% wodorotlenek potasu (225 mg) dla ustawienia pH na 6,5. Po 1,5 godziny dodano cyjanoborowodorek sodu (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 równoważnika) i mieszaninę mieszano jeszcze przez dwie godziny. Dodano stały 85% wodorotlenek potasu (640 mg), mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Do pozostałości dodano suchy dichlorometan (35 ml) i EDCI (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Dodano nasycony wodny roztwór węglanu sodu (100 ml) i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x 150 ml). Połączone organiczne W ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 8B (2,50 g) jako surowego żółtego oleju użytego bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
C. 4'-[(2-n-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Surowy 8B (2,50 g) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (16 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Powstałą mieszaninę zatężono i dodano do pozostałości nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym pozostałości (5% metanolu w dichlorometanie jako eluent) dała 8C (0,98 g, 45% z 8A) jako żółte ciało stałe.
D. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo]-N-(2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 równoważnika) w DMF (2,5 ml) potraktowano w temperaturze pokojowej wodorkiem sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2 równoważnika). Po 10 minutach dodano strzykawką 2-chloropirazynę (68 pl, 0,76 mmol, 4,0 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 2 godziny i 130°C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość częściowo oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami. Frakcje zawierające produkt odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i 10% wodny roztwór diwodorofosforanu sodu. Fazę wodną ustawiono na pH 5 i ekstrahowano dwoma dodatkowymi porcjami dichlorometanu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (3% meta40
PL 201 048 B1 nolu w dichlorometanie jako eluent) z wytworzeniem wciąż zanieczyszczonego produktu (70 mg). Tę substancję poddano chromatografii jonowymiennej z wytworzeniem czystego tytułowego związku (8 mg, 6%) jako białego proszku po liofilizacji: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J=1 i 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J=1 i 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J=1 i 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=1 i 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4,60 (AB kwartet, J=16 Hz, 2H), 4,15 (AB kwartet, J=16 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (dd, J=7 i 8 Hz, 2H), 1.97 (m, 6H), 1,87 (t, J=7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sekstet, J=7 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 643 (tryb ESI+).
P r z y k ł a d 9
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3-chloro-2-pirazynylo)-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 równoważnika) w DMF (1,8 ml) potraktowano w temperaturze pokojowej wodorkiem sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 równoważnika). Po 10 minutach dodano strzykawką 2,3-dichloropirazynę (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny, następnie w temperaturze 85°C przez 14 godzin i następnie w temperaturze 120°C przez 5 godzin. Przetwarzanie i oczyszczanie, jak opisano w przykładzie 8, dało tytułowy związek (7,4 mg, 10%) jako biały proszek po liofilizacji: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,40 (dd, J=1 i 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J=1 i 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=1 i 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=1 i 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J =8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (br s, 2H), 4,87 (AB kwartet, J=16 Hz, 2H), 4,31 (d, J=16 Hz, 1H), 4,15 (d, J=16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (sekstet, J=7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z 677, 679 (tryb ESI+); m/z 675, 677 (tryb ESI-).
P r z y k ł a d 10
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Tytułowy związek wytworzono z 51% wydajnością rozpoczynając od 3F i kwasu 4-aminomasłowego, jak opisano w przykładzie 4, jako białe ciało stałe: temperatura topnienia 95-100°C; 1H NMR (CDCl3) δ 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H) , 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00-7,90 (m, 7H).
PL 201 048 B1
P r z y k ł a d 11
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo]-N-(3,6-dimetylo-2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0 równoważnika), octanu palladu (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 równoważnika), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 równoważnika) i toluenu (5 ml) barbotowano azotem przez 10 minut. Dodano strzykawką 2-chloro-3,6-dimetylopirazynę (83 ul, 0,71 mmol, 2,0 równoważnika), następnie wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 równoważnika). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 15 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i podzielono wobec 10% wodnego roztworu fosforanu sodu ustawionego na pH 5-6 i warstwę wodną ekstrahowano dwoma dodatkowymi porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i odparowano do żółtego oleju, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent 1:3 heksany/octan etylu) z wytworzeniem tytułowego związku (50 mg, 21%) jako białawego ciała stałego: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,14 (d, J=1 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J=1 i 7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 671 (tryb ESI+ ); m/z 669 (tryb ESI-).
P r z y k ł a d 12
N-[[4-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)-metylo]-2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo]-N,N',N'-trimetylomocznik
Do 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) w CH2Cl2 (0,6 ml) i DMF(0,15 ml) dodano chlorek dimetylokarbamylu (6,5 mg, 0,06 mmol), następnie trietyloaminę (6,7 mg, 0,066 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwa dni.
Mieszaninę oczyszczono metodą anionowymiennej chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku (90%). Właściwości zarejestrowane z przykładem 73.
P r z y k ł a d 13
N-[[4-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)-N-metylomocznik
PL 201 048 B1
Do 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) w CH2Cl2 (0,6 ml) i DMF (0,15 ml), dodano izocyjanian t-butylu (6,0 mg, 0,06 mmol) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Mieszaninę oczyszczono metodą anionowymiennej chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku (90%). Właściwości zarejestrowane z przykładem 74.
P r z y k ł a d 14
Ester etylowy kwasu N-[[4-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro-[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo]metylokarbaminowego
Tytułowy związek wytworzono z 21 i chloromrówczanu etylu stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 12 (90%). Właściwości zarejestrowane z przykładem 75.
P r z y k ł a d 15
Ester 2-metylopropylowy kwasu N-[[4-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo]metylokarbaminowego
Tytułowy związek wytworzono z 21 i chloromrówczanu izobutylu stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 12 (90%). Właściwości zarejestrowane z przykładem 76.
P r z y k ł a d 16
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo]-N-(3-metoksy-2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
Ν
Tytułowy związek wytworzono z 8C (486 mg, 0,86 mmol) i 2-chloro-3-metoksypirazyny (250 mg, 1,72 mmol) [Uchimaru, F. i in., Chem. Pharm. Bull., 20, 2204-2208 (1972)] stosując procedurę podobną do użytej w przykładzie 9. Preparatywna HPLC z odwróconymi fazami surowego produktu po przetwarzaniu ekstrakcyjnym dała tytułowy związek (24 mg, 4%) jako białawe ciało stałego po liofilizacji: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10,8 (br s, 2H), 8,36 (dd, J=1 i 8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J=1 i 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (AB kwartet, J=16 Hz, 2H), 4,20 (AB kwartet, J=16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 673 (tryb ESI+); m/z 671 (tryb ESI-); czas retencji HPLC 25,52 minuty (sposób B).
P r z y k ł a d 17
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-formylo-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
OHC
A. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-formylo-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Katalizowane palladem sprzęganie Suzuki 5E i kwasu [2-[[(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)[(2metoksyetoksy)metylo]amino]sulfonylo]fenylo]borowego przeprowadzono zgodnie z ogólnym sposobem 1 z wytworzeniem 17A (81%) po chromatografii na żelu krzemionkowym.
B. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-2'-formylo-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Traktowanie 17A 6N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego zgodnie z ogólnym sposobem 7 dało tytułowy związek (85%): Rf=0,38, 5% MeOH w chlorku metylenu.
P r z y k ł a d 18
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(4,5-dimetylo-3-izoksazolilo)-2'-[(2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
Tytułowy związek otrzymano jako białe ciało stałe stosując 17B i kwas 4-aminomasłowy, jak opisano w przykładzie 4 (25%): temperatura topnienia 97-103°C; 1H NMR (CDCl3) δ 0,90 (t, J=7 Hz,
3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m, 7H).
P r z y k ł a d 19
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-[2-(2-metoksyetylo)-4-ok-so-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 1-[(3-metoksy-1-oksopropylo)amino]cyklopentano-1-karboksylan metylu
Kwas 3-metoksypropanowy (1,65 ml, 17,6 mmol, 2,1 równoważnika) dodano do mieszaniny EDĆI (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 równoważnika), trietyloaminy (3,5 ml, 25,2 mmol, 3,0 równoważnika), 4-dimetyloaminopirydyny (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 równoważnika) i dichlorometanu (100 ml) w temperaturze pokojowej. Po 5 minutach dodano chlorowodorek 1-aminocyklopentano-1-karboksylanu metylu (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono wobec 1N kwasu chlorowodorowego i fazę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym pozostałości (1:3 heksany/octan etylu jako eluent) dała 1,30 g 19A (67%) jako bezbarwny olej.
B. Kwas 1-[(3-metoksy-1-oksopropylo)amino]cyklopentano-1-karboksylowy
Mieszaninę 19A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 równoważnika), hydratu wodorotlenku litu (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 równoważnika), THF (10 ml) i wody (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez
5,5 godziny. Dodano 1N kwas chlorowodorowy (10 ml) i mieszaninę nasycono stałym chlorkiem sodu, następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 0,95 g 21B (80%) jako białego ciała stałego.
C. 1-[(3-Metoksy-1-oksopropylo)amino]cyklopentano-1-karboksamid
Zawiesinę 19B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 równoważnika) w THF (20 ml) potraktowano 1,1'-karbonylodiimidazolem (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę ochłodzono do -78°C i wprowadzono gazowy amoniak. Powstałą niejednorodną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i dodano do pozostałości 1N kwas chlorowodorowy nasycony chlorkiem sodu. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (6 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 500 mg 19C (53%) jako białego ciała stałego.
D. 2-(2-metoksyetylo)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on Roztwór 19C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 równoważnika), wodorotlenek potasu (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 równoważnika) i metanol (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono, dodano stały chlorek amonu i rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (4% metanolu w dichlorometanie jako eluencie) z wytworzeniem 162 mg 19D (38%) jako bursztynowego oleju.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-[2-(2-metoksyetylo)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
19D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 równoważnika) alkilowano P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 równoważnika) zgodnie z ogólnym sposobem 4. Powstały surowy pomarańczowy olej rozpuszczono w metanolu (7 ml). Dodano stężony kwas chlorowodorowy (7 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C
PL 201 048 B1 przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i bufor z fosforanem sodu pH 5. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowej pozostałości. Tytułowy związek (7 mg, wydajność 3%) otrzymano jako biały proszek po chromatografii na żelu krzemionkowym (4% metanolu w chloroformie jako eluent), preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami i liofilizacji: MS m/e 537 (tryb ESI+); MS m/e 535 (tryb ESI-); czas retencji HPLC 3,35 minuty (sposób A).
P r z y k ł a d 20
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-[2-(2-etoksymetylo)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 1-[(2-etoksyetanoilo)amino]cyklopentano-1-karboksylan metylu
Kwas 2-etoksyoctowy (3,3 ml, 35 mmol, 2,1 równoważnika) dodano do mieszaniny EDCI (3,38 g, 18 mmol, 1,1 równoważnika), trietyloaminy (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 równoważnika), 4-dimetyloaminopirydyny (20 mg, 0,18 mmol, 0,01 równoważnika) i dichlorometanu (100 ml) w temperaturze pokojowej. Po 5 minutach dodano chlorowodorek 1-aminocyklopentano-1-karboksylanu metylu (3,0 g, 17 mmol, 1,0 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy eter i 1N kwas chlorowodorowy. Warstwę organiczną przemyto raz 1N kwasem chlorowodorowym, następnie dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 2,0 g 20A (52%) jako róż owego oleju.
B. 2-(2-etoksymetylo)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on
Mieszaninę 20A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 równoważnika), hydratu wodorotlenku litu (440 mg,
10,5 mmol, 1,2 równoważnika), THF (10 ml) i wody (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano 2N kwas chlorowodorowy (6 ml) i rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość osuszono azeotropowo z toluenem, następnie rozpuszczono w THF (15 ml) i potraktowano 1,1'-karbonylodiimidazolem (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę ochłodzono do -78°C i wprowadzono gazowy amoniak. Powstałą mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w metanolu (15 ml), dodano stały wodorotlenek potasu (2,9 g, 43 mmol, 5 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę potraktowano stałym chlorkiem amonu i rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (4% metanolu w chloroformie jako eluent) z wytworzeniem 370 mg 20B (22%) jako pomarańczowego oleju.
C. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-[2-(2-etoksymetylo)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Tytułowy związek wytworzono z 20B (80 mg, 0,41 mmol) i P18 (209 mg, 0,41 mmol) zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 61, etap E, podstawiając etanol za metanol w reakcji odbezpieczania. Surową pozostałość poddano chromatografii dwukrotnie na żelu krzemionkowym (4% metanolu w chloroformie jako eluent, nastę pnie 25:75:1 heksany/octan etylu/kwas octowy jako eluent), nast ę pnie dalej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem 42 mg tytułowego związku (19%) jako białego ciała stałego po liofilizacji; MS m/e 537 (tryb ESI+); MS m/e 535 (tryb ESI-); czas retencji.
PL 201 048 B1
P r z y k ł a d 21
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'
-propylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo-3-(1-propen-1-ylo)benzonitryl n-Butylolit (2,5M roztwór w heksanie, 7,6 ml, 19 mmol) dodano kroplami do roztworu bromku etylotrifenylofosfoniowego (6,42 g, 17,3 mmol) w 100 ml mieszaniny 1:1 THF/eter w temperaturze -15°C. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i następnie ochłodzono do -50°C. Dodano 2A (4,0 g, 19,0 mmol) w THF (10 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę dodano do wody i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml) i połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 95:5 heksan/EtOAc z wytworzeniem 21A jako mieszaniny E/Z (3,5 g, 83%) .
B. 4-bromo-3-propylobenzonitryl
Mieszaninę 21A (1,5 g) i 150 mg PtO2 w 40 ml EtOH uwodorniano pod ciśnieniem 0,24 MPa (35 psi) przez 40 minut. Filtracja i zatężanie dała 1,44 g 21B (85%).
C. 4-bromo-3-propylobenzaldehyd
21B (1,44 g) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14 z wytworzeniem surowego 21C (1,4 g, 97%) jako oleju.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-propylo-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
21C (1,4 g) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem l z wytworzeniem 21D (27%) jako oleju.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-hydroksymetylo-2'-propylo-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
21D (810 mg} zredukowano borowodorkiem sodu w metanolu zgodnie z ogólnym sposobem 11 z wytworzeniem 21E (32%) jako oleju.
F. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(metanosulfonylo)-oksymetylo-2'-propylo-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
21E (250 mg) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3 z wytworzeniem 21F (68%) jako oleju.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo-metylo]-2'-propylo-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
21F (100 mg) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. 21G (100 mg, 85%) wytworzono jako olej.
H. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo-metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-propylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
21G (100 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z wytworzeniem tytułowego związku (57 mg, 66%) jako ciała stałego; MS m/e 577 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 29,11 min (sposób B); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 22
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-etoksymetylo[1,1'- bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
A. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-2'-hydroksymetylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Trietylosilan (6 ml) i TFA (6 ml) dodano do roztworu 5F (960 mg, 1,5 mmol) w 15 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i nastę pnie zatężono. Pozostał o ść rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym stosują c mieszaninę 100:2 dichlorometan/metanol z wytworzeniem 22A (740 mg, 77%) jako bezbarwnej żywicy. Rf=0,13, żel krzemionkowy, 100:5 dichlorome-tan/metanol.
B. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-2'-etoksymetylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 22A (100 mg, 0,15 mmol), jodoetan (960 mg, 6,1 mmol) i tlenek srebra (I) (180 mg, 0,77 mmol) w 0,7 ml DMF ogrzewano w temperaturze 40°C przez 16 godzin. Dodano dodatkowy jodoetan (190 mg, 1,2 mmol) i tlenek srebra (I) (71 mg, 0,31 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C jeszcze przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono mieszaniną 1:4 heksany/octan etylu i następnie przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i następnie zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 200:3 dichlorometan/metanol jako eluent z wytworzeniem 22B (51 mg, 49%) jako bezbarwnej żywicy. Rf=0,35, żel krzemionkowy, 100:5 dichlorometan/metanol.
C. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-etoksymetylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
22B (51 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7 z wytworzeniem tytułowego związku z 80% wydajnością po oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami: białe ciało stałe; temperatura topnienia 74-80°C (bezpostaciowy); 1H NMR (CDCl3) δ 0,87 (tr, J=7Hz, 3H), 0,99 (tr, J=7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 11H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11-7,85 (m, 7H); MS m/e 593 (tryb ESI+ ); czas retencji HPLC 18,22 minuty (sposób E); czystość HPLC >97%.
P r z y k ł a d 23
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-propylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(2-metoksywinylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
5F potraktowano bromkiem metoksymetylotrifenylofosfoniowym zgodnie z procedurą użytą w przykł adzie 21, etap A. Produkt (34%) wytworzono jako mieszaninę izomerów E i Z.
B. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-propylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
23A (18 mg) potraktowano trietylosilanem i TFA zgodnie z procedurą z przykładu 22, etap B, z wytworzeniem tytuł owego zwią zku (6 mg, 45%) jako oleju: MS m/e 593 (tryb ESI+); czas retencji
HPLC 24,74 minuty (sposób B); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 24
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo]-N-(3-metoksy-5-metylo-2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. N-(3-metoksy-5-metylo-2-pirazynylo)-2-bromobenzenosulfonamid
2-amino-3-metoksy-5-metylopirazynę (1,50 g, 10,8 mmol; zsyntetyzowany według Bradbury'ego, R. H., i in. J. Med. Chem. 1997, 40, 996-1004) i chlorek 2-bromobenzenosulfonylu (2,80 g, 11,0 mmol) poddano reakcji w pirydynie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 3 razy 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 24A. 24A był różowym ciałem stałym, 2,0 g (52%).
B. N-(3-metoksy-5-metylo-2-pirazynylo)-N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]-2-bromobenzenosulfonamid
24A (2,0 g) poddano reakcji z chlorkiem 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (1,15 ml) w obecności węglanu potasu i DMF w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 24B (2,37 g, 86%) jako żółtego oleju.
C. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(1,3-dioksolan-2-ylo)-N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]-N-(3-metoksy-5-metylo-2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór 5E (2,0 g, 4,6 mmol) w eterze (45 ml) potraktowano w temperaturze -78°C t-butylolitem (1,7 M w pentanie, 5,9 ml, 10,1 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze -78°C przez 10 minut mieszaninę potraktowano boranem trimetylu (1,3 ml, 11,5 mmol) i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono i pozostałość azeotropowano dwukrotnie z metanolem z wytworzeniem bladoż ółtego ciała stałego (3,5 g).
Surowe ciało stałe poddano sprzęganiu Suzuki z 24B (2,37 g) zgodnie z ogólnym sposobem 1. Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluentu dała 1,45 g 24C (39%) jako żółty olej.
D. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-formylo-N-(3-metoksy-5-metylo-2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
24C (1,45 g, 1,9 mmol) potraktowano 2M kwasem siarkowym (11 ml) i etanolem (11 ml) w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (końcowe pH 7) i mieszanin ę ekstrahowano octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego 24D (0,91 g) jako białawego ciała stałego.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo]-N-(3-metoksy-5-metylo-2-pirazynylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
24D (0,91 g) poddano reakcji z chlorowodorkiem 4-amino-2,2-dimetylobutanianu etylu zgodnie z ogólnym sposobem 5. Surową pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na ż elu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:3 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem tytułowego związku (230 mg, 18% po dwu etapach) jako żółtego ciała stałego: MS m/e 687 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 3,58 minuty (sposób A); czystość HPLC 95%.
P r z y k ł a d 25
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
A. N-(2-metoksyetoksymetylo)-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2-bromobenzenosulfonamid
N-3-Metylo-5-izoksazolilo)-2-bromobenzenosulfonamid (10,0 g, 31,5 mmol) poddano reakcji z chlorkiem MEM w obecności węglanu potasu i DMF w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 4,8 g 25A (38%) jako żółtego oleju.
B. Kwas [2-[[(3-metylo-5-izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)metylo]amino]sulfonylo]fenylo]borowy n-Butylolit (1,35 M roztwór w heksanach, 9,7 ml, 13 mmol) dodano kroplami w czasie 5 min do
0,2 M roztworu 25A (4,8 g, 12 mmol) w THF w temperaturze -90°C. Po 10 minutach dodano boran trimetylu (1,6 ml, 14 mmol) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i potraktowano 21 ml 3N kwasu chlorowodorowego, po czym pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 30 minut. Dodano solankę i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 25B (5,3 g) jako żółtego oleju.
C. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(2-metoksyetoksymetylo)-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-formylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
25B (4,5 g) poddano sprzęganiu Suzuki z 5E zgodnie z ogólnym sposobem 1. Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1:2 heksany/octan etylu jako eluentu dała 25C (1,30 g, 17%) jako żółty olej.
D. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-N-(2-metoksyetoksymetylo)-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
25C (420 mg, 0,66 mmol) poddano reakcji z chlorowodorkiem 4-amino-2,2-dimetylobutanianu etylu i cyjanoborowodorkiem sodu stosując procedurę podobną do tej z przykładu 8, etap B. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:3 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 25D (150 mg) jako żółtego oleju.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
25D (110 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 95:5 chloroform/metanol jako eluent z wytworzeniem 25E (50 mg) jako białego ciała stałego.
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
25E (33 mg) bromowano stosując NBS zgodnie z powszechnie znaną procedurą. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC surowej pozostałości dało tytułowy związek (4 mg) jako biały proszek: MS m/e 724, 726 (tryb ESI+ ); czas retencji HPLC 3,53 minuty (sposób A); czystość HPLC 98%.
P r z y k ł a d y 26 do 77
Poniższe związki 26 do 77 wytworzono metodą kombinatorycznej syntezy chemicznej w fazie roztworu stosując 21 i odpowiedni kwas karboksylowy w obecności diizopropylokarbodiimidu. Produkty oczyszczono metodą jonowymiennej chromatografii zgodnie z ogólnym sposobem. Czasy retencji HLPC określono stosując HPLC sposobem C.
PL 201 048 B1
Prz . nr Nazwa związku J Czas re- tencj i HPLC (min) LRMS m/z [MH+]
26 4' - [ (2-butylo-4-okso-l, 3-dia- zaspiro[4.4]non-l-en-3-ylo)me- tylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo) - 2 ' - [ (formylornetylo- amino)-metylo][1,1'-bifenylo]- 2-sulfonamid 0 Me II -'Λ 3,23 606
27 N- [ [4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylopropanamid 0 Me l| 3,28 634
28 N— [ [4—[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2’-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylocyklopropano- karboksamid 0 Me || -Ά 3,33 646
29 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]—2 ’ — [[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-N,2-dimetylopropanamid 0 Me || -A
30 N- [ [4- [ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- 0 Me || 3, 45 648
PL 201 048 B1
ylo)metylo]-2' - [ [(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-N-metylobutanamid
31 N— [ [4—[ (2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -2-metoksy-N-mety- loacetamid 0 Me II „ 3,29 650
32 N- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo) -N-metylo-4-pentynamid o 3, 32 658
33 N-[(4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylocyklobutano- karboksamid 3, 50 660
34 N-[[4-((2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo)metylo] -N,3-dimetylobutanamid 3, 57 662
35 N- [ [4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4,4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N,2,2-trimetylopropa- namid — N \ 3, 80 662
36 N- [ [4 - [ (2-butyio-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- 0 Me l| 3, 38 664
PL 201 048 B1
ylo)metylo]-2'-[[ (3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -3-metoksy-N-mety- lopropanamid
37 N— [ [4—[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo) -2-etoksy-N-metyloace- tamid O Me II „ 3,25 664
38 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo)metylo] -N-metylo-2-furano- karboksamid 3, 30 672
39 N- [ [4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaśpiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tyło]-N,4-dimetylopentanamid 3, 95 67 6
40 N- [ [4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylobenzamid 3,66 682
41 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylo-3-tiofeno- karboksamid 3,59 688
PL 201 048 B1
42 Ν- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-21 -[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylocyklopentano- acetamid 3,82 688
43 N- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylocykloheksano- karboksamid 3,76 688
44 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N,3-dimetylobenzamid 3,82 696
45 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylobenzenoacetamid ΰΰ 3,78 696
46 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -2-fluoro-N-metyloben- zamid F 3,46 700
47 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-3-fluoro-N-mety- Y 3,53 700
PL 201 048 B1
lobenzamid
48 N- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-4-fluoro-N-mety- lobenzamid 3, 72 700
49 N- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-N-metylocykloheksano- acetamid 3, 96 702
50 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-2-fluoro-N-mety- lobenzenoacetamid 3,79 714
51 N- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -3-fluoro-N-mety- lobenzenoacetamid 3,82 714
52 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,11-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-4-fluoro-N-mety- lobenzenoacetamid 3,82 714
53 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- 0 Me II / -χνΛν\ 3,44 649
PL 201 048 B1
lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-N,Ν',N'-trimetylomocznik
54 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaśpiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)- N-metylomocznik Me H J<^ 3,74 677
55 ester etylowy kwasu N—[[4—[(2— butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo) metylo] -2 ' - [ [ (3,, 4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] metylokarbaminowego 0 Me II -NXO^ 3, 69 650
56 ester 2-metylopropylowy kwasu N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]metylokarbaminowego 0 Me || . N O '' 4,01 678
57 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- 3 T mabiil γ\Ιλιι Ί- a r» a m ί fł L. y j / J / J V j- Ałllt. J. U UUilUlllJ-kA Me-.Me P~Me V /NxMe 3,85 676
58 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylo-2-pirydyno- karboksamid Me 3,33 683
PL 201 048 B1
59 Ν- [ [4-[ (2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylo-3-pirydyno- karboksamid A A- Me 3, 16 683
60 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaśpiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfony lo] [1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylo-3-pirydyno- karboksamid A A' Me 3,27 . 684
61 N- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N,1-dimetylo-lH-pirolo- 2-karboksamid MeNY\ A' Me 3,64 685
62 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N-metylo-1,2,3- tiadiazolo-4-karboksamid «Α /NMe 3,36 690
63 N-[[4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N,5-dimetylo-2- pirazynokarboksamid yU A- Me 3, 37 698
64 N- [ [4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- Me A N Me Me 3,42 701
PL 201 048 B1
nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N,3,5-trimetylo-4- izoksazolokarboksamid
65 N- [ [4- [ (2-butylo-4-okso-l,3- .diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N,3-dimetylo-2- tiofenokarboksamid N Me Me 3, 66 702
66 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -N,5-dimetylo-2- tiofenokarboksamid Me ^N'Me 3,72 702
67 N-[[4-[ (2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -3-cyjano-N-mety- lobenzamid Me 3,45 707
68 N- [ [4- [ (2-?butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -4-cyjano-N-metylo- benzamid Me 3,49 707
69 N-[[4- [ (2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-2-metoksy-N-metylo- benzamid po /-N- Me 3, 63 712
PL 201 048 B1
70 Ν—[[4— [ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]me- tylo]-2-chloro-N-mety- lobenzamid °x hk Cl Me 3, 77 717 .
71 N-[ [4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo] [ 1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -3-chloro-N-mety- lobenzamid °γθ-α ' Me 3, 84 717
72 N- [ [4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -4-chloro-N-mety- lobenzamid γ Me 3, 87 717
73 N—[[4—[ (2-butylo-4-okso-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo][1,11-bifenylo]-2-ylo]metylo] -2,3-difluoro-N-mety- lobenzamid N F Me 3, 66 718
74 N-[[4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo] [1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -3,4-difluoro-N-mety- lobenzamid •A ' Me 3,76 718
PL 201 048 B1
75 Ν-[[4-[ (2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- ylo)metylo]-2'-[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfo- nylo] [ 1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -3,5-difluoro-N-mety- lobenzamid F ' Me 3,76 718
76 4-acetylo-N-[[4-[(2-butylo-4- okso-l,3-diazaspiro[4.4]non-1- en-3-ylo)metylo]-2'-[[(3,4- dimetylo-5-izoksazolilo)amino] sulfonylo] [1,1'-bifenylo]- 2-ylo]metylo]-N-metylobenzamid O r^Y^Me ' Me 3, 48 724
77 N-[[4-[(2-butylo-4-okso-l,3- diazaspiro[4.4]non-1-en-3- ylo)metylo]-21 -[[(3,4-dimety- lo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo] [1,1'-bifenylo]-2-ylo]metylo] -3-etoksy-N-metylo-2- tiofenokarboksamid N OEt ' Me 3, 63 732
Poniższe przykłady zsyntetyzowano przez kombinowanie ogólnych sposobów.
Prz ykł ad Struktura Nazwa Subs- trat Użyty ogólny sposób (wyd. %) m/z (MH) + HPLC % czys- tości Czas retenc j i HPLC, min. (sposób)
78 1 0 1 u n °”N y'' NK Me Me 4'- [ (2-butylo-4-okso1,3-diazaspiro [4.4]non-l-en-3ylo)metylo]-N-(3,4- dimetylo-5-izoksazolilo)[1,1'-bifenylo] sulfonamid P18 4,7 (32) 535 >98 15, 00 (I)
79 i i fi y 0, ζ θ-^ Me 4 ' - [ (2-butylo-4-okso1,3-diazaspiro [4 . 4 ] non-1-en-3ylo)metylo]-N-(3,4- dimetylo-5-izoksazolilo)-2'[(propylosulfo- nylo)amino][1,1'-bifenylo] -2-sulfonamid 123 24(67) 656 98 14,58 (E)
PL 201 048 B1
80 Me n-Pr. YO 1 o γ > 1 N- (3,4-dimetylo-5izoksazolilo)-21 [(3,3-dimetylo-2okso-l-pirolidynylo)metylo]-4'-((2propylo-4-okso-l,3diazaspiro[4.4]non-1en-3-ylo)metylo] [1,l'-bifenylo]-2sulfonamid 5C 4(65), 19, 1(70) ; 5(36); 9(50) 646 97 7,92 (E)
'ć' <x. X O p-N °2 W \/s- A A y< NH Me / Me
81 Me'~'x χγ 4'-[(2-butylo-4-okso- P4 3(90); 646 >99 3, 46 (
1,3-diazaspi- 4(37) ; A)
ro [4.4]non-1-en-3- 5(56);
tY Y lj ylo)metylo]-N-(3, 4- 8,
dimetylo-5-izoksazo- EtOH(31
v ^sx Λ\ A lilo)-2'-[[(2,2,2- )
Ά γ NH γ Me trifluoroetylo)ami-
<s. / Me no]metylo][l,l'-bife-
nylo]-2-sulfonamid
82 Me SN kwas 4-[(2-butylo-4- 110 15(62) 578 95 3, 16
<N Ύ okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3- (A)
0 ylo)metylo]-2'-
l) [ [ (3,4-dimetylo-5-
HCY /Αχ izoksazolilo)ami-
C ΑΑΛ.. no]sulfonylo] [1,1'-
u Me ksylowy
83 Me ;N 4'-[(2-butylo-4-okso- P9 4(60); 603 94 2,33(
1,3-diazaspi- 10(90) D)
N 0 ro[4.4]non-l-en-3ylo)metylo]-N-(3,4-
H dimetylo-5-izoksazo-
Y Λχ, II _ O-N °2 / W lilo)-2'-(trifluorometylo)[1,1'-bifeny-
if Ύη ηΑΜβ lo]-2-sulfonamid
*<Szz II Me
84 Me <-.N ester metylowy kwasu 2-bro 13, 4 593 96 3, 42
2 X 7 4- [ (2-butylo-4-okso- mo-5- (61); 1 (A)
1,3-diazaspiro[4.4]- mety- (50) ;
O non-l-en-3-ylo)mety- loben 8, Me-
MeOx | lo]-2'-[[(3,4-dimety- zoe- OH(34)
n °~N lo-5-izoksazoli- san
) / /z ]] Λ x NH γ^ Me lo)amino]sulfonylo] [1,1'-bifenylo]-2- metyl u
Me karboksylowego
85 Me' Ϊ--Ν 4'-[(2-butylo-4-okso- P2 4(53); 579 >98 16,26
1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- 7 (58) (E)
MeOx sź 1 0 ylo)metylo]-N-(3,4dimetylo-5-izoksazo-
0 P_N, lilo)-2'-(metoksyme-
υ’ w /s- tyło)[1,1'-bifenylo]-
ή x NH γ^ Me 2-sulfonamid
Me
86 Me = N z\ 4'-[(2-butylo-4-okso- Pil 4(82) ; 553 >99 25,90
1,3-diazaspiro[4.4]- 7 (85) (B)
0 non-l-en-3-ylo)metylo] -N-(3,4-dimetylo-
|| 5-izoksazolilo)-2'-
Αχ, fluoro][1,1'-bifeny-
Fx [ΧΑ^· jr . O-N A NH Me lo]-2-sulfonamid
Me
PL 201 048 B1
87 A^N Z-. 'N'S<\-J 0 j) π °”N Αι Aa NH Me A Me 4’ — ( (2-butylo-4-okso1,3-diazaspiro[4. 4] non-l-en-3-ylo)metylo] -21 -(cyjanometylo)-N-(3,4-dimetylo5-izoksazolilo) [1,1’bifenylo]-2-sulfonamid P12 16, 3, 4 (35); 8, EtOH (52) 574 96 3, 36 (A)
NC\x sź' ks
88 Me S—-N 4’ — [ (2-butylo-4-okso- P3 3(88) ; 560 >97 3, 31
i y ] 1,3-diazaspiro[4.4]- 4 (45); (C)
non-l-en-3-ylo)mety- 10 (40)
O lo]-2'-(cyjanomety-
π lo)-N-(3,4-dimetylo-
A<s x 5-izoksazolilo)[1,1'-
NC'' Λ 0_N °2 / W bifenylo]-2-sulfon-
Y Y NH γ Me amid
> Me
89 X—N 41 -[(2-butylo-4-okso- P7 11(83) ; 549 98 27,21
A ΑΊ 1,3-diazaspiro[4.4]- 2(87) ; (B)
< NYvJ non-l-en-3-ylo)mety- 4(70) ;
A 0 lo]-N-(3,4-dimetylo- 1(35) ;
A Ή 5-izoksazolilo)-2'- 7 (20)
Χγζ JJ metylo][1,1'-bifeny-
Me' I r. °~N 22 7. 'k lp]-2-sulfonamid
y ^\ NH Μθ Ιχ^/J Me
90 Me'^· AA N- [4- [ (2-butylo-4- 122 6(27) 668 97 14,97
okso-1,3-diazaspiro- (I)
[4.4]non-l-en-3-
0 AA ylo)metylo]-21 -
» AJ 1 <s A [[(3,4-dimetylo-5-
H 1 ? Al izoksazolilo)ami-
A. a\ A 'ί' NH Ύ Me no]sulfonylo][1,1'-
S^A Me bifenylo]-2-
ylo]benzeno-acetamid
91 Me*~ AA N-[4-[(2-butylo-4- 122 6(36) 648 >98 16,38
okso-1,3-diazaspiro- (I)
[4.4]non-l-en-3-
Me hfe 1 0 rl ylo)metylo]-2'-
As > T n °”N [[(3,4-dimetylo-5-
Aa aa A NH γ Me Ma izoksazolilo)amino] sulfonylo] [1,1'-
bifenylo]-2-ylo]-3,3-
dimetylobutanamid
92 Me^ \_-N 2'-amino-4'-[(2- 123 18(75) 550 >98 8,39
ΓχΑ butylo-4-okso-l, 3- (I)
diazaspiro[4.4]non-1-
o en-3-ylo)metylo]-N-
zx ii (3,4-dimetylo-5-izo-
/A ksazolilo)[l,l'-bife-
H2N Λ O“N aa nylo]-2-sulfonamid
|<X NH Me
ks A Me
93 Me 'γ-’Ν 4'- [ (2-butylo-4-okso- P22 7(93) 580 >98 11, 17
1,3-diazaspiro[4.4]- (I)
non-1-en-3-ylo)mety-
0 lo]-N-(3,4-dimetylo-
fA* 5-izoksazolilo)-2'-
Αά Ij nitrol[1,1'-bifeny-
O2N n °-N AA lo]-2-sulfonamid
|<X NH γ Me
k\ A Me 1 1 1
PL 201 048 B1
94 θ2 Γ zS. A Me fj ?Y 41 -[(2-butylo-4-okso1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo5-izoksazolilo)-2 1 [(metylosulfonylo)amino][1,1'-bifenylo] -2-sulfonamid 122 24 (25) 628 >98 11,48 (E)
YY 1 YY· 1 aY °, /°Λ α ΑχΥ NH Μβ Me
95 Me^ Υ 4'-[(2-butylo-4-okso- 42A 2(67) ; 607 97 13,59
1,3-diazaspiro[4.4]- 4(51) ; (E)
non-l-en-3-ylo)mety- 7(62)
pY lo]-N-(3,4-dimetylo-
Ύ>, 5-izoksazolilo)-2' -
Y ?, ιΛ [ (metyloetok-
sź'' Α 'ΝΗ Υ' Μβ sy)metylo][l,l'-bife-
Az- J Μβ nylo]-2-sulfonamid
96 γ 4'-[(2-butylo-4-okso- 42A 2(67) ; 607 >97 20, 61
1,3-diazaspiro[4.4]- 4 (49); (E)
non-l-en-3-ylo)mety- 7(68)
(Ύ* lo]-N-(3,4-dimetylo-
r°^ As , 2- °Λ 5-izoksazolilo)-2'(propoksymety-
Me ζΥ' Α νΝΗ γ-^ Μβ lo)[1,1'-bifenylo]-2-
ss J Μβ sulfonamid
97 Υ 4'-[(2-butylo-4-okso- 42A 2(67); 642 >97 13,59
1,3-diazaspiro[4.4]- 4(72); (E)
non-l-en-3-ylo)mety- 7(21)
ifA zz lo]-2'-[(1,2-dihydro-
Yn^ Asz 2-okso-l-piry-
¥ λ ΟΝ Μ- dynylo)metylo]-N-
ργ^ (3,4-dimetylo-5-izo-
γ. > Μβ ksazolilo)[l,l'-bife-
nylo]-2-sulfonamid
98 Α 4'-[(2-butylo-4-okso- PI 3(98) ; 615 97 3, 42
1,3-diazaspi- 4, (A)
ro[4,4]non-l-en-3- 11(35);
C¥ ργ^ ylo)metylo]-N-(3,4- 3, 4,
Α· / 1 *, ιΛ dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(lH-pirazol- 7(13)
ρΥ^ Yrr * 1-ilometylo)[l,l'-bi-
Υ-ζ- > Μβ fenylo]-2-sulfonamid
99 4'-[(2-butylo-4-okso- 17 5(36) 660 98 14,51
AA 1,3-diazaspiro[4.4]- (I)
νΆ χ 0 non-l-en-3-ylo)mety-
lo]-N-(4,5-dimetylo-
W ΜβΑ-Ν^ j) 3-izoksazolilo)-2'-
Y<s / °, Γ\\ [(3,3-dimetylo-2-ok-
O ζχ νΥΥ· Υ Μβ so-l-pirolidyny-
γ lo)metylo][1,1'-bife-
nylo]-2-sulfonamid
100 Me' Α . 0 4'-[(2-butylo-4-okso- 3 5(58) 660 >98 24,60
1,3-diazaspiro[4.4]- (B)
,o non-l-en-3-ylo)mety-
XX Ss' j) lo]-N-(3,4-dimetylo-
zAs η 0—Ν 5-izoksazolilo)-2 ' -
γ Ά..ΑΧ. [ (4,4-dimetylo-2-ok-
γ Υ Μβ so-l-pirolidynylo)metylo][l,l'-bife-
nylo]-2-sulfonamid
101 Me^Y -Ν 4'-[(2-butylo-4-okso- PIO 4,8 570 98 2,13(
ΥΊ 1,3-diazaspiro[4.4]- (42) D)
0 non-l-en-3-ylo)metylo] -2'-chloro-N-(3,4-
SS Η dimetylo-5-izoksazo-
Y<x II η °~Ν °L AA Ν ΥΑ Me lilo)[1,1'-bifenylo]-
Cl 2-sulfonamid
Υ
kv Me
PL 201 048 B1
102 Me'~'x Me Me AA 1 o xi> , 1 °! Al γυ’ή'Χ* Me 4’—[(2-butylo-4-okso1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-ylo)metylo] -N-(3,4-dimetylo5-izoksazolilo)-2’[ (2-metylopropoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2sulfonamid 42A 2(67) ; 4(49); 7 (85) 621 >98 23,07 (B)
103 Me^'' Z\ 4'—[(2-butylo-4-okso- 123 24 (33) 642 98 14,32
Ά1 1,3-diazaspiro[4. 4 ] non-l-en-3-ylo)mety- (E)
ZX o lo]-N-(3,4-dimetylo-
j) 5-izoksazolilo)-2'-
X 5 -s. S' Et H A> [(etylosulfonylo)amino] [1,1'-bifenylo]-2sulfonamid
/z NH Me X Me
104 Me AA 4'-[(2-butylo-4-okso- P2A 4, 647 >97 20, 15
1,3-diazaspiro[4.4]- f3cch2o (E)
non-l-en-3-ylo)mety- H(89);
aa lo]-N-(3,4-dimetylo- 14 (76) ;
F3C\/0X <\ J 5-izoksazolilo)-2'- 1(67);
V«A~ [ (2,2,2- trifluoroetok- 11(95); 2 (90);
<5ζΧ Me syjmetylo][l,l'-bife- 4(85);
nylo]-2-sulfonamid 7 (85)
105 Me^ AA 4'-[(2-butylo-4-okso- P2A 4, 611 >97 15, 94
1,3-diazaspiro[4.4]- FCH9CH? (E)
non-l-en-3-ylo)mety- OH(72);
/zA i 1 lo]-N-(3,4-dimetylo- 14(65);
x\ A> A A< n 0_N 5-izoksazolilo)-2'- 1(68);
°ł / W xA zS. A<s A [ (2- 11 (95);
\ ij n t * fluoroetoksy)metylo]- 2(85) ;
[1,1'-bifenylo]-2- 4 (80);
sulfonamid 7 (90)
106 Me^^ 4'-[(2-butylo-4-okso- P2A 4, 593 >98 18, 75
1,3-diazaspiro[4.4]- EtOH(77 (E)
non-l-en-3-ylo)mety- );
0 lo]-N-(4,5-dimetylo- 14 (80);
's' 3-izoksazolilo)-2 '- 1 (70);
Et°^xi <s [(2-etoksy)metylo]- 11(98);
<x °2 / \\ Y AA A Me [1,1'-bifenylo]-2sulfonamid 2 (80); 4 (83) ; 7 (86)
P r z y k ł a d 107
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3,3,3-trifluoropropylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
A. Dimetyloacetal 3-bromo-4-metoksybenzaldehydu
Roztwór 3-bromo-4-metoksybenzaldehydu (19,2 g, 89 mmol) i ortomrówczanu trimetylu (14,8 ml, 140 mmol) w 150 ml metanol potraktowano w temperaturze pokojowej stężonym kwasem siarkowym (10 μθ. Po wymieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę potraktowano węglanem potasu (70 mg) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 107A (22,6 g) jako brunatnego oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
B. Dimetyloacetal 4-metoksy-3-(3,3,3-trifluoropropylo)benzaldehydu
Roztwór 107A (15,8 g, 60 mmol) w suchym THF (120 ml) dodano do opiłek magnezu (4,1 g, 170 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 5 minut, co rozpoczęło reakcję egzotermiczną. Ogrzewającą łaźnię usunięto i mieszaninę pozostawiono z łagodnym refluksem. Po zakończeniu reakcji (około 5 minut), mieszaninę ogrzewano do refluksu jeszcze przez 20 minut i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Przejrzysty zielony supernatant przeniesiono rurką znad nadmiaru magnezu i do innej kolby zawierającej jodek miedzi (I) (575 mg, 3,0 mmol) w atmosferze azotu. Do tej mieszaniny dodano 1-jodo-3,3,3-trifluoropropan (15 g, 67 mmol) i powstałą mieszaninę mieszano przez 16 godzin, i w tym czasie powstał gruby biały osad. Dodano wodny roztwór chlorku amonu, octan etylu i heksany i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu. Odparowanie, następnie chromatografia na żelu krzemionkowym pozostałości z użyciem mieszaniny 3:1 heksany/octan etylu jako eluentu dało 7,7 g płynnego, nieco żółtego oleju, który był mieszaniną 6:1 (moIowo) 107B i dimetyloacetalu 4-metoksybenzaldehydu, jak określono metodą protonowego NMR. Tej mieszaniny użyto bez dalszego oczyszczania.
C. 4-metoksy-3-(3,3,3-trifluoropropylo)benzaldehyd
Mieszaninę 107B (7,7 g) poddano hydrolizie kwasem chlorowodorowym zgodnie z ogólnym sposobem 19. Powstały surowy żółty olej (8,0 g) był mieszaniną 6:1 mieszanina (molowo) 107C i 4-metoksybenzaldehydu i użyto go bez dalszego oczyszczania.
D. 4-hydroksy-3-(3,3,3-trifluoropropylo)benzaldehyd
Roztwór mieszaniny 107C (8,0 g, 35 mmol) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano w temperaturze 0°C tribromkiem boru (55 ml 1,0 M roztworu w dichlorometanie). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Dodano wodny 10% roztwór wodorofosforanu dipotasu i warstwę wodną ekstrahowano dwoma porcjami dichlorometanu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 2,0 g 107D jako pomarańczowego ciała stałego (zanieczyszczonego 4-hydroksybenzaldehydem).
E. 4-(trifluorometanosulfonyloksy)-3-(3,3,3-trifluoropropylo)benzaldehyd
Roztwór mieszaniny 107D (2,0 g, 9 mmol) i N,N-diizopropyletyloaminy (2,4 ml, 14 mmol) w dichlorometanie (40 ml) potraktowano kroplami w temperaturze -78°C bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym (1,9 ml, 11 mmol). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 minut po zakończeniu dodawania. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej.
Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwoma porcjami dichlorometanu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem najpierw odzyskanego 107D (540 mg), a następnie frakcji produktu (380 mg) jako pomarańczowego oleju. Frakcją produktu była mieszanina 2:1 (molowo) 107E i 4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzaldehydu, jak określono metodą protonowego NMR.
F. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(3,3,3-trifluoropropylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo]-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór 107E (380 mg, 1,1 mmol) i kwasu [2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[(2-(trimetylosililo)etoksy)metylo]amino]sulfonylo]fenylo]borowego (925 mg, 2,2 mmol) w dioksanie (10 ml) barbotowano azotem przez 15 minut. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (130 mg, 0,11 mmol), następnie sproszkowany fosforan potasu (460 mg, 2,2 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 5 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem frakcji produktu (550 mg) jako pomarańczowego oleju. Frakcją produktu była mieszanina 2:1 (molowo) 107F i odpowiedniego produktu 2'-H, jak oceniono metodą protonowego NMR.
PL 201 048 B1
G. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-hydroksymetylo-2'-(3,3,3-trifluoropropylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 107F (550 mg, 0,9 mmol) poddano redukcji bo-rowodorkiem sodu zgodnie z ogólnym sposobem 14. Surową pozostałość poddano chromatografii bezpośrednio na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:1 heksany/octan etylu jako eluent m z wytworzeniem frakcji produktu (355 mg) jako bursztynowego oleju. Frakcją produktu była mieszanina 2:1 (molowo) 107G i odpowiedniego produktu 2'-H, jak oceniono metodą protonowego NMR.
H. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(metanosulfonyloksy)metylo-2'-(3,3,3-trifluoropropylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 107G (350 mg, 0,63 mmol) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Całego surowego produktu 107H użyto bezpośrednio w następnym etapie.
I. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3,3,3-trifluoropropylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
107H użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem frakcji produktu (370 mg) jako słabo pomarańczowego oleju. Frakcją produktu była mieszanina 2:1 (molowo) 1071 i odpowiedniego produktu 2'-H, jak oceniono metodą protonowego NMR.
J. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3,3,3-trifluoropropylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 1071 odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8. Surowy produkt (który zawierał zanieczyszczenie 2'-H) oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, następnie ekstrakcję octanem etylu z buforu pH 8 z fosforanem potasu. Na koniec chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 2:1 heksany/aceton jako eluentu dała tytułowy związek (120 mg) jako białą pianę; LRMS m/z 631 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 3,78 min (sposób C); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 108
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3-fluoropropylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 3- (2-propenylo)-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzoesan metylu
4-hydroksy-3-(2-propenylo)benzoesan metylu (12,0 g, 62,4 mmol, wytworzony według W.J. Greenlee i in., WO 91/11999) potraktowano bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym zgodnie z procedurą z przykładu 107, etap E. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 17,4 g 108A jako żółtego oleju.
B. 3-(3-hydroksypropylo)-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzoesan metylu
Kompleks borowodór-THF (1,0 M roztwór w THF, 32 ml, 32 mmol) dodano do roztworu 108A (8,5 g, 26 mmol) w THF w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i następnie ochłodzono do 0°C. Dodano 1,0 M roztwór buforu fosforanu sodu/potasu (pH 7, 50 ml), następnie 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (9,0 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę i EtOAc. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym
PL 201 048 B1 stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 4,3 g 108B jako żółtego oleju.
C. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(3-hydroksypropylo)-4'-(metoksykarbonylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Sprzęganie Suzuki 108B (1,3 g, 3,8 mmol) zgodnie z procedurą z przykładu 107, etap F, dało 108C (750 mg) jako pomarańczowy olej po chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(3-fluoropropylo)-4'-(metoksykarbonylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór 108C (750 mg,l,3 mmol) w dichlorometanie (3 ml) potraktowano w temperaturze -78°C trifluorkiem (dietyloamino)siarki (0,21 ml, 1,6 mmol). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 15 minutach dodano wodę i warstwę wodną ekstrahowano dwoma porcjami dichlorometanu. Organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 108D (175 mg) jako żółtego oleju.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(3-fluoropropylo)-4'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór 108D (175 mg, 0,3 mmol) w THF (5 ml) potraktowano DIBAL-H (0,53 ml 1,5 M roztworu w toluenie, 0,8 mmol) w temperaturze -78°C. Temperatura podniosła się do -25°C i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę (2 ml) i eter (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono z wytworzeniem surowego 108E (110 mg) jako bezbarwnego oleju.
F. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(3-fluoropropylo)-4'-(metanosulfonyloksy)metylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
108E (110 mg, 0,2 mmol) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Całego surowego produktu 108F użyto bezpośrednio w następnym etapie.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3-fluoropropylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
108F użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4, z wytworzeniem 108G (124 mg) jako bezbarwnego oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
H. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)-metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3-fluoropropylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
108G (124 mg, 0,2 mmol) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (EtOH). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent, co dało tytułowy związek (23 mg) jako białą pianę; LPJYIS m/z 595 (tryb ESI+ ); czas retencji HPLC 2,10 minuty (sposób D); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 109
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(1,1-difluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Me
O
Me
F
Me
Me
A. 5-bromo-2-(trifluorometanosulfonyloksy)acetofenon 5-bromo-2-hydroksyacetofenon (3,3 g, 15 mmol) potraktowano bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym zgodnie z procedurą z przykładu 107, etap E. Surową pozostałość rozpuszczono w eterze i przemyto dwukrotnie 10% wodnym roztwoPL 201 048 B1 rem diwodorofosforanu potasu i raz solanką. Roztwór eterowy osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem surowego 109A (4,7 g) jako pomarań czowego oleju, którego uż yto bez dalszego oczyszczania.
B. 3-(1,1-difluoroetylo)-4-(trifluorometanosulfonyloksy)bromobenzen
109A (4,4 g, 13 mmol) potraktowano w temperaturze pokojowej trifluorkiem (dietyloamino)siarki (2,5 ml, 19 mmol) bez rozpuszczalnika i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin. Mieszaninę wylano na lód, dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostało ść poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym stosują c mieszaninę 5:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 109B (4,0 g) jako pomarańczowego oleju.
C. 3-(1,1-difluoroetylo)-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzaldehyd
Roztwór 109B (3,8 g, 10 mmol) i DMF (1,2 ml, 15 mmol) w suchym THF (60 ml) potraktowano kroplami w temperaturze -78°C n-butylolitem (5,0 ml 2,5 M roztworu w heksanach, 13 mmol). Dodano 10% wodny roztwór diwodorofosforanu potasu i powstałą mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu i solankę i warstwę organiczną zebrano, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem odzyskanego 109B (1,4 g), następnie 109C (1,0 g), który był pomarańczowym olejem.
D. 2'-(1,1-difluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-4'-formylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo-2-sulfonamid
Sprzęganie Suzuki 109C (1,0 g, 3,2 mmol) zgodnie z procedurą z przykładu 107, etap F, dało 109D (640 mg) jako pomarańczowy olej po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 3:1 heksany/octan etylu jako eluent.
E. 2'-(1,1-difluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-4'-hydroksymetylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo-2-sulfonamid
109D (640 mg, 1,2 mmol) poddano redukcji borowodorkiem sodu zgodnie z ogólnym sposobem 14. Surowa pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 109E (550 mg) jako brunatnego oleju.
F. 2'-(1,1-difluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-4'-(metanosulfonyloksy)metylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo-2-sulfonamid
109E (360 mg, 0,7 mmol) przekształcono w odpowiedni ester metanosulonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Cał ego surowego produktu 109F uż yto bezpoś rednio w nastę pnym etapie.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(1,1-difluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
109F użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 109G (170 mg) jako żółty olej.
H. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(1,1-difluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
109G (150 mg, 0,2 mmol) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (EtOH). Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem tytułowego związku (36 mg) jako białej piany; LRMS m/z 599 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 3,58 min (sposób A); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 110
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(2,2,2-trifluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Me
PL 201 048 B1
A. 4-bromo-3-(bromometylo)benzoesan metylu
4-bromo-3-metylobenzoesan metylu (20 g, 87 mmol) bromowano zgodnie z ogólnym sposobem
13. Surowe pomarańczowe ciało stałe utarto z mieszaniną 4:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 110A (14,7 g) jako białego ciała stałego.
B. 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetylo)benzoesan metylu
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonylo)octan metylu (3,1 ml, 25 mmoll) dodano do mieszaniny 110A (7,0 g, 22 mmol) i jodku miedzi (I) (420 mg, 2,2 mmol) w DMF (45 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano do 85°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Dodano heksany i solankę i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem żółtego ciała stałego (6,0 g), które zawierało 110A i 110B.
Ciało stałe rozpuszczono w DMF (15 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej z octanem potasu (1,0 g, 10 mmol) przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 110B (3,4 g) jako białego ciała stałego.
C. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-4'-(metoksykarbonylo)-2'-(2,2,2-trifluoroetylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Sprzęganie Suzuki 110B (1,8 g, 5,9 mmol) zgodnie z procedurą z przykładu 1CJ7, etap F, dało 110C (1,3 g) jako żółte ciało stałe po chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:1 heksany/octan etylu jako eluent.
D. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-4'-hydroksymetylo-2'-(2,2,2-trifluoroetylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
110C (1,3 g, 2,2 mmol) potraktowano DIBAL-H zgodnie z procedurą z przykładu 108, etap E, z wytworzeniem 110D (650 mg) jako oleju po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 3:1 heksany/octan etylu jako eluentu.
E. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-4'-(metanosulfonyloksy)metylo-2'-(2,2,2-trifluoroetylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
110D (650 mg, 1,1 mmol) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Całego surowego produktu 110E użyto bezpośrednio w następnym etapie.
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2,2,2-trifluoroetylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
110E użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 2:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 110F (440 mg) jako żółtego oleju.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(2,2,2-trifluoroetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
110F odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (EtOH). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, następnie ekstrakcję octanem etylu z buforu pH 5 z fosforanem sodu z wytworzeniem tytułowego związku (78 mg) jako białej piany; LRMS m/z 617 (tryb ESI+ ); czas retencji HPLC 1,69 minuty (sposób H); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 111
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(2-metylo)propoksy][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Me
Me
Me
O
O
O-N
Me
Me
PL 201 048 B1
A. 2-bromo-5-metylofenol
Roztwór azotynu sodu (2,8 g, 41 mmol) w 5 ml wody dodano szybko z mieszaniem do ochłodzonej lodem mieszaniny 6-amino-m-krezolu (5,0 g, 41 mmol) i 48% kwasu bromowodorowego (17 ml, 100 mmol). Temperaturę utrzymywano poniżej 10°C przez dodanie kawałków lodu. Następnie dodano porcjami roztwór soli diazoniowej w czasie 30 minut do wrzącej mieszaniny bromku miedzi (I) (6,4 g, 22 mmol) i 48% kwasu bromowodorowego (5 ml). Powstałą mieszaninę poddano refluksowi jeszcze przez 30 minut, następnie ochłodzono i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 98:2 heksany/octan etylu z wytworzeniem 111A (1,6 g, 20%) jako oleju.
B. 4-bromo-3-(2-metylopropoksy)toluen
Bromek izobutylu (0,70 ml, 6,4 mmol) dodano do mieszaniny 111A (800 mg, 4,3 mmol), węglanu potasu (1,2 g, 8,5 mmol) i DMF (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 36 godzin w temperaturze 45°C i następnie ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do wody i ekstrahowano octanem etylu (3x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i osuszono nad siarczanem sodu z wytworzeniem 111B (960 mg, 93%) jako oleju.
C. 4-bromometylo-2-(2-metylopropoksy)-1-bromobenzen
111B (960 mg, 3,9 mmol) poddano bromowaniu NBS zgodnie z ogólnym sposobem 13. Surowego 111C (1,1 g, 86%) użyto bez dalszego oczyszczania.
D. 4-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2-(2-metylopropoksy)-1-bromobenzen
111C (1,1 g, 3,4 mmol) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 1:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 111D (550 mg, 40%) jako oleju.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(2-metylo)propoksy]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Sprzęganie Suzuki 111D (550 mg, 1,3 mmol) zgodnie z ogólnym sposobem l dało 111E (660 mg, 60%) jako olej po chro-matografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 2:3 heksany/octan etylu jako eluentu.
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(2-metylo)propoksy][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
111E (660 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (EtOH). Wodę dodano do surowej pozostałości i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem tytułowego związku (270 mg, 60%) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 58-61°C; LRMS m/e 607 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 26,32 minuty (sposób B); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 112
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-metoksyetoksy)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo-3-(2-metoksyetoksy)toluen
111A (800 mg, 4,3 mmol) alkilowano 1-bromo-2-metoksyetanem (0,89 g, 6,4 mmol) zgodnie z procedurą z przykładu 111, etap B, z wytworzeniem 112A (840 mg, 81%) jako oleju.
PL 201 048 B1
B. 4-bromometylo-2-(2-metoksyetoksy)-1-bromobenzen
112A (840 mg, 3,4 mmol) poddano bromowaniu NBS zgodnie z ogólnym sposobem 13. Surowego 112B (510 mg, 46%) użyto bez dalszego oczyszczania.
C. 4-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2-(2-metoksyetoksy)-1-bromobenzen
112B (510 mg, 1,6 mmol) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 112C (600 mg, 88%) jako oleju.
D. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-metoksyetoksy)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Sprzęganie Suzuki 112C (600 mg, 1,4 mmol) zgodnie z ogólnym sposobem 1 dało 112D (550 mg, 54%) jako olej po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 2:3 heksany/octan etylu jako eluentu.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-metoksyetoksy)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
112D (550 mg, 0,8 mmol) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (EtOH). Wodę dodano do surowej pozostałości i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem tytułowego związku (125 mg, 30%) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 55-58°C; MS m/e 609 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 22,75 minuty (sposób B); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 113
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-butylo-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo~3-(1-butenylo)benzonitryl
2A (4,0 g, 19 mmol) poddano reakcji z bromkiem propylo trifenylofosfoniowym według procedury z przykładu 21, etap A. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 113A (2,2 g, 49%) jako mieszaniny E/Z.
B. 4-bromo-3-butylobenzonitryl
Mieszaninę 113A (2,2 g, 9,3 mmol) i 210 mg PtO w 40 ml EtOH uwodorniano pod ciśnieniem 0,24 MPa (35 psi) przez 40 minut. Filtracja i zatężanie dała 1,4 g 113B (62%).
C. 4-bromo-3-butylobenzaldehyd
113B (1,4 g, 5,8 mmol) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14 z wytworzeniem surowego 113C (1,2 g, 90%) jako oleju.
D. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-butylo-4'-formylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
113C (1,2 g, 5,1 mmol) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1 z wytworzeniem 113D jako surowego oleju.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-butylo-4'-hydroksymetylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
113D (całą próbkę) zredukowano borowodorkiem sodu w me-tanolu zgodnie z ogólnym sposobem 11 z wytworzeniem 113E (1,4 g, 50% z 235C) jako oleju.
PL 201 048 B1
F. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(metanosulfonylo)oksymetylo-2'-butylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
113E (1,4 g, 2,5 mmol) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3 z wytworzeniem 113F (1,4 g, 90%) jako oleju.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-butylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
113F (1,3 g, 2,1 mmol) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. 113G (1,3 g, 85%) wytworzono jako olej.
H. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-butylo-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
113G (1,2 g, 1,7 mmol) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem tytułowego związku (620 mg, 62%) jako ciała stałego, temperatura topnienia 58-61°C; MS m/e 591 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 26,67 minuty (sposób B); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 114
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2'-trifluorometylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Me
Me
A. kwas [2-[[(3-metylo-5-izoksazolilo)[[(2-trimetylosililo)etoksy]metylo]amino]sulfonylo]fenyloborowy
N-[2-(Trimetylosililo)etoksymetylo]-N-(3-metylo-5-izoksazolilo-2-bromobenzenosulfonamid (14 g, mmol) przekształcono w odpowiedni kwas borowy zgodnie z procedurą z przykładu 25, etap B. Surowy produkt 114A (16,5 g, oceniana ii czystość 60%) wytworzono jako bursztynowy olej i użyto bez dalszego oczyszczania.
B. 4'-formylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-trifluorometylo-N-t(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
114A (8,0 g, 20 mmol) poddano sprzęganiu Suzuki z P6 zgodnie z ogólnym sposobem 1. Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 2:1 heksany/octan etylu jako eluentu dała 1,8 g mieszaniny 114B i silnie krystalicznego zanieczyszczenia. Ucieranie z mieszaniną 2:1 heksany/octan etylu dla usunięcia tego zanieczyszczenia dało 114B (1,0 g) jako pomarańczowy olej.
C. 4'-hydroksymetylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-trifluorometylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
114B (880 mg, 1,6 mmol) zredukowano borowodorkiem sodu (0,3 równoważnika) w etanolu zgodnie z ogólnym sposobem 11. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 114C (450 mg) jako żółty olej.
D. 4'-(metanosulfonyloksy)metylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-trifluorometylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
114C (450 mg) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Całego surowego produktu 114D użyto w następnym etapie reakcji.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2'-trifluorometylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
114D użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksany/aceton jako eluent z wytworzeniem 236E (170 mg) jako żółtego oleju.
PL 201 048 B1
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2'-trifluorometylo[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
114E (100 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (etanol) z wytworzeniem tytułowego związku jako chlorowodorku (77 mg), który nie wymagał dodatkowego oczyszczania: MS m/e
589 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 3,72 minuty (sposób C); czystość HPLC 97%.
P r z y k ł a d 115
N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)-4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-trifluorometylo-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Brom (33 mg/ml roztwór w kwasie octowym, 18 mg, 0,11 mmol) dodano w porcjach do roztworu 114 (53 mg, 0,09 mmol) i octanu sodu (35 mg, 0,42 mmol) w kwasie octowym (4 ml) w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, dodano wodny roztwór fosforanu potasu i pH ustawiono na 8. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:3 heksany/acetone jako eluent z wytworzeniem tytułowego związku (31 mg) jako białego proszku po liofilizacji: MS m/e 667, 669 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 3,83 minuty (sposób C); czystość HPLC 94%.
P r z y k ł a d 116
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(4-chloro-3-metylo-5-izoksazolilo)-2'-trifluorometylo-[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Wybielacz Clorox (5,25% roztwór podchlorynu sodu, 225 ul) dodano w porcjach do roztworu 114 (32 mg, 0,054 mmol) w THF (2 ml) w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, następnie preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 10% metanolu w dichlorometanie jako eluent, otrzymując tytułowy związek (1,0 mg) jako biały proszek po liof ilizacji: MS m/e 624 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 3,53 minuty (sposób A); czystość HPLC 95%.
P r z y k ł a d 117
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(N-metoksy-N-metyloaminometylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
A. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-4'-hydroksymetylo-2'-(N-metoksy-N-metyloaminometylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P21 (230 mg, 0,48 mmol) poddano redukcyjnemu aminowaniu N-metoksy-N-metyloaminą zgodnie z ogólnym sposobem 5, otrzymując 117A (169 mg, 69%) jako olej.
B. 4'-bromometylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(N-metoksy-N-metyloaminometylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
117A (165 mg, 0,33 mmol) przekształcono w odpowiedni bromek zgodnie z ogólnym sposobem 2, otrzymując 117B (174 mg, 92%) jako olej po chromatografii na żelu krzemionkowym z uży-ciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
C. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(N-metoksy-N-metyloaminometylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
117B (170 mg, 0,30 mmol) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytwo-rżeniem 117C (155 mg, 72%) jako żółtego oleju.
D. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(N-metoksy-N-metyloaminometylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
117C (150 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem tytułowego związku (117 mg, 89%) jako białego ciała stałego: MS m/e 608 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 17,75 minuty (sposób E); czystość HPLC >97%.
P r z y k ł a d 118
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(2,2-difluoroetoksymetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo) [1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo-3-(hydroksymetylo)benzoesan metylu
Mieszaninę 4-bromo-3-metylobenzoesanu metylu (168 g, 735 mmol), N-bromosukcynimidu (141 g,
792 mmol), nadtlenku benzoilu (3,5 g, 15 mmol) i tetrachlorku węgla (900 ml) poddano refluksowi przez 17 godzin. Mieszaninę ochłodzono i przesączono i przesącz przemyto raz wodą i raz solanką. Przesącz następnie osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem pomarańczowego oleju (261 g), który, jak oceniono (1H NMR), zawierał około 70% molowych 4-bromo-3-(bromometylo)benzoesanu metylu.
PL 201 048 B1
Surowy pomarańczowy olej (261 g) rozpuszczono w 400 ml DMF i potraktowano octanem potasu (74 g, 750 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 54 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1:1 heksany/octan etylu i przemyto dwukrotnie w połowie nasyconą solanką, następnie raz nasyconą solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem nowego pomarańczowego oleju (208 g), który, jak oceniono, zawierał około 70% molowych 4-bromo-3-(acetoksymetylo)benzoesanu metylu.
Surową mieszaninę octanową (208 g) rozpuszczono w metanolu (11) i potraktowano węglanem potasu (12 g, 87 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość potraktowano 130 ml 1N kwasu chlorowodorowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę ekstrahowano raz mieszaniną 1:3 heksany/octan etylu, raz mieszaniną 1:1 heksany/octan etylu i raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksany/octan etylu. Frakcje produktów połączono, odparowano i utarto z mieszaniną 1:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 118A (102 g) jako białego ciała stałego.
B. 4-bromo-3-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksymetylo]benzoesan metylu
Hydrat kwasu p-toluenosulfonowego (50 mg) dodano do roztworu 118A (10 g, 41 mmol) i 3,4-dihydro-2H-piranu (10 g, 120 mmol) w dichlorometanie (100 ml) w temperaturze 0°C. Po godzinie dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu, warstwy oddzielono i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego 118B (16 g) jako słabo żółtego oleju.
C. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-metoksykarbonylo-2'-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksymetylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Surowy 118B (10 g, około 25 mmol) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1. Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 3:1 heksany/octan etylu jako eluentu dała 118C (14 g) jako żółty olej.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-hydroksymetylo-2'-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksymetylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór 118C (10,5 g, 17 mmol) w THF (200 ml) potraktowano DIBAL-H (23,4 ml 1,5 M roztwór w toluenie, 35 mmol) w temperaturze -78°C. Temperatura podniosła się do -25°C i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę (10 ml) i eter (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano octan etylu i heksany i mieszaninę przemyto trzy razy wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego 118D (9 g) jako głęboko kasztanowy olej.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(metanosulfonyloksy)metylo-2'-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksymetylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
118D (4,5 g, 7,5 mmol) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Cały surowy produkt 118E użyto w następnym etapie reakcji.
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksymetylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
118E użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:2 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 118F (6,0 g) jako słabo żółtego oleju.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)-metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-hydroksymetylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid Roztwór 118F (6,0 g, 7,7 mmol) i 2N kwasu chlorowodorowego (6 ml, 12 mmol) w metanolu (150 ml) mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i metanol odparowano. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 118G (5,0 g) jako surowego pomarańczowego oleju.
H. 2'-bromometylo-4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-3-ylo)metyło]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
118G (590 mg, 0,85 mmol) przekształcono w odpowiedni bromek zgodnie z ogólnym sposobem 2, otrzymując 118H (373 mg, 58%) jako żółty olej po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
PL 201 048 B1
I. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(2,2-difluoroetoksymetylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
118H (370 mg, 0,49 mmol) użyto do alkilowania 2,2-difluoroetanolu zgodnie z ogólnym sposobem 4. 1181 (209 mg, 56%) wytworzono jako żółty olej po chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent.
J. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(2,2-difluoroetoksymetylo)-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
1181 (205 mg, 0,27 mmol) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem tytułowego związku (104 mg, 60%) jako białego ciała stałego: MS m/e 629 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 17,18 min (sposób E); czystość HPLC >97%.
P r z y k ł a d 119
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-fluoroetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 3-(2-hydroksyetylo)-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzoesan metylu
Gazową mieszaninę ozon/tlen barbotowano przez roztwór 108A (8,3 g, 26 mmol) w metanolu (100 ml) w temperaturze -78°C, dopóki utrzymywało się niebieskie zabarwienie. Roztwór barbotowano azotem dla usunięcia nadmiaru ozonu, następnie dodano w porcjach trifenylofosfinę (10 g, 38 mmol). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie zatężono. Etanol (100 ml) dodano do pozostałości i powstałą mieszaninę ochłodzono to 0°C. Dodano borowodorek sodu (1,9 g, 51 mmol). Po godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 10% wodnym roztworze diwodorofosforanu potasu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 119A (4,5 g) jako bezbarwnego oleju.
B. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-hydroksyetylo)-4'-(metoksykarbonylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Sprzęganie Suzuki 119A (4,5 g, 14 mmol) zgodnie z procedurą z przykładu 107, etap F, dało 119B (4,1 g) jako żółte ciało stałe po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1:1 heksany/octan etylu jako eluentu.
C. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-fluoroetylo)-4'-(metoksykarbonylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę 119B (1,0 g, 1,8 mmol) i trifluorku (dietyloamino)siarki (0,71 ml, 5,4 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę wylano na lód. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano dwoma porcjami dichlorometanu. Organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 119C (230 mg) jako żółtego oleju.
D. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-fluoroetylo)-4'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
119C (230 mg, 0,41 mmol) potraktowano DIBAL-H zgodnie z procedurą z przykładu 108, etap E, z wytworzeniem surowego 119D (320 mg) jako żółtego oleju.
PL 201 048 B1
E. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-fluoroetylo)-4'-(metanosulfonyloksy)metylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
119D (320 mg) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Całego surowego produktu 119E użyto bezpośrednio w następnym etapie.
F. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-fluoroetylo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid 119E użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4, z wytworzeniem 119F (300 mg) jako żółtego oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-fluoroetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Surowy 119F (300 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (etanol). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem tytułowego związku (16 mg) jako brązowego ciała stałego; LRMS m/z 581 (tryb ESI+ ); czas retencji HPLC 2,05 minuty (sposób H); czystość HPLC 97%.
P r z y k ł a d 120
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-hydroksyetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-metoksykarbonylo-2'-[2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid p-Toluenosulfonian pirydyniowy (2 mg) dodano do roztworu 119B (1,0 g, 1,8 mmol) i 3,4-dihydro-2H-piranu (0,48 ml, 5,4 mmol) w dichlorometanie (4 ml) w temperaturze 0°C. Po 48 godzinach dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu, warstwy oddzielono i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 120A (320 mg) jako słabo żółtego oleju.
B. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(hydroksymetylo)-2'-[2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
120A (320 mg, 0,50 mmol) potraktowano DIBAL-H zgodnie z procedurą z przykładu 108, etap E, z wytworzeniem surowego 120B (250 mg) jako żółtego oleju.
C. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(metanosulfonyloksy)metylo-2'-[2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
120B (250 mg) przekształcono w odpowiedni ester metanosulfonianowy zgodnie z ogólnym sposobem 3. Całego surowego produktu 120C użyto w następnym etapie reakcji.
D. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
120C użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surowego 120D użyto bez dalszego oczyszczania.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-hydroksyetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
120D odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (etanol). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żekrzemionkowym stosując 3% metanolu w dichlorometanie jako eluent z wytworzeniem tytuł owego zwią zku (45 mg) jako biał ego ciał a stał ego po liofilizacji: MS m/e 579 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 1,42 minuty (sposób H); czystość HPLC >98%.
PL 201 048 B1
P r z y k ł a d 121
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3-metylobutylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo-3-(3-metylo-1-butenylo)benzonitryl
2A (2,0 g, 9,5 mmol) poddano reakcji z bromkiem izobutylotrifenylofosfoniowym według procedury z przykładu 21, etap A. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 121A (2,2 g, 91%) jako mieszaniny E/Z.
B. 4-bromo-3-(3-metylobutylo)benzonitryl
Mieszaninę 121A (2,2 g) i 220 mg PtO, w 30 ml EtOH uwodorniano pod ciśnieniem 0,24 MPa (35 psi) przez 20 minut. Filtracja i zatężanie dała 1,9 g 121B (86%).
C. 4-bromo-3-(3-metylobutylo)benzaldehyd
121B (1,9 g) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14 z wytworzeniem surowego 121C (810 mg, 43%) jako oleju.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(3-metylobutylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
121C (810 mg) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1 z wytworzeniem 121D jako surowego oleju.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-hydroksymetylo-2'-(3-metylobutylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
121D (całą próbkę) zredukowano borowodorkiem sodu w metanolu zgodnie z ogólnym sposobem 11 z wytworzeniem 121E (490 mg, 30% z 121C) jako oleju po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
F. 4'-bromometylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(3-metylobutylo)-N-[(2-metoksyetoksy)-metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
121E (490 mg) przekształcono do odpowiedniego bromku zgodnie z ogólnym sposobem 2 z wytworzeniem 121F (430 mg, 78%) jako oleju po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
G. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(3-metylobutylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
121F (430 mg) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro [4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. 121G (300 mg, 58%) wytworzono jako olej po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
H. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(3-metylobutylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
121G odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 7. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem tytułowego związku (165 mg, 63%) jako białego ciała stałego: temperatura topnienia 50-53°C; MS m/e 605 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 27,42 minuty (sposób B); czystość HPLC >97%.
P r z y k ł a d 122
4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-metylopropylo)1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PL 201 048 B1
A. 4-[(2-metylo-2-propenylo)oksy]benzonitryl
Mieszaninę 4-cyjanofenolu (9,0 g, 75 mmol), węglanu potasu (21 g, 150 mmol) i DMF (50 ml) potraktowano bromkiem metallilu (7,8 ml, 77 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, nastę pnie dodano do wody i ekstrahowano octanem etylu (3x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, osuszono i odparowano z wytworzeniem 122A (13 g, 99%) jako oleju.
B. 4-cyjano-2-(2-metylo-2-propenylo)fenol
Roztwór 122A (13 g, 75 mmol) i BHT (165 mg) w 1,2,4-tri-chlorobenzenie (40 ml) ogrzewano w temperaturze 200°C przez 5 dni. Mieszaninę ochłodzono i rozcień czono octanem etylu, następnie warstwę organiczną ekstrahowano 10% roztworem NaOH (3 x 200 ml). Fazę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 122B (5,8 g, 45%) jako ciała stałego.
C. 4-cyjano-2-(2-metylopropylo)fenol
Mieszaninę 122B (1,1 g) i 110 mg PtC>2 w 20 ml EtOH uwodorniano pod ciśnieniem 0,24 MPa (35 psi) przez 15 minut. Filtracja i zatężanie dały 0,73 g 122C (66%).
D. 4-hydroksy-3-(2-metylopropylo)benzaldehyd
122C (0,73 g) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14 z wytworzeniem surowego 122D (530 mg, 72%) jako oleju.
E. 3-(2-metylopropylo)-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzaldehyd
122D (530 mg) przekształcono w odpowiedni ester trifluorometanosulfonianowy zgodnie z procedurą z przykładu 107, etap E. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 122E (295 mg, 33%) jako oleju.
F. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(2-metylopropylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Sprzęganie Suzuki 122E (295 mg) zgodnie z procedurą z przykładu 107, etap F, dało 122F (170 mg, 36%) jako żółte ciało stałe po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
G. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-hydroksymetylo-2'-(2-metylopropylo)-N-[(2-metoksyetosy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
122F (170 mg) zredukowano borowodorkiem sodu w metanolu zgodnie z ogólnym sposobem 11 z wytworzeniem 122G (67 mg, 39%) jako oleju.
H. 4'-bromo-metylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(2-metylopropylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
122G (67 mg) przekształcono w odpowiedni bromek zgodnie z ogólnym sposobem 2 z wytworzeniem 122H (42 mg, 56%) jako oleju.
I. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-2'-(2-metylopropylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
122H (42 mg) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. 1221 (36 mg, 45%) wytworzono jako olej po chromatografii na żelu krzemionkowym z uż yciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
J. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(2-metylopropylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid 1221 (36 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym
PL 201 048 B1 sposobem 7. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem tytułowego związku (25 mg, 86%) jako białego ciała stałego: temperatura topnienia
58-61°C; MS m/e 591 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 28,21 minuty (sposób B); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 123
4'-[[2-(3,3-difluorobutylo)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(etoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 1-[(3,3-difluorobutanoilo)amino]cyklopentano-1-karboksylan metylu
Roztwór kwasu 4,4-difluoropentanowego (600 mg, 4,4 mmol, wytworzony jak u Larssona, U.; Carlsona, R.; Leroy'a, J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380-90) w dichlorometanie (10 ml) potraktowano w temperaturze pokojowej chlorkiem oksalilu (4,4 ml 2,0 M roztworu w dichlorometanie, 8,8 mmol) i DMF (10 μΙ). Po 20 minutach mieszaninę odparowano i dodano 10 ml świeżego dichlorometanu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano chlorowodorek 1-aminocyklopentano-1-karboksylanu metylu (1,6 g, 8,8 mmol), następnie trietyloaminę (3,6 ml, 26 mmol) i DMAP (10 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:2 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 123A (520 mg, 46%) jako pomarańczowego oleju.
B. 2-(3,3-difluorobutylo)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on 123A (520 mg, 2,0 mmol) potraktowano zgodnie z procedurą z przykładu 20, etap B. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:3 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 123B (150 mg, 33%) jako żółtego oleju.
C. 4'-[[2-(3,3-difluorobutylo)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(etoksymetylo)-N-(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
123B (75 mg, 0,42 mmol) alkilowano 4'-bromometylo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-etoksymetylo-N-(2-metoksyetoksy)metylo [1,1'-bifenylo]-2-sulfonamidem zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surowy 123C (220 mg) użyto bez dalszego oczyszczania.
D. 4'-[[2-(3,3-difluorobutylo)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-3-ylometylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-(etoksymetylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
123C (220 mg) odbezpieczono zgodnie z ogólnym sposobem 8 (EtOH). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1 heksany/aceton z wytworzeniem tytułowego związku (57 mg) jako białego liofilizowanego proszku; MS m/e 629 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 3,79 minuty (sposób A); czystość HPLC 96%.
P r z y k ł a d 124
4'-[(2-butyło-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo-3-[(l,1-dimetyloetoksy)metylo]benzoesan metylu Do roztworu 118A (4,90 g, 20 mmol) w 40 ml cykloheksanu i 20 ml dichlorometanu dodano 2,2,2-trichloroacetimidan t-butylu
PL 201 048 B1 (4,81 g, 22 mmol) następnie 0,4 ml eteratu dietylowego trifluorku boru. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano 1 g stałego wodorowęglanu sodu i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę poddano chromatografii bezpośrednio na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 20:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem związku 124A jako oleju (5,33 g, 88%).
B. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-4'-metoksykarbonylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
124A (5,3 g, 17,5 mmol) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1. Chromatografię na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 124B (6,4 g, 88%) jako oleju.
C. N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-4'-hydroksymetylo-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
124B (6,4 g, 10,7 mmol) zredukowano DIBAL-H zgodnie z procedurą z przykładu 108, etap E, z wytworzeniem surowego 124C (5,5 g, 89%) jako pomarań czowego oleju.
D. 4'-bromometylo-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
124C (5,5 g, 9,6 mmol) przekształcono w odpowiedni bromek zgodnie z ogólnym sposobem 2, z wytworzeniem 124D (5,6 g, 92%) jako ż ó ł tego oleju po chromatografii na ż elu krzemionkowym z uż yciem heksanów/octanu etylu jako eluentu.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
124D (380 mg, 0,60 mmol) użyto do alkilowania 2-butylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu zgodnie z ogólnym sposobem 4. Surową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 124E (410 mg, 92%) jako słabo żółtego oleju.
E. 4'-[(2-butylo-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ylo)metylo]-N-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2'-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
124E (410 mg, 0,55 mmol) odbezpieczono TBAF zgodnie z ogólnym sposobem 10. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z wytworzeniem tytułowego związku (230 mg, 66%) jako białego ciała stałego: MS m/e 621 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 20,97 minuty (sposób E); czystość HPLC 96%.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny o wzorze (I) lub jego sól:
    w którym:
    R1 oznacza grupę o wzorze
    PL 201 048 B1
    R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, (C3-C12cykloalkilo)C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksy-C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkoksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony co najmniej jedną grupą hydroksylową lub -(CH2)wY;
    R3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezależnie podstawiony dwoma następującymi podstawnikami: prostołańcuchowym lub rozgałęzionym C1-C12alkilem lub chlorowcem;
    R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, C3-C12cykloalkil, lub R4 i R5 razem tworzą pierścień cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy;
    R6 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, C3-C12cykloalkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyl;
    w wynosi 0, 1, lub 2;
    Y oznacza -NR21(C=O)R22, -NR21(C=O)NR19R20, -NR21(C=O)OR18, -NR21SO2R22 lub Q;
    Q oznacza grupę o wzorze
    R18, R19, R20, R21 i R22 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, C3-C12cykloalkil, lub R19 i R20 mogą razem tworzyć cztero-, pięcio-, sześcio- lub siedmioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu;
    R23 i R24 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil lub C3-C12cykloalkil, lub mogą razem tworzyć trzy- do siedmioczłonowy pierścień cykloalkilowy;
    Z oznacza grupę o wzorze x wynosi 2;
    R25, R26 i R27 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil lub C3-C12cykloalkil, lub R26 i R27 mogą razem tworzyć trzy, cztero-, pięcio-, sześcio- lub siedmioczłonowy pierścień cykloalkilowy.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyC1-C12alkil podstawiony 1-3 atomami chlorowca.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza -CH2Y.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym Y oznacza Q.
  5. 5. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia.
  6. 6. Bifenylosulfonamid o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do leczenia niewydolności serca.
  7. 7. Bifenylosulfonamid o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do leczenia miażdżycy tętnic.
  8. 8. Związek o wzorze (LVI)
    PL 201 048 B1 w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1; a R51 oznacza -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3 lub -CH2OCH2-aryl.
  9. 9. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym R3 oznacza izoksazol-3-il niezależ nie podstawiony przez dwa z następujących podstawników: prostołancuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil lub atom chlorowca.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R4 i R5 razem tworzą pierścień cyklopentylowy.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze:
PL346443A 1998-07-06 1999-07-01 Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie PL201048B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9184798P 1998-07-06 1998-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346443A1 PL346443A1 (en) 2002-02-11
PL201048B1 true PL201048B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=22229932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL384282A PL203771B1 (pl) 1998-07-06 1999-07-01 Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
PL346443A PL201048B1 (pl) 1998-07-06 1999-07-01 Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL384282A PL203771B1 (pl) 1998-07-06 1999-07-01 Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu

Country Status (29)

Country Link
EP (2) EP2002837A1 (pl)
JP (2) JP2002519380A (pl)
KR (1) KR20010083092A (pl)
CN (1) CN1149196C (pl)
AT (1) ATE416772T1 (pl)
AU (1) AU767456B2 (pl)
BG (1) BG65404B1 (pl)
BR (1) BR9911621A (pl)
CA (1) CA2336714A1 (pl)
CZ (1) CZ200172A3 (pl)
DE (1) DE69940063D1 (pl)
DK (1) DK1094816T3 (pl)
EE (1) EE200100006A (pl)
ES (1) ES2318899T3 (pl)
GE (1) GEP20033114B (pl)
HU (1) HUP0104634A3 (pl)
ID (1) ID26984A (pl)
IL (1) IL140622A0 (pl)
LT (2) LT4854B (pl)
LV (1) LV12639B (pl)
NO (1) NO20010062L (pl)
NZ (1) NZ508118A (pl)
PL (2) PL203771B1 (pl)
PT (1) PT1094816E (pl)
RU (1) RU2001103044A (pl)
SK (1) SK18822000A3 (pl)
TR (1) TR200100149T2 (pl)
WO (1) WO2000001389A1 (pl)
ZA (1) ZA200006772B (pl)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
ES2318899T3 (es) * 1998-07-06 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1237888B1 (en) * 1999-12-15 2006-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2002043807A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
CA2463908A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TWI328007B (en) * 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6995180B2 (en) 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7429611B2 (en) 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
CN101087609B (zh) 2004-10-26 2012-11-14 詹森药业有限公司 因子Xa化合物
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
JP5236293B2 (ja) 2005-01-13 2013-07-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
KR20070100894A (ko) 2005-01-19 2007-10-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물
ATE421518T1 (de) 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006021306D1 (pl) 2005-06-27 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007005967A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing valsartan
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
DK2425715T3 (da) 2005-08-31 2014-04-28 Univ Tennessee Res Foundation Behandling af symptomer på nyresygdom med selektive, androgenreceptor modulatorer (SARM)
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
CN101437818A (zh) * 2006-03-03 2009-05-20 托伦特药物有限公司 At1和eta受体的新的双重作用受体拮抗剂(dara)
WO2007109456A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
LT2038252T (lt) 2006-07-12 2016-12-12 University Of Tennessee Research Foundation Pakeistieji acilanilidai ir jų panaudojimo būdai
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
KR20090057416A (ko) 2006-10-05 2009-06-05 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 스테아로일 ＣｏＡ 탈포화효소 억제제로서 사용하기 위한, 바이시클릭 질소 함유 헤테로시클릭 화합물
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20080255161A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
JP2010524953A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
MY153427A (en) 2007-04-23 2015-02-13 Sanofi Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
ES2388315T3 (es) 2007-05-04 2012-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,5]-bicíclicos de receptores GPR119 acoplados a la proteína G
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
ATE540945T1 (de) 2007-07-17 2012-01-15 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur modulation des gpr119-g- proteingekoppelten rezeptors und ausgewählte verbindungen
WO2009018065A2 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
EP2200975A1 (en) 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
AU2008302570B2 (en) 2007-09-20 2012-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
ES2385773T3 (es) 2007-12-11 2012-07-31 Theravance, Inc. Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CA2724430A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2009155448A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
SG174389A1 (en) * 2009-03-17 2011-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Amide derivative
SG10201501882TA (en) 2009-03-27 2015-06-29 Astrazeneca Ab Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
EP3708163A1 (en) * 2009-03-31 2020-09-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Use of sparsentan for the treatment of chronic inflammatory diseases
SG10201704742YA (en) * 2009-05-26 2017-07-28 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2442791B1 (en) 2009-06-16 2019-11-27 Pfizer Inc. Dosage forms of apixaban
EP2451782B1 (en) 2009-07-07 2016-11-09 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
EP2456762B1 (en) 2009-07-22 2013-10-16 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2462123B1 (en) 2009-08-04 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
EP2486033A1 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
DK2498758T3 (en) 2009-11-13 2018-10-15 Astrazeneca Ab TWO-LAYER TABLET FORMULATIONS
DK2498759T3 (en) 2009-11-13 2018-11-26 Astrazeneca Ab TABLE FORMULATIONS WITH IMMEDIATE RELEASE
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
EP2526095A1 (en) 2010-01-19 2012-11-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP2013523822A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｇｐｒ１１９修飾因子としてのピリミジニルピペリジニルオキシピリジノ類似体
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
MX2012012902A (es) 2010-05-06 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Analogos heteroarilo biciclicos como moduladores de receptor acoplado a la proteina g gpr119.
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
MX349533B (es) 2010-10-29 2017-08-02 Abbvie Inc Dispersiones solidas que contienen un agente inductor de apoptosis.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JP5876067B2 (ja) 2010-11-23 2016-03-02 アッヴィ・バハマズ・リミテッド 選択的ｂｃｌ−２阻害薬を用いた処置方法
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
AU2011346758C1 (en) 2010-12-23 2015-09-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
BR112014011254A2 (pt) 2011-11-11 2017-05-16 Pfizer 2-tiopirimidinonas
CA2869587A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
KR102092984B1 (ko) 2012-06-11 2020-03-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 5-[5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸아미노)퀴나졸린-2-일]피리딘-3-술폰아미드의 포스포르아미드산 전구약물
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
CA2879049C (en) 2012-07-13 2021-02-23 Gtx, Inc. A method of treating androgen receptor (ar)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)
LT6043B (lt) 2012-08-27 2014-06-25 Uab "Mibarsas" Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
ES2728246T3 (es) 2012-11-20 2019-10-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores del cotransportador 1 de sodio-glucosa
JP6395798B2 (ja) 2013-03-11 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
ES2616026T3 (es) 2013-03-11 2017-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolopiridazinas como inhibidores de canales de iones potasio
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
CN105008347A (zh) 2013-03-11 2015-10-28 百时美施贵宝公司 作为钾离子通道抑制剂的异喹啉类化合物
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
RU2688163C2 (ru) * 2013-03-15 2019-05-20 Юниверсити Оф Саузерн Калифорния Способы, соединения и композиции для лечения связанных с ангиотензином заболеваний
EP3055300B1 (en) 2013-10-09 2018-03-07 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN106103425A (zh) 2014-03-17 2016-11-09 辉瑞公司 用于治疗代谢及相关病症的二酰甘油酰基转移酶2抑制剂
TR201904658T4 (tr) 2014-04-04 2019-04-22 Pfizer Bisiklik füzyonla birleştirilmiş heteroaril veya aril bileşikleri ve bunların ırak4 inhibitörleri olarak kullanımları.
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
CA2950390C (en) 2014-05-30 2020-09-22 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
CN104761548B (zh) * 2015-04-27 2017-09-12 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法
MA42035A (fr) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer 2-thiopyrimidinones
CA2987179C (en) 2015-05-29 2020-08-25 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
HUE051898T2 (hu) 2015-06-17 2021-03-29 Pfizer Triciklusos vegyületek és alkalmazásuk foszfodiészteráz inhibitorokként
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
JP2018527337A (ja) 2015-08-13 2018-09-20 ファイザー・インク 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
CN107949559B (zh) 2015-08-27 2020-12-11 辉瑞公司 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
CN105481844A (zh) * 2015-12-08 2016-04-13 梁彦云 一种治疗高血压的药物组合物
MA43518B1 (fr) 2015-12-29 2021-05-31 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes substitués servant d'inhibiteurs de cétohexokinase
CN106188115A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 北京理工大学 廉价高效合成2‑二羟硼基‑n‑二甲异噁唑基‑n‑甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法
US10906888B2 (en) 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
WO2018017910A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
CA3039819A1 (en) * 2016-10-13 2018-04-19 Retrophin, Inc. Biphenyl sulfonamide compounds for the treatment of kidney diseases or disorders
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
WO2018220101A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Truly Translational Sweden Ab A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
FI3488868T3 (fi) 2017-11-23 2023-10-20 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Suun kautta annettava sulfasalatsiinia ja/tai sulfasalatsiinin orgaanista suolaa sisältävä farmaseuttinen koostumus, valmistusmenetelmä ja käyttö
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
US11752173B2 (en) 2017-12-19 2023-09-12 Beijing Jiyuan Biological Technology Co., Ltd. FGF21 and GLP1 double gene-modified mesenchymal stem cell and use in treating a metabolic disease
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
TWI718644B (zh) 2018-08-31 2021-02-11 美商輝瑞股份有限公司 用於治療ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄ和相關疾病之組合
CN113039176A (zh) 2018-09-26 2021-06-25 莱西肯医药有限公司 N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺的结晶形式及其合成方法
KR20210081338A (ko) 2018-10-04 2021-07-01 트래버르 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Iv형 콜라겐 질환의 치료를 위한 비페닐 설폰아미드 화합물
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
US20220363673A1 (en) 2019-06-28 2022-11-17 Pfizer Inc. 5-(Thiophen-2-YL)-1 H-Tetrazole Derivative as BCKDK Inhibitors Useful for Treating Various Diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
CR20220632A (es) 2020-06-09 2023-01-23 Pfizer Antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de estos
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2022266370A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Aria Pharmaceuticals, Inc. Sparsentan for treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN117836294A (zh) * 2021-08-26 2024-04-05 上海翰森生物医药科技有限公司 含芳环类生物拮抗剂、其制备方法和应用
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
WO2023066348A1 (zh) * 2021-10-21 2023-04-27 年衍药业（上海）有限公司 一种双重拮抗剂及其用途
WO2023100061A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023224963A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Aria Pharmaceuticals, Inc. Dual-acting angiotensin and endothelin receptor antagonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
JPH05504969A (ja) 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
SU1724657A1 (ru) 1990-02-26 1992-04-07 Научно-Производственный Кооператив "Охрана Природы" Способ приготовлени сапропелевого удобрени
FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2057089A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
TW274551B (pl) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2079982A1 (en) * 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US5326776A (en) 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
GB2264710A (en) * 1992-03-04 1993-09-08 Merck & Co Inc Quinoline and azaquinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted biphenyl element
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE4300912A1 (de) 1993-01-15 1994-07-21 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
US5256658A (en) 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
ATE175413T1 (de) 1993-03-24 1999-01-15 American Home Prod Substituierte pyridopyrimidine als antihypertensiva
DE4320432A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
ZA945190B (en) 1993-07-30 1995-02-24 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US5674879A (en) 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
RU2041866C1 (ru) 1994-01-20 1995-08-20 Акционерное предприятие "Сапропель-Неро" Способ добычи и получения сапропелевого удобрения
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
FR2725987B1 (fr) 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
NZ500282A (en) * 1995-04-04 2000-01-28 Texas Biotechnology Corp Use of thienyl, furyl, pyrrolyl and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
HUP0002351A3 (en) 1996-02-20 2001-10-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them
AU2074297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
IT1283620B1 (it) 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
JPH09291078A (ja) 1996-04-25 1997-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd オルトメトキシフェニルピペラジニルアルコキシアリール基を有する新規イミダゾール誘導体及びその製造法
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5846985A (en) * 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
ES2318899T3 (es) * 1998-07-06 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.

Also Published As

Publication number Publication date
BG105205A (en) 2001-09-28
LV12639B (lv) 2001-09-20
AU767456B2 (en) 2003-11-13
CA2336714A1 (en) 2000-01-13
NZ508118A (en) 2003-07-25
HUP0104634A3 (en) 2002-11-28
TR200100149T2 (tr) 2001-10-22
GEP20033114B (en) 2003-11-25
LT4864B (lt) 2001-11-26
CN1149196C (zh) 2004-05-12
WO2000001389A1 (en) 2000-01-13
EP2002837A1 (en) 2008-12-17
NO20010062L (no) 2001-03-05
ES2318899T3 (es) 2009-05-01
LT2000123A (lt) 2001-07-25
AU5088899A (en) 2000-01-24
DE69940063D1 (de) 2009-01-22
ID26984A (id) 2001-02-22
PL346443A1 (en) 2002-02-11
DK1094816T3 (da) 2009-04-06
LT2001004A (en) 2001-07-25
EE200100006A (et) 2002-06-17
EP1094816A4 (en) 2001-12-19
CZ200172A3 (cs) 2001-08-15
ATE416772T1 (de) 2008-12-15
EP1094816A1 (en) 2001-05-02
JP2002519380A (ja) 2002-07-02
BG65404B1 (bg) 2008-06-30
SK18822000A3 (sk) 2001-12-03
PT1094816E (pt) 2009-03-10
BR9911621A (pt) 2001-10-16
KR20010083092A (ko) 2001-08-31
JP2010209096A (ja) 2010-09-24
LT4854B (lt) 2001-11-26
LV12639A (lv) 2001-04-20
EP1094816B1 (en) 2008-12-10
HUP0104634A2 (en) 2002-10-28
IL140622A0 (en) 2002-02-10
RU2001103044A (ru) 2003-08-10
NO20010062D0 (no) 2001-01-05
CN1308536A (zh) 2001-08-15
ZA200006772B (en) 2002-02-20
PL203771B1 (pl) 2009-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201048B1 (pl) Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie
ES2273739T3 (es) Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina.
US6638937B2 (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
WO2007109456A2 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US9346795B2 (en) Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
HU218938B (hu) N-izoxazolil-benzolszulfonamid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárások az előállításukra
EP2473491B1 (en) Morpholinone compounds as factor ixa inhibitors
EP1244657B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EA011245B1 (ru) Амиды карбоновых кислот в качестве ингибиторов фактора ха
US20110135650A1 (en) Morpholinone compounds as factor ixa inhibitors
JP2010532769A (ja) 抗血栓作用を有するマロンアミド誘導体
RO125159A2 (ro) Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină
MXPA00012396A (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
KR20100131427A (ko) 레닌 억제제로서의 치환된 피페리딘

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100701