TW202220672A - 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於用SGLT2抑制劑例如達格列淨治療患有慢性腎臟病（CKD）、患有或未患有2型糖尿病的患者之方法。

Description

用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
本揭露關於使用鈉葡萄糖共運輸蛋白2型（SGLT2）抑制劑（例如達格列淨（dapagliflozin））在患有和未患有2型糖尿病（T2D）的患者中治療慢性腎臟病（CKD）之化合物、組成物及方法。
慢性腎臟病（CKD）影響全球約10%的成年人群。（Eckardt, K-U等人, Lancet[柳葉刀] 382 (9887): 158-169, 2013.）CKD的最常見原因係糖尿病、高血壓和慢性腎小球腎炎。CKD的當前治療包括在患有糖尿病患者中投與血管張力素轉換酶抑制劑（ACE-I）和血管張力素II受體阻滯劑（ARB），脂質和血壓控制以及嚴格的葡萄糖控制。
鈉-葡萄糖共運輸蛋白2（SGLT2）係鈉依賴性腎蛋白，其負責將葡萄糖再吸收回血液中。SGLT2抑制劑係一類葡萄糖降低劑，用於藉由抑制腎GLT2蛋白來降低2型糖尿病（T2D）患者的血糖。因此，SGLT2抑制劑可在不依賴於胰島素分泌情況下改善血糖控制，其中低血糖風險低，從而提供血壓、體重和尿酸水平的降低。（Inzucchi等人, Diabetes & Vascular Dis Res.[糖尿病與血管疾病研究] 12(2): 90-100, 2015.）SGLT2抑制劑可減少腎臟中葡萄糖的重吸收，從而增加尿中葡萄糖的排泄。（ 同前）。
在一些實施方式中，SGLT2抑制劑（例如達格列淨）與標準CKD護理劑（例如，ACE-I和/或ARB）在相同或不同組成物中在相同或不同時間一起投與。
在一些實施方式中，SGLT2抑制劑（例如達格列淨）與至少一種其他治療劑（例如，抗糖尿病劑）在相同或不同組成物中在相同或不同時間一起投與。
在以下描述中，闡述了某些細節以便提供對各種實施方式的透徹理解。然而，熟悉該項技術者將理解，可以在沒有該等細節的情況下實踐所揭露的實施方式。藉由參考以下詳細描述和附圖，該等和其他實施方式將變得顯而易見。
本揭露關於藉由向有需要的患者投與有效量的SGLT2抑制劑（例如達格列淨）來治療患有慢性腎臟病的患者之方法，該患有慢性腎臟病的患者包括患有或未患有2型糖尿病（T2D）、和/或與CKD相關的至少一種疾病、障礙或病症的患者。本揭露還提供了治療患有與缺血、高血壓、慢性腎小球腎炎或IgA腎病相關的CKD的患者之方法。
在一些實施方式中，本揭露包括在不患有2型糖尿病（T2D）的患者中治療CKD之方法，其包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑用於治療患者的CKD。在一些實施方式中，本文揭露之方法治療與局部缺血或高血壓相關的CKD。在一些實施方式中，本文揭露之方法治療與慢性腎小球腎炎相關的CKD。在一些實施方式中，本文揭露之方法治療與IgA腎病（也稱為伯傑氏病）有關的CKD。在其他實施方式中，本揭露包括在患有T2D的患者中治療CKD之方法，其包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑用於治療患者的CKD。
還揭露了在有需要的患者中預防或延遲CKD的進展、心血管（CV）死亡、或腎死亡之方法，其包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，本揭露包括在未患有T2D的患者中預防或延遲CKD、CV死亡、或腎死亡的進展之方法，其包括向該患者投與有效預防或延緩患者CKD的進展、CV死亡、或腎死亡的量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，本揭露包括在未患有T2D的患者中預防或延遲與局部缺血、高血壓、慢性腎小球腎炎、或IgA腎病相關的CKD的進展、CV死亡、或腎死亡之方法，其包括向該患者投與有效預防或延緩患者CKD的進展、CV死亡、或腎死亡的量的SGLT2抑制劑。在其他實施方式中，本揭露包括在患有T2D的患者中預防或延遲CKD的進展、CV死亡、或腎死亡之方法，其包括向該患者投與有效預防或延緩患者CKD的進展、CV死亡、或腎死亡的量的SGLT2抑制劑。
還揭露了降低患有CKD的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到終末期腎病（ESRD）、CV死亡、或腎死亡的複合終點的發生率之方法，其包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，本揭露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到ESRD、CV死亡、或腎死亡的複合終點的發生率之方法，其包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在其他實施方式中，本揭露包括降低患有CKD和T2D的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到ESRD、CV死亡、或腎死亡的複合終點的發生率之方法，其包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中eGFR持續降低 ≥ 50%的個體終點的發生率。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者達到終末期腎病（ESRD）的個體終點的發生率。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中CV死亡的個體終點的發生率。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中腎死亡的個體終點的發生率。在上述一些實施方式中，相對於安慰劑，治療組（即，至少一名患者經有效量的SGLT2抑制劑治療）中的終點發生率降低。在上述一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑（即未經有效量的SGLT2抑制劑治療）的投與方案，治療組中的終點發生率降低。
在一些實施方式中，本揭露提供了降低患有CKD的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到終末期腎病（ESRD）、或腎死亡的複合終點的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，本揭露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到ESRD、或腎死亡的複合終點的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在其他實施方式中，本揭露包括降低患有CKD和T2D的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到ESRD、或腎死亡的複合終點的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在上述一些實施方式中，相對於安慰劑，治療組中（即，至少一名患者經有效量的SGLT2抑制劑治療）的患有CKD的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到終末期腎病（ESRD）、或腎死亡的複合終點的發生率降低。在上述一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑（即未經有效量的SGLT2抑制劑治療）的投與方案，治療組中的患有CKD的患者eGFR持續下降 ≥ 50%、達到終末期腎病（ESRD）、或腎死亡的複合終點的發生率降低。
在一些實施方式中，本揭露提供了降低患有CKD的患者CV死亡或因心臟衰竭（HF）住院的複合終點的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，本揭露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者CV死亡或因心臟衰竭住院的複合終點的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在其他實施方式中，本揭露包括降低患有CKD和T2D的患者CV死亡或因心臟衰竭住院的複合終點的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中因心臟衰竭住院的發生率。在上述一些實施方式中，相對於安慰劑，治療組（即，至少一名患者經有效量的SGLT2抑制劑治療）中CV死亡或因心臟衰竭住院的複合終點發生率降低。在上述一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑（即未經有效量的SGLT2抑制劑治療）的投與方案，治療組中CV死亡或因心臟衰竭住院的複合終點發生率降低。
本文揭露了降低CKD患者的死亡的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，本揭露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者死亡的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在其他實施方式中，本揭露包括降低患有CKD和T2D的患者死亡的發生率之方法，該方法包括向該患者投與有效量的SGLT2抑制劑。在上述一些實施方式中，相對於安慰劑，治療組（即，至少一名患者經有效量的SGLT2抑制劑治療）中死亡的發生率降低。在上述一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑（即未經有效量的SGLT2抑制劑治療）的投與方案，治療組中死亡的發生率降低。
在一些實施方式中，該方法相比於基線降低了患有T2D的CKD患者中糖化血紅蛋白（HbA1c）的水平。
在一些實施方式中，該方法降低未患有糖尿病的CKD患者中新診斷T2D的發生率。
在一些實施方式中，當患者具有eGFR ≥ 25且 ≤ 75 mL/min/1.73 m 2時，將該患者鑒定為患有CKD。在一些實施方式中，該患者具有CKD和白蛋白尿。在一些實施方式中，當患者具有UACR ≥ 200且 ≤ 5000 mg/g時，將該患者鑒定為患有白蛋白尿。
在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者的腎小球內壓力、高血壓、蛋白尿和/或體液/鈉超載量。在一些實施方式中，該方法相比於基線降低了患者的收縮BP。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線將患者的收縮BP降低更大程度。在一些實施方式中，患者的收縮BP係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法減少了患有CKD的患者血清肌酐加倍的事件的數量。
在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中高鉀血症的發生率，其中血清鉀水平 ＞ 6.0 mmol/L。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中高鉀血症的發生率，其中血清鉀水平 ＞ 5.5 mmol/L。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中低鉀血症的發生率，其中血清鉀水平 ＜ 3.5 mmol/L。在一些實施方式中，該方法降低了患有CKD的患者中低鉀血症的發生率，其中血清鉀水平 ＜ 3.0 mmol/L。
在一些實施方式中，該方法相比於基線降低了患者的體重。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線將患者的體重降低更大程度。在一些實施方式中，患者的體重係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，該方法相比於基線降低了患者的白蛋白尿水平。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線將患者的白蛋白尿水平降低更大程度。在一些實施方式中，患者的白蛋白尿水平係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了患有CKD的患者腎臟功能持續降低的發生率。在一些實施方式中，該方法不會使患者的eGFR從基線降低。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線將eGFR以較小程度降低。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線降低了患有CKD的患者eGFR降低 ≥ 30%發生率。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線降低了患有CKD的患者eGFR降低 ≥ 40%發生率。在一些實施方式中，患者的eGFR係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法減少了患者到首次發生CV死亡的時間。在一些實施方式中，該到首次發生CV死亡的時間係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法減少了患者到首次發生腎死亡的時間。在一些實施方式中，該到首次發生腎死亡的時間係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法減少了到首次發生患者因心臟衰竭住院的時間。在一些實施方式中，該到首次發生因心臟衰竭住院的時間係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法減少了患者因心臟衰竭住院和/或CV死亡的總次數。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了CKD患者達到CKD 4（eGFR ＜ 30 mL/min/1.73 m 2）的發生率。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了患有CKD的患者致命性心肌梗塞的發生率。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了患有CKD的患者非致命性心肌梗塞的發生率。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了患有CKD的患者缺血性卒中的發生率。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了患有CKD的患者出血性卒中的發生率。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了患有CKD的患者致命性卒中的發生率。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法降低了患有CKD的患者非致命性卒中的發生率。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線降低了NYHA等級惡化的患者的比例。在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法相比於基線維持了或改善了患者的NYHA等級。在一些實施方式中，患者的NYHA等級係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法改善了藉由EQ-5D-5L問卷評估的患者健康狀況。在一些實施方式中，藉由EQ-5D-5L問卷評估的患者健康狀況係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
在一些實施方式中，與安慰劑相比（或與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比），該方法改善了藉由KDQOL 36問卷評估的患者健康狀況。在一些實施方式中，藉由KDQOL 36問卷評估的患者健康狀況係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
本文還揭露了預防或延遲糖尿病前期（即，具有糖化血紅蛋白 ≥ 5.7%且 ＜ 6.5%）患者中T2D的發生率或發作之方法。在一些實施方式中，患者係糖尿病前期伴CKD。在其他實施方式中，患者係糖尿病前期伴HF。在一些實施方式中，患者係糖尿病前期伴HFrEF。在一些實施方式中，患者係糖尿病前期無其他合併症（例如CKD、HF等）。在一些實施方式中，本文揭露之方法相對於安慰劑降低了T2D的發生率或發作。在一些實施方式中，本文揭露之方法相對於服用標準HF或CKD護理劑的患者降低了T2D的發生率或發作。在一些實施方式中，藉由到首次報告 ≥ 6.5%的糖化血紅蛋白測量值的時間來測量T2D發生率或發作的降低。在一些實施方式中，本文揭露之方法導致相對於安慰劑而言降低T2D發生率或發作的小於1的危險比。在一些實施方式中，本文揭露之方法導致相對於標準HF或CKD護理劑而言降低T2D發生率或發作的小於1的危險比。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.61。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.51至0.72。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.64。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.52至0.79。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.50。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.35至0.72。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於UACR ≤ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該UACR ≤ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於UACR ≤ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ≤ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於UACR ≤ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ≤ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.54。在一些方法中，相對於UACR ≤ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ≤ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.37至0.77。在一些實施方式中，相對於UACR ≤ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該UACR ≤ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於UACR ≤ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ≤ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於UACR ≤ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ≤ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於UACR ＞ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該UACR ＞ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於UACR ＞ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ＞ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於UACR ＞ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ＞ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.62。在一些方法中，相對於UACR ＞ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ＞ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.50至0.76。在一些實施方式中，相對於UACR ＞ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該UACR ＞ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於UACR ＞ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ＞ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於UACR ＞ 1000 mg/g的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該UACR ＞ 1000 mg/g的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.63。在一些方法中，相對於eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.51至0.78。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.49。在一些方法中，相對於eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.34至0.69。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%的時間的危險比為約0.53。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%的時間的危險比的95%置信區間為約0.42至0.67。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的eGFR持續下降 ≥ 50%的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的eGFR持續下降 ≥ 50%的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的eGFR持續下降 ≥ 50%的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到ESRD的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到ESRD的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到ESRD的時間的危險比為約0.64。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到ESRD的時間的危險比的95%置信區間為約0.50至0.82。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的ESRD的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的ESRD的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的ESRD的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到CV死亡的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡的時間的危險比為約0.81。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡的時間的危險比的95%置信區間為約0.58至1.12。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的CV死亡的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的CV死亡的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的CV死亡的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.56。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.45至0.68。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.57。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.45至0.73。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.51。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.34至0.75。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該eGFR ＜ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於eGFR ＜ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.73。在一些方法中，相對於eGFR ＜ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.53至1.02。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該eGFR ＜ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於eGFR ＜ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ＜ 30患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該eGFR ≥ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於eGFR ≥ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.58。在一些方法中，相對於eGFR ≥ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.47至0.71。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該eGFR ≥ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 30的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於eGFR ≥ 30的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該eGFR ≥ 30患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比為約0.71。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.55至0.92。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比為約0.70。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.53至0.92。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該未患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比為約0.79。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.40至1.55。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該未患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到CV死亡和因心臟衰竭住院的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到全因死亡的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到全因死亡的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到全因死亡的時間的危險比為約0.69。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到全因死亡的時間的危險比的95%置信區間為約0.53至0.88。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的全因死亡的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的全因死亡的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的全因死亡的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比為約0.74。在一些方法中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比的95%置信區間為約0.56至0.98。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患有T2D的患者的全因死亡的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的全因死亡的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有T2D的患者的全因死亡的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該未患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比為約0.52。在一些方法中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的到全因死亡的時間的危險比的95%置信區間為約0.29至0.93。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該未患有T2D的患者的全因死亡的絕對風險。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的全因死亡的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於未患有T2D的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該未患有T2D的患者的全因死亡的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.66。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.49至0.90。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的到慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的複合終點的絕對風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的複合終點的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的複合終點事件的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患者的到因HF首次住院的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到因HF首次住院的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到因HF首次住院的時間的危險比為約0.51。在一些方法中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到因HF首次住院的時間的危險比的95%置信區間為約0.34至0.76。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患者的到因HF首次住院的時間的風險。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的因HF首次住院的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患者的到因HF首次住院的時間的風險的數字上的減少。
在一些實施方式中，相對於患有IgA腎病的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，本文揭露之方法導致該患有IgA腎病的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比小於1。在一些方法中，相對於患有IgA腎病的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有IgA腎病的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比在統計上名義上小於1。在一些實施方式中，相對於患有IgA腎病的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有IgA腎病的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比為約0.29。在一些方法中，相對於患有IgA腎病的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有IgA腎病的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的危險比的95%置信區間為約0.12至0.73。在一些實施方式中，相對於患有IgA腎病的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法在數字上降低該患有IgA腎病的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的風險。在一些實施方式中，相對於患有IgA腎病的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有IgA腎病的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的風險的名義上顯著降低。在一些實施方式中，相對於患有IgA腎病的患者單獨接受至少一種標準CKD護理劑的投與方案，該方法導致該患有IgA腎病的患者的到eGFR持續下降 ≥ 50%、或ESRD和CV或腎死亡的第一複合終點的時間的風險的數字上的減少。
本文還公開了AZD9977，2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-3-基}-N-甲基乙醯胺，其在WO 2016/001631中公開並具有以下結構：
Figure 02_image003
在一些實施方式中，揭露了一種治療CKD之方法，其包括向有需要的患者投與有效量的AZD9977或其藥學上可接受的鹽；和有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療患者CKD的AZD9977或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括向所述患者分別、順序或同時投與AZD9977和SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療患者的CKD的SGLT2抑制劑，其中所述治療包括分別、順序或同時投與SGLT2抑制劑和AZD9977或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了一種降低患有CKD的患者腎衰竭的進展速率和/或腎死亡和/或CV死亡之方法，其包括向有需要的患者投與有效量的AZD9977或其藥學上可接受的鹽；和有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。在至少一個實施方式中，腎衰竭可以定義為例如eGFR或ESRD下降 ≥ 40%。在一些實施方式中，患有CKD的患者可能例如具有15-89 ml/min/1.73 m 2的eGFR。在其他實施方式中，患有CKD的患者可能例如具有15-59 ml/min/1.73 m 2範圍的eGFR。在一些實施方式中，患有CKD的患者可能例如處於高鉀血症的高風險中（即，患有T2D和/或具有15-59 ml/min/1.73 m 2的eGFR）。
在一些實施方式中，揭露了用於降低患有CKD的患者腎衰竭的進展速率和/或腎死亡和/或CV死亡的AZD9977或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括向所述患者分別、順序或同時投與AZD9977和SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。在至少一個實施方式中，腎衰竭可以定義為例如eGFR或ESRD下降 ≥ 40%。在一些實施方式中，患有CKD的患者可能例如具有15-89 ml/min/1.73 m 2的eGFR。在其他實施方式中，患有CKD的患者可能例如具有15-59 ml/min/1.73 m 2範圍的eGFR。在一些實施方式中，患有CKD的患者可能例如處於高鉀血症的高風險中（即，患有T2D和/或具有15-59 ml/min/1.73 m 2的eGFR）。
在一些實施方式中，揭露了用於降低患有CKD的患者腎衰竭的進展速率和/或腎死亡和/或CV死亡的SGLT2抑制劑，其中所述治療包括分別、順序或同時投與SGLT2抑制劑和AZD9977或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。在至少一個實施方式中，腎衰竭可以定義為例如eGFR或ESRD下降 ≥ 40%。在一些實施方式中，患有CKD的患者可能例如具有15-89 ml/min/1.73 m 2的eGFR。在其他實施方式中，患有CKD的患者可能例如具有15-59 ml/min/1.73 m 2範圍的eGFR。在一些實施方式中，患有CKD的患者可能例如處於高鉀血症的高風險中（即，患有T2D和/或具有15-59 ml/min/1.73 m 2的eGFR）。
在一些實施方式中，揭露了一種降低CKD患者的高鉀血症風險之方法，其包括向有需要的患者投與有效量的AZD9977或其藥學上可接受的鹽；和有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於降低患者中CKD患者的高鉀血症風險的AZD9977或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括向所述患者分別、順序或同時投與AZD9977和SGLT抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於降低患者中CKD患者的高鉀血症風險的SGLT2抑制劑，其中所述治療包括分別、順序或同時投與SGLT2抑制劑和AZD9977或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了一種治療HFrEF和CKD之方法，其包括向有需要的患者投與有效量的AZD9977或其藥學上可接受的鹽；和有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療患者HFrEF和CKD的AZD9977或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括向所述患者分別、順序或同時投與AZD9977和SGLT抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療患者的HFrEF和CKD的SGLT2抑制劑，其中所述治療包括分別、順序或同時投與SGLT2抑制劑和AZD9977或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了一種治療HFpEF和CKD之方法，其包括向有需要的患者投與有效量的AZD9977或其藥學上可接受的鹽；和有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療患者HFpEF和CKD的AZD9977或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括向所述患者分別、順序或同時投與AZD9977和SGLT抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療患者的HFpEF和CKD的SGLT2抑制劑，其中所述治療包括分別、順序或同時投與SGLT2抑制劑和AZD9977或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了一種治療HF和CKD之方法，其包括向LVEF小於55%且eGFR為約30-60 ml/min/1.73 m2的有需要的患者投與有效量的AZD9977或其藥學上可接受的鹽；和有效量的SGLT2抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療LVEF小於55%且eGFR為約30-60 ml/min/1.73 m2的患者中HF和CKD的AZD9977或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括向所述患者分別、順序或同時投與AZD9977和SGLT抑制劑。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，揭露了用於治療LVEF小於55%且eGFR為約30-60 ml/min/1.73 m2的患者中HF和CKD的SGLT2抑制劑，其中所述治療包括分別、順序或同時投與SGLT2抑制劑和AZD9977或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在任何上述實施方式中，SGLT2抑制劑可以是例如達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。在至少一個實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥，每天一次口服投與10 mg。在以上任何實施方式中，AZD9977或其藥學上可接受的鹽可以以15 -150 mg範圍的量每天一次口服投與給患者，例如100 mg-150 mg每天一次口服。在以上任何實施方式中，AZD9977或其藥學上可接受的鹽可以以15 -150 mg範圍的量每天兩次口服投與給患者，例如60 mg每天兩次。在以上任何實施方式中，AZD9977或其藥學上可接受的鹽可以以15-150 mg範圍的量每週一次口服投與給患者。
在以上任何實施方式中，患者的左心室射血分數（LVEF）小於或等於40%，例如小於或等於35%、30%或25%，並且在至少一個實施方式中，為至少20%。在一些實施方式中，患者的LVEF大於或等於40%，例如大於或等於45%、50%或55%，並且在至少一個實施方式中，為小於55%。在一些實施方式中，患者在投與之前的eGFR小於或等於60 ml/min/1.73 m2，例如小於或等於50 ml/min/1.73 m2、45 ml/min/1.73 m2、40 ml/min/1.73 m2、或35 ml/min/1.73 m2。在一些實施方式中，患者在投與之前的eGFR大於或等於30 ml/min/1.73 m2，例如大於或等於35 ml/min/1.73 m2、40 ml/min/1.73 m2、45 ml/min/1.73 m2、或50 ml/min/1.73 m2。在一些實施方式中，患者患有T2D。在一些實施方式中，患者不患有T2D。在一些實施方式中，高鉀血症被理解為係指大於5.5 mmol/L的鉀水平。在一些實施方式中，高鉀血症可以是輕度的（血清鉀水平大於5.5 mmol/L）或中度/重度的（血清鉀水平大於6.0 mmol/L）。
在一些實施方式中，該SGLT2抑制劑選自美國專利案號6,515,177、WO/2003/099836、美國PG公開號2006/0194809、美國PG公開號2006/0063722 A1、WO/2002/083066、美國PG公開號2003/0064935、美國專利案號6,774,112、美國PG公開號2005/0209166、美國PG公開號2006/0074031、美國PG公開號2006/0035841、美國PG公開號2006/0009400、美國PG公開號2006/0025349、美國PG公開號2006/0122126、美國PG公開號2006/0019948、美國PG公開號2006/0194809、美國專利案號6,908,905、美國專利案號6,815,428、美國專利案號6,555,519、美國專利案號6,683,056、EP 598359 A1、JP 035988、美國專利案號5,731,292、EP 0850948 A1、美國專利案號6,048,842、JP 09188625 A、JP 09124685 A、JP 09124684、EP 773226 A1、美國專利案號5,767,094、JP 08027006 A、EP 684254 A1、JP 10245391（大日本（Dainippon））、美國PG公開號2005/0233982（勃林格殷格翰基團）、美國PG公開號2005/0119192（桔生製藥公司）、WO/2006/035796（桔生製藥公司）、JP 2006/117651（大正製藥公司）、JP 2004/4359630（山之內製藥公司）、WO/2006/080421（中外製藥株式會社）、美國PG公開號2005/0233988（田邊製藥公司）、WO/2005/012321（田邊製藥公司）、美國專利案號7,015,201（味之素公司）、WO 2006/058597（默克專利公司）、WO 2006/011469（中外製藥株式會社）、美國PG公開號2003/0195235（強生公司）、和WO 2006/037537（勃林格殷格翰基團）中揭露的那些。
在一些實施方式中，該SGLT2抑制劑選自Tsujihara, K. 等人, Chem. Pharm. Bull. [化學與藥學通報], 44: 1174-1180 (1996)；Hongu, M. 等人, Chem. Pharm. Bull. [化學與藥學通報], 46: 22-33 (1998)；Hongu, M. 等人, Chem. Pharm. Bull. [化學與藥學通報], 46: 1545-1555 (1998)；和Oku, A. 等人, Diabetes [糖尿病], 48: 1794-1800 (1999) 中揭露的那些。
在一些實施方式中，SGLT2抑制劑可以是達格列淨（FARXIGA®）、卡格列淨（INVOKANA®）、依帕列淨（JARDIANCE®）、厄格列淨（STEGLATRO®）、索格列淨、伊格列淨、托格列淨或魯格列淨、或前述任一項的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
在一些實施方式中，SGLT2抑制劑係達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥，例如描述於美國專利案號6,414,126和6,515,117，其藉由引用以其全文併入。
達格列淨（Forxiga™/Farxiga™）係SGLT2的高度選擇性和可逆性抑制劑。達格列淨的作用機制導致腎臟直接和不依賴於胰島素地消除葡萄糖，從而導致2型糖尿病（T2D）患者的血糖水平降低。另外，達格列淨具有輕度利尿和利鈉作用。尿液中葡萄糖以及相關的卡路里的持續損失會導致總體重的持續且維持降低，這主要是包括內臟和皮下脂肪組織在內的脂肪量減少的結果。此外，達格列淨還顯示可降低BP和白蛋白尿，這係CKD進展的兩個預後風險因素。
達格列淨的化學結構為：
Figure 02_image005
。
在一些實施方式中，達格列淨為非結晶固體形式。在一些實施方式中，達格列淨為結晶固體形式。在一些實施方式中，達格列淨為(S)-丙二醇((S)-PG)溶劑化物的形式，其具有以下結構：
Figure 02_image007
。
美國專利案號7,919,598中提供了用於製備達格列淨的(S)-PG溶劑化物（包括結晶S-PG溶劑化物）之方法。
在一些實施方式中，SGLT2抑制劑（例如達格列淨）與標準護理療法一起投與。在一些實施方式中，標準護理療法包括控制合併症的治療和/或用於減少CV死亡和心臟衰竭事件複合性的治療。在一些實施方式中，標準護理療法包括除SGLT2抑制劑以外的一種或多種藥物或藥物類別，其用於治療CKD。
可以在投與SGLT2抑制劑例如達格列淨之前和/或期間使用如本文所述之標準CKD護理劑。在一些實施方式中，標準CKD護理劑和SGLT2抑制劑在相同或不同時間一起投與。
示例性標準CKD護理劑包括血管張力素轉化酶抑制劑（ACE-I或ACE抑制劑）和血管張力素受體阻滯劑（ARB）。標準CKD護理劑及其劑量係檢查和治療CKD患者的醫學從業人員所熟知的。ACE抑制劑的代表性實例包括卡托普利、依那普利和賴諾普利。ARB的代表性實例包括纈沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦。
示例性「標準HF護理劑」包括至少一種標準HF護理劑，例如，除SGLT2抑制劑以外的至少兩種或至少三種或更多種藥物或藥物類別，其用於治療HF，例如HFrEF。可以在投與SGLT2抑制劑例如達格列淨之前和/或期間使用如本文所述之標準HF護理劑。標準HF護理藥物及其劑量係檢查和治療HFrEF患者的心臟病醫生和其他醫學從業人員所熟知的。示例性標準HF護理劑包括：血管張力素轉化酶（ACE）抑制劑；血管張力素受體阻滯劑（ARB）；β阻滯劑；鹽皮質激素受體藥劑如鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、和腦啡肽酶抑制劑。
可以被視為「標準HF護理劑」的其他藥劑包括利尿劑和亨氏環利尿劑（例如呋塞米、布美他尼和托拉塞米）、長葉毛地黃苷、心臟泵藥物、選擇性竇房結抑制劑、伊伐佈雷定（一種竇房（SA）結調節劑）、醛固酮拮抗劑、血管擴張劑、鈣通道阻滯劑（除非患者患有收縮性心臟衰竭）、肼苯嗒𠯤/硝酸異山梨酯或實踐指南中的其他HF藥物。參見Yancy C.W. 等人,「ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America [美國心臟病學會/美國心臟協會臨床實踐指南特別工作組和美國心臟衰竭學會的報告], J Am Coll Cardiol[美國心臟病學會雜誌]. 70(6): 776-803 (2017)。
本文進一步公開了包括向有需要的患者單獨地或與至少一種其他治療劑組合地投與有效量的SGLT2抑制劑之方法。在一些實施方式中，該其他治療劑與SGLT2抑制劑在相同或不同的藥物組成物中以及在相同或不同的時間投與。
在一些實施方式中，該其他治療劑係抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血脂藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗高血壓藥劑、抗血小板藥劑、抗血栓藥劑、鹽皮質激素拮抗劑、利尿劑、和/或抗凝藥劑。例如，在至少一個實施方式中，該其他治療劑係抗糖尿病藥劑，例如雙胍和/或DPP4抑制劑。示例性雙胍係二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。示例性DPP4抑制劑包括沙格列汀、利格列汀、西他列汀及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自雙胍類。在一些實施方式中，雙胍係二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，雙胍係鹽酸二甲雙胍。在一些實施方式中，雙胍係苯乙雙胍。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自磺醯脲及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，磺醯脲選自格列苯脲（glyburide）、格列美脲（glimepiride）、格列吡𠯤（glipizide）、格列齊特（gliclazide）和氯磺丙脲（chlorpropamide）。在一些實施方式中，磺醯脲係格列苯脲。在一些實施方式中，磺醯脲係格列吡𠯤。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自葡糖苷酶抑制劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該葡糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖（acarbose）和米格列醇（miglitol）。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自PPAR γ促效劑。在一些實施方式中，該PPAR γ促效劑選自四氫噻唑二酮類。在一些實施方式中，該四氫噻唑二酮選自曲格列酮（troglitazone）（例如華納蘭伯特公司（Warner-Lambert）的REZULIN®，在美國專利案號4,572,912中揭露）、羅格列酮（rosiglitazone）（例如由SKB製造）、吡格列酮（pioglitazone）（例如由武田公司（Takeda）製造）、三菱公司（Mitsubishi）的MCC-555（在美國專利案號5,594,016中揭露）、葛蘭素-威康公司（Glaxo-Wellcome）的GL-262570、恩格列酮（englitazone）（例如CP-68722，由輝瑞公司（Pfizer）製造）、達格列酮（darglitazone）（例如CP-86325，由輝瑞公司製造）、伊格列酮（isaglitazone）（例如，如由MIT/J & J製造）、JTT-501（JPNT/P & U）、L-895645（默克公司（Merck））、R-119702（日本三共（Sankyo）/WL）、N,N-2344（雷迪博士（Dr. Reddy）/NN）或YM-440（山之內製藥公司（Yamanouchi））。
在一些實施方式中，該四氫噻唑二酮選自吡格列酮和羅格列酮。在一些實施方式中，該四氫噻唑二酮係吡格列酮。在一些實施方式中，該四氫噻唑二酮係羅格列酮。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自PPAR α/γ雙重促效劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該PPAR α/γ雙重促效劑選自AR-HO39242（阿斯特拉（Astra）/捷利康（Zeneca））、GW-409544（葛蘭素-威康公司）、KRP297（日本杏林-默克公司（Kyorin Merck））、Murakami等人,「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」[新型胰島素增敏劑充當過氧化物酶體增殖活化受體α（PPARα）和PPARγ的配位基。Zucker肥胖大鼠肝臟中PPARα活化對異常脂質代謝的影響], Diabetes [糖尿病], 47: 1841-1847 (1998) 和美國專利案號6,414,002中揭露的那些。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自aP2抑制劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該aP2抑制劑選自美國專利案號6,548,529中揭露的那些。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自DPP4抑制劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該DPP4抑制劑選自美國專利案號6,395,767、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279（PROBIODRUG）、WO 99/67278（PROBIODRUG）、WO 99/61431（PROBIODRUG）中揭露的那些，NVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]乙基]胺基]乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯啶）（諾華公司（Novartis）），Hughes等人, Biochemistry [生物化學], 38 (36): 11597-11603 (1999) 揭露的那些、TSL-225（色胺醯-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸（由Yamada等人, Bioorg. & Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學通訊], 8: 1537-1540 (1998) 揭露的）、2-氰基吡咯啶和4-氰基吡咯啶（由Ashworth等人, Bioorg. & Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學通訊], 6 (22): 1163-1166和2745-2748 (1996) 揭露的）。
在一些實施方式中，該DPP4抑制劑選自沙格列汀（saxagliptin）、維格列汀（vildagliptin）、利格列汀（linagliptin）、阿格列汀（alogliptin）和西格列汀（sitagliptin）。在一些實施方式中，該DPP4抑制劑選自沙格列汀及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該DPP4抑制劑係沙格列汀。在一些實施方式中，該DPP4抑制劑係鹽酸沙格列汀。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自美格列奈及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該美格列奈選自瑞格列奈（repaglinide）、那格列奈（nateglinide）（諾華公司）和KAD1229（PF/橘生）。在一些實施方式中，該美格列奈係瑞格列奈。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自葡萄糖激酶活化劑、DGAT-1抑制劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該葡萄糖激酶活化劑選自WO 2008/005964中揭露的那些。在一些實施方式中，該DGAT-1抑制劑選自美國PG公開號2008/0090876 A1中揭露的那些。
在一些實施方式中，該抗糖尿病劑選自胰島素、GLP-1受體促效劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該抗糖尿病劑係胰島素。
在一些實施方式中，該至少一種其他治療劑選自抗肥胖劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該抗肥胖劑選自β3腎上腺素能促效劑、脂肪酶抑制劑、血清素（和多巴胺）再攝取抑制劑、甲狀腺受體β調節劑、MCH-1受體拮抗劑、5-HT2c受體促效劑、厭食劑、神經肽Y（NPY）拮抗劑、瘦素類似物、MC4受體促效劑和大麻素受體拮抗劑。
在一些實施方式中，β3腎上腺素能促效劑選自AJ9677（武田公司/大日本）、SB-418790、L750355（默克公司）、CP331648（輝瑞公司）和如美國專利案號5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中揭露的其他已知的β3促效劑。在一些實施方式中，β3腎上腺素能促效劑選自AJ9677、L750355和CP331648。
在一些實施方式中，該至少一種其他治療劑選自抗高血脂劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該抗高血脂劑選自HMG CoA還原酶抑制劑。在一些實施方式中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自美伐他汀（mevastatin）和如美國專利案號3,983,140中揭露的相關化合物、洛伐他汀（lovastatin）（美維諾林（mevinolin））和如美國專利案號4,231,938中揭露的相關化合物、普伐他汀（pravastatin）和諸如美國專利案號4,346,227中揭露的相關化合物、辛伐他汀（simvastatin）和如美國專利案號4,448,784和4,450,171中揭露的相關化合物，以及瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和美國專利案號5,753,675中揭露的相關他抑制素化合物。
在一些實施方式中，該至少一種其他治療劑選自抗高血壓劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該抗高血壓劑選自β腎上腺素能阻滯劑、鈣通道阻滯劑（L型和/或T型）、利尿劑、腎素抑制劑、ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、ET受體拮抗劑（諸如美國專利案號5,612,359和6,043,265中揭露的）、雙重ET/AII拮抗劑（諸如WO 00/01389中揭露的）、中性內肽酶（NEP）抑制劑、血管肽酶抑制劑和硝酸鹽。
在一些實施方式中，該抗高血壓劑選自比索洛爾（bisoprolol）、卡維地洛（carvedilol）、琥珀酸美托洛爾（metaprolol succinate）、地爾硫卓（diltiazem）、維拉帕米（verapamil）、硝苯地平（nifedipine）、胺氯地平（amlodipine）、米貝地爾（mibefradil）、氯噻𠯤（chlorothiazide）、氫氯噻𠯤（hydrochlorothiazide）、氟甲噻𠯤（flumethiazide）、氫氟甲噻𠯤（hydroflumethiazide）、苄氟噻𠯤（bendroflumethiazide）、甲基氯噻𠯤（methylchlorothiazide）、三氯噻𠯤（trichloromethiazide）、泊利噻𠯤（polythiazide）、苄噻𠯤（benzthiazide）、依他尼酸替尼酸（ethacrynic acid tricrynafen）、氯噻酮（chlorthalidone）、呋塞米（furosemide）、姆索明（musolimine）、布美他尼（bumetanide）、三安奇尼（triamtrenene）、阿米洛利（amiloride）、螺內酯（spironolactone）、托拉塞米（torsemide）、吲達帕胺（indapamide）、美托拉宗（metolazone）、胺苯喋啶（triamterene）、依普利酮（eplerenone）、卡托普利（captopril）、佐芬普利（zofenopril）、福辛普利（fosinopril）、依那普利（enalapril）、塞拉諾利（ceranopril）、西拉普利（cilazopril）、地拉普利（delapril）、噴托普利（pentopril）、喹那普利（quinapril）、雷米普利（ramipril）、賴諾普利（lisinopril）、培哚普利（perindopril）、群多普利（trandolapril）、氯沙坦（losartan）、厄貝沙坦（irbesartan）、纈沙坦（valsartan）、坎地沙坦（candesartan）、西他森坦（sitaxsentan）、阿曲生坦（atrsentan）、奧馬曲拉（omapatrilat）、格莫曲拉（gemopatrilat）、肼苯嗒𠯤（hydralazine）、硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate）、硝酸甘油（nitroglycerin）和硝普鹽（nitroprusside）。
在一些實施方式中，該至少一種其他治療劑選自抗血小板劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該抗血小板劑選自氯吡格雷（clopidogrel）、噻氯匹定（ticlopidine）、普拉格雷（prasugrel）和阿司匹林（aspirin）。
在一些實施方式中，該至少一種其他治療劑選自抗血栓形成劑、抗凝劑及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該抗血栓形成劑和/或抗凝劑選自凝血酶抑制劑、血小板聚集抑制劑、PAI-1抑制劑、α-2-抗纖溶酶抑制劑、血栓素受體拮抗劑、前列環素模擬物和磷酸二酯酶（PDE）抑制劑。
在一些實施方式中，該抗血栓形成劑和/或抗凝劑選自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷（禮來公司（Eli Lilly））、XR-330、T-686、抗α-2-抗纖溶酶抗體、伊非曲班（ifetroban）、雙嘧達莫（dipyridamole）、西洛他唑（cilostazol）、阿司匹林、伊非曲班（ifetroban）、匹考他胺（picotamide）和酮舍林（ketanserin）。
在一些實施方式中，SGLT2抑制劑（例如達格列淨）與至少一種其他治療劑在相同或不同組成物中在相同或不同時間一起投與。在一些實施方式中，該至少一種其他治療劑在SGLT2抑制劑（例如達格列淨）之前、之後投與或與SGLT2抑制劑（例如達格列淨）同時投與。
在一些實施方式中，將達格列淨與另一種治療劑例如另一種抗糖尿病藥配製成固定劑量的組合藥物組成物。達格列淨/二甲雙胍緩釋（XIGDUO®）和達格列淨/沙格列汀（QTERN®）和達格列淨/沙格列汀/二甲雙胍（QTERNMET®）係包含達格列淨的組合藥物組成物的實例。
在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物與該至少一種其他治療劑的組合的重量比在約0.01 : 1至約300 : 1的範圍內。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物與該至少一種其他治療劑的組合的重量比在約0.1 : 1至約200 : 1的範圍內。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物與該至少一種其他治療劑的組合的重量比在約0.2 : 1至約100 : 1的範圍內。
在一些實施方式中，該正在進行治療的患者滿足以下條件中的至少一個： (a)     該患者未患有常染色體顯性遺傳或常染色體隱性多囊腎臟病、狼瘡性腎炎或與ANCA相關的血管炎； (b)     在使用SGLT2抑制劑治療之前的6個月內，該患者未接受針對原發性或繼發性腎病的細胞毒性療法、免疫抑制療法或其他免疫療法； (c)     該患者沒有器官移植史； (d)     該患者對SGLT2抑制劑沒有不耐受； (e)     該患者未患有1型糖尿病（T1D）； (f)     該患者在治療時未患有紐約心臟協會（NYHA）IV級充血性心臟衰竭； (g)     在使用SGLT2抑制劑治療之前的12週內，該患者不具有心肌梗塞（MI）、不穩定型心絞痛、卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）； (h)     該患者在治療前12週內未進行冠狀動脈血運重建術（經皮冠狀動脈介入治療[PCI]或冠狀動脈旁路移植術[CABG]）或瓣膜修復/置換，並且不計畫進行任何此類手術； (i)      該患者在腎和CV病區域以外沒有任何病症，有限的預期壽命少於2年； (j)      該患者在治療時沒有需要治療的活動性惡性腫瘤； (k)     在治療時，該患者無肝損傷（天冬胺酸轉胺酶[AST] ＞ 正常上限[ULN]的3倍，丙胺酸轉胺酶[ALT] ＞ 正常上限[ULN]的3倍或總膽紅素 ＞ ULN 2倍）； (l)      該患者未患有選自伊波拉病毒，賴薩熱病毒，A型、B型、C型、D型或E型肝炎病毒，以及1型或2型HIV的已知的血液傳染病；和/或 (m)    該患者不是 (1) 尚未接受化學或外科手術絕育，或不願意使用醫學上接受的避孕方法，(2) 妊娠試驗呈陽性，或 (3) 正在母乳餵養的具有生育潛力的婦女。
在一些實施方式中，當患者滿足上文列出的條件 (a) 至 (m) 中的一個或多個時，選擇該患者。在一些實施方式中，當患者滿足上文列出的條件 (a) 至 (m) 中的每一個時，選擇該患者。
在一些實施方式中，該患者的HbA1c在約6.0%至約6.9%的範圍內。在一些實施方式中，該患者的HbA1c在約5.7%至約6.5%的範圍內。
相關領域的普通技術人員可以容易地確定本揭露內容的化合物在治療和/或預防CKD和/或與之相關的疾病、障礙和/或病症中的有效性。相關領域的普通技術人員也可以容易地確定和調整適當的給藥方案（例如，調整每劑量的化合物的量和/或劑量的數量和給藥頻率）。診斷方法中的一種或任意組合，包括身體檢查、臨床症狀的評估和監測，以及本文所述之分析測試和方法的執行，可用於監測患者的健康狀況。
有效量或治療有效量係指本揭露內容的至少一種化合物或包含至少一種此類本揭露的化合物的藥物組成物，當作為單劑量或一系列劑量的一部分投與給患者時，有效地產生至少一種療效的量。該劑量可取決於患者的體質量、體重和/或血容量。通常可以使用適合於所治療或預防的疾病、障礙和/或病症的測定法來監測患者的治療有效性。可以藉由測定生物流體例如血液、血液級分（例如，血清）和/或尿液和/或來自患者的其他生物樣本中的化合物（或化合物的代謝物）的水平來監測投與給患者的化合物的水平。在治療方案的過程中，可以使用本領域中實踐的用於檢測化合物或其代謝物的任何方法來測量化合物的水平。
本文所述之化合物的劑量可取決於患者的病症，即疾病的階段、由疾病引起的症狀的嚴重程度、總體健康狀況，以及年齡、性別和體重，和醫學領域的普通技術人員顯而易見的其他因素。
在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約1至約500 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約2至約400 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約0.5至約200 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約1至約100 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約1至約50 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約1至約20 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約2.5至約20 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約2.5至約10 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約10 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約5 mg/天的達格列淨劑量當量投與。在一些實施方式中，選自SGLT2抑制劑（例如達格列淨）及其前驅藥的該至少一種化合物以約2.5 mg/天的達格列淨劑量當量投與。
在一些實施方式中，本文揭露之方法包括以2.5 mg/天、5.0 mg/天、或10 mg/天的劑量向患者口服投與SGLT2抑制劑，例如達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。在至少一個實施方式中，達格列淨的劑量係10 mg。
術語「治療（treating）」或「治療（treatment）」或「治療（to treat）」係指治癒、減緩已診斷的病理性疾病、障礙或病症，減輕已診斷的病理性疾病、障礙或病症的症狀，和/或停止已診斷的病理性疾病、障礙或病症的進展的治療性措施。治療無需引起該病症完全治癒；該術語涵蓋對所治病症的部分抑制或減輕。
如本文所用，術語「約」係指給定值或給定範圍的20%以內，諸如10%以內，並且進一步諸如5%以內。
除非上下文另外明確指出，否則術語「或」在本文中用於意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
如本文所用，術語「其他治療劑」係指除本揭露的SLGT2抑制劑或其前驅藥以外的治療劑。
如本文所用，術語「前驅藥」包括可以例如在生理條件下或藉由溶劑分解而轉化為達格列淨的酯和碳酸酯。因此，術語前驅藥包括藥學上可接受的達格列淨的代謝先質。術語前驅藥還包括當向患者投與此類前驅藥時在體內釋放達格列淨的共價結合的載體。前驅藥的非限制性實例包括藉由使用熟悉該項技術者已知之方法使達格列淨的一個或多個羥基與烷基、烷氧基或芳基取代的醯化劑反應以產生乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯和類似物而形成的酯和碳酸酯。各種形式的前驅藥係在本領域已知的。對於此類前驅藥衍生物的實例，參見：(1) Design of Prodrugs [前驅藥設計], H. Bundgaard編輯, (Elsevier, 1985) 和Methods in Enzymology [酶學方法], 第42卷, 第309-396頁, K. Widder等人編輯 (Academic Press [學院出版社], 1985)；(2) A Textbook of Drug Design and Development [藥物設計與開發教材], Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯, 第5章「Design and Application of Prodrugs [前驅藥的設計與應用],」 H. Bundgaard第113-191頁 (1991)；(3) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews [先進藥物遞送評論] 8: 1-38 (1992)；(4) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences [製藥科學雜誌] 77: 285 (1988)；和 (5) N. Kakeya等人, Chem Pharm Bull [化學與醫藥公告], 32, 692 (1984)。
如本文所用，術語「達到終末期腎病（ESRD）」係指 (i) 具有eGFR持續 ＜ 15 mL/min/1.73 m 2，(ii) 接受慢性透析治療，或 (iii) 接受腎移植。ESRD也可以稱為「終末期腎臟病」（ESKD），且本文中可互換使用。
以下實例提供了本揭露內容的說明性實施方式。熟悉該項技術者將認識到可以在不改變本揭露內容的精神或範圍的情況下進行多種修改和變型。此類修改和變型涵蓋在本揭露內容的範圍內。所提供的實例絕不限制本揭露內容。 實例實例1：評估達格列淨對患有慢性腎臟病（DAPA CKD）的患者的腎結果和心血管死亡率影響的研究 研究設計
這係一項國際性、多中心、事件驅動、隨機化、雙盲、平行組、安慰劑對照的研究，評估了達格列淨10 mg相對於安慰劑的效果，除標準護理外，每天給予一次，以預防慢性腎臟病（CKD）或心血管（CV）死亡/腎死亡的進展。該研究遵循 圖 1所示的設計。
下[表1]顯示了研究就診和評估的時間表。
Figure 02_image009
a可視需要當地實驗室評估來評估eGFR和/或白蛋白尿的資格（根據當地常規）。 b中心實驗室評估包括鹼性磷酸酶（ALP）、ALT、AST、膽紅素、血尿素氮（BUN）、肌酐（包括eGFR評估）、血球比容、血紅蛋白（Hb）、HbA1c、磷酸鹽、鉀和鈉。 c用於將來的生物標誌物和/或基因研究的血液和尿液樣本係視需要的。在第2和7次就診時收集生物標誌物樣本，在第2次就診時收集遺傳樣本。在第7次就診時收集PK樣本。 d從知情同意的時間直至並包括患者最後一次就診的整個研究期間收集SAE。從隨機化直至並包括患者最後一次就診的整個研究期間收集研究終點、DAE、導致劑量減少和暫時中斷的AE、以及其他目的AE。 e按規定直到第7次就診，以及之後每12個月，和PTDV和研究終止就診（SCV）時完成PRO問卷。
患者報告結果（ PRO ）：PRO係總括性術語，係指患者直接報告的所有結果和症狀。在研究中使用了以下PRO：KDQOL™-36和EQ-5D-5L（參見 附錄 B和 附錄 C）。患者被要求在就診時完成如表1所示的EQ-5D-5L和KDQOL™-36。
腎臟病生活品質 -36 （ KDQOL™-36 ）：KDQOL™-36係KDQOL的縮寫形式，它係一種自我報告的問卷，將通用和疾病特定組分組合，用於評估患有CKD的患者的與健康相關的生活品質（請參閱 附錄 B）。
EuroQol 五維五級問卷（ EQ-5D-5L ）：EQ-5D-5L係一份自我報告式問卷，用於得出健康狀況的標準化度量，也稱為效用評分。EQ-5D-5L效用評分受報銷當局廣泛接受，並將用於支持衛生經濟學評價（參見 附錄 C）。 患者群體：
為該研究選擇的研究群體包括腎臟功能受損患者的廣泛群體。目標群體患有CKD（定義為eGFR ≥ 25且 ≤ 75 mL/min/1.73 m 2）伴白蛋白尿（定義為尿白蛋白肌酐比[UACR] ≥ 200且 ≤ 5000 mg/g）伴或不伴2型糖尿病（T2D）。然而，排除了患有已知的多囊性腎疾病、伴有發作的腎小球性腎炎（狼瘡或抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關的血管炎）或正在進行的活動性腎炎症的患者。
在這項研究中隨機分組的T2D患者繼續進行T2D治療。根據患者的糖尿病保健提供者的判斷，患者有資格調整其抗糖尿病治療。
禁止與開放標籤SGLT2抑制劑（例如達格列淨、依帕列淨、卡格列淨、厄格列淨、托格列淨、和魯格列淨），以及含有該等藥物的固定的劑量組合的聯合治療（即與研究產品（「IP」）組合治療）。
達格列淨CKD 3期臨床試驗的最終患者入組日期在圖2-5中進行了描述。
納入研究的患者滿足以下條件： •     同意時年齡 ≥ 18歲的女性或男性。 •     第1次就診時eGFR ≥ 25 且 ≤ 75 mL/min/1.73 m 2（CKD-EPI公式）。 •     第1次就診前3個月或更長時間出現白蛋白尿增加，且在第1次就診時UACR ≥ 200且 ≤ 5000 mg/g。 •     如果沒有醫學上的禁忌症，在第1次就診前使用ACE-I或ARB進行穩定的、為患者提供最大耐受的標記每日劑量的治療至少4週。
如果滿足以下排除標準中的任一項，那麼將患者從研究中排除： •     常染色體顯性遺傳或常染色體隱性多囊腎臟病、狼瘡性腎炎或與ANCA相關的血管炎。 •     在入組之前的6個月內，接受針對原發性或繼發性腎病的細胞毒性療法、免疫抑制療法或其他免疫療法。 •     器官移植史。 •     在入組前8週內接受了SGLT2抑制劑治療或先前不耐受SGLT2抑制劑。 •     1型糖尿病（T1D）。 •     在入組時患有紐約心臟協會（NYHA）IV級充血性心臟衰竭（參見 附錄 A）。 •     入組前12週內出現MI、不穩定型心絞痛、或短暫性腦缺血發作（TIA）。 •     在入組前12週內進行冠狀動脈血運重建術（經皮冠狀動脈介入治療[PCI]或冠狀動脈旁路移植術[CABG]）或瓣膜修復/置換，或計畫在隨機化後進行任何此類手術。 •     腎和CV病區域以外的任何疾病，例如但不限於惡性腫瘤，有限的預期壽命少於2年。 •     在第1次就診時有需要治療的活動性惡性腫瘤（成功治療的基底細胞癌或治療的鱗狀細胞癌除外）。 •     肝損傷（在入組時天冬胺酸轉胺酶[AST] ＞ 正常上限[ULN]的3倍，丙胺酸轉胺酶[ALT] ＞ 正常上限[ULN]的3倍或總膽紅素 ＞ ULN 2倍）。患有已知吉伯特綜合症的患者膽紅素的單獨升高並不是排除的原因。 •     例如伊波拉病毒，賴薩熱病毒，A型、B型、C型、D型或E型肝炎病毒，和/或1型或2型/HIV的已知的血液傳染病。 •     從簽訂知情同意的時間的整個研究期間以及之後的4週不願意使用醫學上接受的避孕方法具有生育潛力的婦女（即，尚未接受化學或外科手術絕育或非絕經後的婦女）或者在入組或隨機化時妊娠試驗呈陽性的婦女或者正在母乳餵養的婦女。 •     參與了研究的計畫和/或實施。 •     本研究中先前已隨機分組。 •     在入組前的最後一個月內，參與了另一項研究產品的臨床研究。 •     據研究人員的見解，患者無法理解和/或依從研究產品、手術和/或跟蹤，或者據研究人員的見解可能致使患者無法完成研究的任何情況。無法完成患者報告結果（PRO）評估的患者仍可以參加該研究。 主要結果度量和依據：
該研究的主要結果度量係確定當將該達格列淨添加至具有eGFR ≥ 25且 ≤ 75 mL/min/1.73 m 2以及白蛋白尿（UACR ≥ 200且 ≤ 5000 mg/g）的患者的當前背景療法時，達格列淨是否在降低eGFR持續下降 ≥ 50%、達到ESRD、CV死亡或腎死亡的主要複合終點的發生率方面比安慰劑優越。
與 eGFR 下降有關的終點：eGFR基線定義為第1次就診和第2次就診的平均中心實驗室值。
主要結果度量基於歐洲藥品管理局（EMA）草案指南中概述的要求，該要求指出，eGFR持續下降 ≥ 50%、終末期腎病（ESRD）和腎死亡（不給予透析時，由於ESRD的死亡）的複合終點係可以接受的結果度量（EMA 2016）。此終點也用於多個先前的結果研究中。
由於研究群體的CV死亡率很高，並且CV死亡的風險與發展為ESRD的風險相關，因此CV死亡率被添加為複合終點的組分。
出於功效分析的目的，將死亡細分為CV主要原因和非CV主要原因以及腎主要原因（不給予透析時，由於ESRD的死亡）。 次要結果度量和依據：
次要結果度量包括 (1) 確定達格列淨（與安慰劑相比）能否導致腎功能惡化的複合終點的發生率降低；(2) 確定達格列淨（與安慰劑相比）能否導致CV死亡或因心臟衰竭住院的複合終點的發生率降低；以及 (3) 確定達格列淨（與安慰劑相比）能否導致全因死亡（即，由於任何/全部原因的死亡）的發生率降低。
將心臟衰竭評估為次要終點，因為它在患有CKD的患者中特別常見。將全因死亡評估為次要終點，以評估達格列淨對非CV（包括感染（例如敗血症）和惡性腫瘤）、以及CV、死亡率、和總死亡率的影響。
進一步的結果包括確定達格列淨（與安慰劑相比）能否導致慢性透析、腎臟移植、或腎死亡的複合終點的發生率降低。 治療持續時間：
該研究係事件驅動的，持續了40個月。由於壓倒性功效，提前終止該研究（計畫事件的60%）。 研究產品（IP）、劑量和投與模式：
患者以1 : 1隨機化接受達格列淨 10 mg或安慰劑。如果臨床指示，那麼除10 mg劑量外，達格列淨 5 mg劑量也可用於研究。然而，如果研究人員認為患者的情況穩定，則如果劑量已降低至5 mg，則應儘快將劑量增加回達格列淨10 mg或與之匹配的安慰劑。 統計方法：
這項研究的主要目的是確定達格列淨相對於安慰劑在降低主要複合終點發生率方面的優越性（即與單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。
所有隨機化至研究治療的患者均納入全分析集（FAS），無論其方案遵循情況和是否繼續參與研究。主要變數係到主要複合終點中包括的第一個事件的時間。初步分析使用FAS基於意向治療（ITT）原則。在主要複合終點的分析中，將使用Cox比例風險模型，用根據隨機分層因素（T2D、UACR）分層並針對eGFR調節的治療組的因素，對達格列淨與安慰劑進行比較。
使用Haybittle-Peto規則確認了主要終點的預定數量的75%時，進行了中期分析。中期分析評估了達格列淨與安慰劑相比的優越性。
使用了封閉的測試程序，該程序包括對主要和次要終點進行預先指定的分層順序。沒有在探索性終點上設置多重對照 安全性評估
嚴重不良事件（SAE）的定義：SAE被定義為在滿足以下一個或多個標準的任何研究階段（即導入、治療、篩選和跟蹤）發生的AE： •     導致死亡 •     立即危及生命 •     需要住院或延長住院時間 •     導致持續性或顯著的殘疾/無行為能力或進行正常生活功能的能力的嚴重破壞 •     係先天性畸形或出生缺陷 •     係重要醫學事件，其可能危及患者或可能需要醫學干預以防止上述結果之一 研究結果
主要終點度量的最終結果顯示在 圖 6-10 和圖 13。達到了主要目的，用達格列淨治療導致持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESRD、和腎或CV死亡的複合的臨床意義和統計學顯著降低。所有組分均有助於觀察到的治療效果。所有患者亞組的治療益處均一致，包括：糖尿病狀況、UACR、和eGFR （圖 8）。所有患者亞組的治療益處均一致，包括：年齡、性別、種族和地理區域（ 圖 9）。
次要終點的最終結果顯示在 圖 10-13。對僅腎的次要終點（eGFR持續下降 ≥ 50%、ESRD和腎死亡的複合）的顯著治療效果證實了積極的腎治療效果（ 圖 10）。CV死亡和因HF住院的複合的次要終點在統計學上顯著降低，如 圖 11-12所示。兩種組分均有助於治療效果。達格列淨與安慰劑相比在減少全因死亡方面優越（ 圖 13-14）。
達格列淨組的197例患者（9.2%）和安慰劑組的312例（14.5%）患者發生eGFR持續下降 ≥ 50%、ESRD、CV或腎死亡（主要終點）（危險比，0.61；95%置信區間[CI]，0.51至0.72；P ＜ 0.0001 （圖 6 ）。主要終點和次要終點中每個終點的其他特定數據點在 圖 6-13中說明。
慢性透析、腎臟移植或腎死亡的複合終點在統計學上顯著降低，如 圖 15所示。
主要終點和次要終點也按腎疾病的潛在原因分層（糖尿病性腎病、缺血性/高血壓腎病、腎小球腎炎和病因不明）（ 圖 17-20）或按具有潛在心血管疾病的患者分層（ 圖 22）。進一步預先指定並且還將事後分析的探索性結果按具有潛在的心血管疾病的患者分層（ 圖 23）。還評估了患有潛在IgA腎病的患者的主要終點（ 圖 21）和次要終點（ 圖 24）。
安全性結果在下面的表2中進行說明（AE = 不良事件）。達格列淨組的死亡、SAE（嚴重不良事件）和DAE（由於不良事件導致的停藥）較少。治療組之間導致劑量中斷的不良事件係平衡的。導致劑量降低的AE很少，但在達格列淨組中更常見。總體而言，達格列淨組中報告SAE的患者較少。發生SAE的患者人數通常在跨SOC在治療組之間保持平衡。
[表2] 安全性結果
受試者數目（%）
Dapa 10 mg (N = 2149) 安慰劑 (N = 2149)
任何具有結果 = 死亡的AE 106 (4.9) 159 (7.4)
任何SAE（包括導致結果 = 死亡的事件） 633 (29.5) 729 (33.9)
任何導致停用IP的AE 118 (5.5) 123 (5.7)
任何導致劑量中斷的AE 272 (12.7) 268 (12.5)
任何導致劑量減少的AE 39 (1.8) 31 (1.4)
任何明確的或可能的糖尿病性酮症酸中毒 0 2（0.1）
任何主要的降血糖事件 14（0.7） 28（1.3）
任何容量消耗的症狀的事件 120（5.6） 84（3.9）
任何骨折 * 85（4.0） 69（3.2）
任何腎AE 144（6.7） 169（7.9）
任何截肢 * 35（1.6） 39（1.8）
發生任何SAE的受試者 594（27.6） 674（31.4）
感染和侵染 171（8.0） 180（8.4）
心臟障礙 128（6.0） 182（8.5）
腎和泌尿障礙 107（5.0） 143（6.7）
神經系統疾病 82（3.8） 82（3.8）
胃腸道障礙 58（2.7） 49（2.3）
損傷、中毒和手術併發症 56（2.6） 52（2.4）
良性、惡行和非特指贅生物（包括囊腫和息肉） 55（2.6） 61（2.8）
血管障礙 49（2.3） 54（2.5）
代謝和營養失調 44（2.0） 75（3.5）
呼吸的、胸的和縱隔的失調 35（1.6） 51（2.4）
一般障礙和給藥部位病症 25（1.2） 31（1.4）
肌肉骨骼和結締組織疾病 23（1.1） 27（1.3）
*列出了患者治療期間和停止治療期間骨折和截肢的AE。列出了治療期間的所有其他安全性變數
患有T2DM和未患有糖尿病的患者的總體安全性譜總體上係一致的（下表3）。未患有糖尿病的患者沒有報導糖尿病酮症酸中毒或嚴重低血糖。總體而言，無論治療如何，患有T2DM的患者在所有類別中報告的AE多於未患有糖尿病的患者。
[表3] 患有T2DM和未患有T2DM的患者的安全性結果
AE類別 T2DM 受試者數目（%） 無糖尿病 受試者數目（%）
Dapa 10 mg (N = 1453) 安慰劑 (N = 1450) Dapa 10 mg (N = 696) 安慰劑 (N = 699)
任何具有結果 = 死亡的AE* 89 (6.1) 126 (8.7) 17 (2.4) 33 (4.7)
任何SAE（包括導致結果 = 死亡的事件）* 483 (33.2) 562 (38.8) 150 (21.6) 167 (23.9)
任何導致停用IP的AE 82（5.6） 94（6.5） 36（5.2） 29（4.1）
任何導致劑量中斷的AE 212（14.6） 217（15.0） 60（8.6） 51（7.3）
任何導致劑量減少的AE 26（1.8） 19（1.3） 13（1.9） 12（1.7）
任何明確的或可能的糖尿病性酮症酸中毒 0 2（0.1） 0 0
任何主要的降血糖事件 14（1.0） 28（1.9） 0 0
任何容量消耗的症狀的事件 86（5.9） 65（4.5） 34（4.9） 19（2.7）
任何骨折* 65（4.5） 51（3.5） 20 (2.9) 18 (2.6)
任何腎AE 113（7.8） 131（9.0） 31（4.5） 38（5.4）
任何截肢* 35（2.4） 38 (2.6) 0 1（0.1）
*列出了患者治療期間和停止治療期間具有死亡、骨折和截肢結果的AE或SAE。列出了治療期間的所有其他安全性變數 糖尿病前期患者的T2D發生率
將患有CKD和糖尿病前期（在基線時HbA1c ≥ 5.7%且 ＜ 6.5%）且無先前糖尿病史的入組DAPA-CKD試驗的1,398例患者的亞組隨機化為達格列淨 10 mg每日一次或安慰劑。藉由定期的HbA1c測試確定了新診斷的T2D（確認HbA1c ≥ 6.5%）的發作以及藉由Cox比例風險模型評估的治療組之間的比較。
經過2.4年的中位跟蹤，安慰劑組T2D發生率為33/701（4.7%），達格列淨組為21/697（3.0%），相對應的事件發生率分別為2.4/100-患者年和1.5/100-患者年。達格列淨導致T2D發生率降低38%（危險比[HR] [95%CI] 0.62 [0.36, 1.08]）。根據大多數關鍵的預先指定的亞組，包括年齡、血糖狀況、血壓、估計的腎小球濾過率、白蛋白尿、種族和區域，達格列淨對T2D預防的作用沒有異質性，但該作用在女性中更為明顯（p相互作用0.03）。發生T2D的參與者中超過90%在基線時患有糖尿病前期（HbA1c ≥ 5.7%-6.4%）。
在DAPA-HF試驗（射血分數降低的心臟衰竭）中，在基線入組的2605例非T2D患者（約占總患者的55%）中，有157例在試驗中發生T2D，其中150例（95.5%）患有糖尿病前期（HbA1c ≥ 5.7%-6.4%）（使用限制性更強的6.0%-6.4%標準的結果為136 [86.6%]）。與仍然沒有糖尿病的患者相比，出現T2D的患者具有更高的平均基線A1c（6.2 ± 0.3相對於5.7 ± 0.4%；p ＜ 0.001），更大的BMI（28.5 ± 5.9相對於27.1 ± 5.7 kg/m 2；p = 0.003），和更低的eGFR（61.5 ± 17.4相對於68.2 ± 19.3 ml/min/1.73 m 2；p ＜ 0.001）。Dapa使新發糖尿病減少32%：安慰劑93/1307（7.1%）相對於dapa 64/1298（4.9%）；HR 0.68（95% CI，0.50-0.94；p = 0.019）（Cox.）（ 圖 25）
對DAPA-CKD和DAPA-HF的薈萃分析表明，達格列淨可減少新發糖尿病（HR 0.67 [0.51-0.87]；p = 0.003），且各研究之間無異質性（p相互作用0.78）。 附錄 A紐約心臟協會（NYHA）功能分類 NYHA功能等級
Figure 02_image011
附錄 B患者報告結果（PRO）問卷：腎疾病生活品質-36（KDQOL™-36）
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Figure 02_image015
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Figure 02_image025
無
[ 圖 1]係概述研究程序之示意圖，其中SED = 研究結束日期，E = 入組，SCV = 研究終止就診，以及R = 隨機化。 [ 圖 2]係達格列淨CKD 3期臨床試驗最終整體入組詳細資訊之匯總表。 [ 圖 3]係根據人口統計學分組的DAPA CKD 3期臨床試驗最終入組詳細資訊之匯總表。 [ 圖 4]係根據基線疾病狀況的DAPA CKD 3期臨床試驗最終入組詳細資訊之匯總表。 [ 圖 5]係根據基線伴隨藥物的DAPA CKD 3期臨床試驗最終入組詳細資訊之匯總表。 [ 圖 6]係達格列淨對DAPA CKD 3期臨床試驗中持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESRD和腎或心血管（「CV」）死亡的影響之匯總。該表顯示了主要複合終點（其為持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESRD和腎或CV死亡的複合）以及其組分中的每一個（a = 已裁定）。 [ 圖 7]係描述使用Kaplan-Meier方法估算的持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESRD和腎或CV死亡之主要終點發生率，和使用Cox回歸模型估算的危險比和95%置信區間之圖。 [ 圖 8]描述了來自DAPA CKD 3期臨床試驗（T2DM狀況、UACR狀況、eGFR狀況、收縮壓狀況）的根據預先指定的亞組之主要複合結果。 [ 圖 9]描述了來自DAPA CKD 3期臨床試驗（年齡、性別、種族、地理區域）的根據預先指定的亞組之主要複合結果。 [ 圖 10]匯總了來自DAPA CKD 3期臨床試驗的主要和次要終點，其包括描述了以下的次要終點：達格列淨在減少沒有CV死亡的腎事件複合方面表現優越，達格列淨在減少因HF住院和CV死亡方面表現優越，以及達格列淨在減少總體全因死亡方面表現優越（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。 [ 圖 11]從DAPA CKD 3期臨床試驗匯總了達格列淨之次要終點，即，在減少因HF住院和CV死亡以及其組分中的每一個的方面表現優越（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。 [ 圖 12]係描述使用Kaplan-Meier方法估算的達格列淨對因HF住院和CV死亡的早期治療影響的次要終點的發生率，和使用Cox回歸模型估算的危險比和95%置信區間之圖。 [ 圖 13]描述了達格列淨對患有和未還有糖尿病的患者中預先指定的主要和次要複合結果之影響。 [ 圖 14]係描述使用Kaplan-Meier方法估算的達格列淨對全因死亡率的影響，和使用Cox回歸模型估算的危險比和95%置信區間之圖。 [ 圖 15]係描述使用Kaplan-Meier方法估算達格列淨的達格列淨對慢性透析、腎臟移植或腎死亡的終點的影響，和使用Cox回歸模型估算的危險比和95%置信區間之圖。 [ 圖 16]匯總了DAPA CKD 3期臨床試驗探索性終點，顯示達格列淨在減少到首次、第二次或第三次因HF住院的時間方面表現優越（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）（ *用於分析復發事件的比率**發生1次、2次或3次或更多次因HF住院的患者人數）。 [ 圖 17]匯總了DAPA CKD 3期臨床試驗的主要終點（持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESKD、或腎或心血管死亡的複合），其按腎臟病的潛在原因分層（糖尿病性腎病、缺血性/高血壓腎病、腎小球性腎炎和病因不明）（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。 [ 圖 18]匯總了DAPA CKD 3期臨床試驗之次要腎終點（持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESKD、或腎死亡的複合），其按腎臟病的潛在原因分層（糖尿病性腎病、缺血性/高血壓腎病、腎小球腎炎和病因不明）（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。 [ 圖 19]匯總了DAPA CKD 3期臨床試驗之次要終點（心血管死亡或因心臟衰竭住院），其按腎臟病的潛在原因分層（糖尿病性腎病、缺血性/高血壓腎病、腎小球腎炎和病因不明）（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。 [ 圖 20]匯總了DAPA CKD 3期臨床試驗之次要終點（全因死亡），其按腎臟病的潛在原因分層（糖尿病性腎病、缺血性/高血壓腎病、腎小球腎炎和病因不明）（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。 [ 圖 21]匯總了患有IgA腎病的患者與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比，DAPA CKD 3期臨床試驗的主要終點（持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESKD、或腎或心血管死亡的複合）。 [ 圖 22]匯總了DAPA CKD 3期臨床試驗之主要終點（持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESKD、或腎或心血管死亡的複合）和次要終點（次要腎終點（持續的eGFR下降 ≥ 50%、ESKD、或腎死亡的複合）、次要終點（心血管死亡或因心臟衰竭住院）、和全因死亡），其按有或沒有潛在的心血管疾病的患者分層（與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比）。 [ 圖 23]匯總了與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比，藉由有或沒有潛在心血管疾病的患者對DAPA CKD 3期臨床試驗預先指定的和事後分析的探索性結果分層。 [ 圖 24]與安慰劑組或單獨接受至少一種標準CKD護理劑的患者相比，患有IgA腎病的患者的DAPA CKD 3期臨床試驗之主要終點和次要終點。 [ 圖 25]描述了在隨機化後2次連續的研究就診時測量的新發T2D（HbA1c ≥ 6.5%）的發病率，或者DAPA HF 3期臨床試驗中患有先前未經診斷的糖尿病的患者的研究者報告的新T2D（即HbA1c ≥ 6.5%）相對於安慰劑。
無
Figure 110112187-A0101-11-0001-1

Claims (59)

  1. 一種在患者中治療慢性腎臟病（CKD）和/或與之相關的至少一種疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向有需要的該患者投與有效量的鈉-葡萄糖共運輸蛋白2（SGLT2）抑制劑。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該患者具有eGFR ≥ 25且 ≤ 75 mL/min/1.73 m 2。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中該患者患有2型糖尿病。
  4. 如請求項1或2所述之方法，其中該患者未患有2型糖尿病。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該方法治療CKD。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該SGLT2抑制劑選自達格列淨、卡格列淨、依帕列淨、索格列淨、伊格列淨、厄格列淨、托格列淨、和魯格列淨、或前述任一項的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該SGLT2抑制劑係達格列淨，其具有以下結構
    Figure 03_image001
    。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該達格列淨呈藥學上可接受的溶劑化物、混合溶劑化物或複合物的形式。
  9. 如請求項7或8所述之方法，其中該達格列淨呈非結晶固體形式。
  10. 如請求項7或8所述之方法，其中該達格列淨呈結晶固體形式。
  11. 如請求項7至10中任一項所述之方法，其中該達格列淨呈(S)-丙二醇（(S)-PG）溶劑化物的形式，其具有以下結構
    Figure 03_image028
    。
  12. 如請求項7至11中任一項所述之方法，其中該達格列淨呈適合口服投與的形式。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該達格列淨呈片劑形式。
  14. 如請求項7至13中任一項所述之方法，其中以約2.5 mg/天、5 mg/天或10 mg/天的劑量投與該達格列淨。
  15. 如請求項7至14中任一項所述之方法，其中以約10 mg/天的劑量投與該達格列淨。
  16. 如請求項7至15中任一項所述之方法，其中每天一次投與該達格列淨。
  17. 如請求項7至16中任一項所述之方法，其中該達格列淨與至少一種其他治療劑組合投與。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該至少一種其他治療劑選自抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血脂藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗高血壓藥劑、抗血小板藥劑、抗血栓藥劑、鹽皮質激素拮抗劑、利尿劑、和抗凝藥劑。
  19. 如請求項17所述之方法，其中該至少一種其他治療劑係血管張力素轉換酶抑制劑（ACE抑制劑）。
  20. 如請求項19所述之方法，其中該ACE抑制劑選自卡托普利、依那普利和賴諾普利。
  21. 如請求項17所述之方法，其中該至少一種其他治療劑係血管張力素受體阻滯劑（ARB）。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該ARB選自纈沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦。
  23. 如請求項17至22中任一項所述之方法，其中該至少一種其他治療劑在達格列淨之前、之後投與或與達格列淨同時投與。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之方法，其中該患者滿足以下條件中的至少一項： (a)    該患者未患有常染色體顯性遺傳或常染色體隱性多囊腎臟病、狼瘡性腎炎或與ANCA相關的血管炎； (b)    在治療之前的6個月內，該患者未接受針對原發性或繼發性腎病的細胞毒性療法、免疫抑制療法或其他免疫療法； (c)    該患者沒有器官移植史； (d)    該患者對SGLT2抑制劑沒有不耐受； (e)    該患者未患有1型糖尿病（T1D）； (f)    該患者在治療時未患有紐約心臟協會（NYHA）IV級充血性心臟衰竭； (g)    在治療之前的12週內，該患者不具有心肌梗塞（MI）、不穩定型心絞痛、卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）； (h)    該患者在治療前12週內未進行冠狀動脈血運重建術（經皮冠狀動脈介入治療[PCI]或冠狀動脈旁路移植術[CABG]）或瓣膜修復/置換，並且不計畫進行任何此類手術； (i)     該患者在腎和心血管（CV）病區域以外沒有任何病症，有限的預期壽命少於2年； (j)     該患者在治療時沒有需要治療的活動性惡性腫瘤； (k)    在治療時，該患者無肝損傷（天冬胺酸轉胺酶[AST] ＞ 正常上限[ULN]的3倍，丙胺酸轉胺酶[ALT] ＞ 正常上限[ULN]的3倍或總膽紅素 ＞ ULN 2倍）； (l)     該患者未患有選自伊波拉病毒，賴薩熱病毒，A型、B型、C型、D型或E型肝炎病毒，以及1型或2型HIV的血液傳染病；和/或 (m)   該患者不是 (1) 尚未接受化學或外科手術絕育，或不願意使用醫學上接受的避孕方法，(2) 妊娠試驗呈陽性，或 (3) 正在母乳餵養的具有生育潛力的婦女。
  25. 如請求項24所述之方法，其中該患者滿足如請求項23所述之條件 (a) 至 (o) 中的每一項。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之方法，其中該患者患有CKD伴白蛋白尿。
  27. 如請求項26所述之方法，其中該患者具有尿白蛋白肌酐比[UACR] ≥ 200且 ≤ 5000 mg/g。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之方法，其中方法降低了患有CKD的患者中的eGFR持續下降 ≥ 50%、達到終末期腎病（ESRD）、CV死亡、或腎死亡的複合終點的發生率。
  29. 如請求項28所述之方法，其中當將該方法添加至患有CKD和白蛋白尿的患者的當前背景療法時，該方法降低了eGFR持續下降 ≥ 50%、達到ESRD、CV死亡或腎死亡的主要複合終點的發生率。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之方法，其中該方法降低了該患者的腎小球內壓力、高血壓、蛋白尿和/或體液/鈉超載量。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之方法，其中該方法相比於基線降低了該患者的收縮血壓（BP）。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法進一步相比於基線降低了該患者的收縮BP。
  33. 如請求項31或32所述之方法，其中該患者的收縮BP係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  34. 如請求項1至33中任一項所述之方法，其中該方法相比於基線降低了該患者的體重。
  35. 如請求項1至34中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法進一步相比於基線降低了該患者的體重。
  36. 如請求項34或35所述之方法，其中該患者的體重係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  37. 如請求項1至36中任一項所述之方法，其中該方法相比於基線降低了該患者的白蛋白尿水平。
  38. 如請求項1至37中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法進一步相比於基線降低了該患者的白蛋白尿水平。
  39. 如請求項37或38所述之方法，其中該患者的白蛋白尿水平係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  40. 如請求項1至39中任一項所述之方法，其中該方法不會使該患者的eGFR相比於基線降低。
  41. 如請求項1至40中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法相比於基線將該患者的eGFR以較小程度降低。
  42. 如請求項40或41所述之方法，其中該患者的eGFR係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  43. 如請求項1至42中任一項所述之方法，其中該患者的HbA1c在約6.0%至約6.9%的範圍內。
  44. 如請求項43所述之方法，其中該患者的HbA1c在約5.7%至約6.5%的範圍內。
  45. 如請求項1至44中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法減少了患者的到首次發生CV死亡的時間。
  46. 如請求項45所述之方法，其中該到首次發生CV死亡的時間係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  47. 如請求項1至44中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法減少了患者的到首次發生腎死亡的時間。
  48. 如請求項47所述之方法，其中該到首次發生腎死亡的時間係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  49. 如請求項1至48中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法減少了患者的到首次發生因心臟衰竭住院的時間。
  50. 如請求項49所述之方法，其中該到首次發生因心臟衰竭住院的時間係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  51. 如請求項1至50中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法減少了患者因心臟衰竭住院和/或CV死亡的總數。
  52. 如請求項1至51中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法相比於基線維持了或改善了該患者的NYHA等級。
  53. 如請求項52所述之方法，其中該患者的NYHA等級係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  54. 如請求項1至53中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法改善了藉由EQ-5D-5L問卷評估的該患者的健康狀況。
  55. 如請求項54所述之方法，其中藉由EQ-5D-5L問卷評估的該患者的健康狀況係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  56. 如請求項1至53中任一項所述之方法，其中與安慰劑相比，該方法改善了藉由KDQOL 36問卷評估的該患者的健康狀況。
  57. 如請求項56所述之方法，其中藉由KDQOL 36問卷評估的該患者健康狀況係在第30（± 7）天、第120（± 7）天、第240（± 7）天、第360（± 7）天、第480（± 14）天和/或第600（± 14）天測量的。
  58. 如請求項1至57中任一項所述之方法，其中方法除標準護理療法外還包括投與該SGLT2抑制劑。
  59. 如請求項58所述之方法，其中該標準護理療法包括用以控制合併症的治療和/或用於將CV死亡和心臟衰竭事件的複合減少的治療。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022530575A (ja) * 2019-08-30 2022-06-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (zh) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JPH035988A (ja) 1989-06-01 1991-01-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd ダイナミックメモリ
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
JP3065235B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
TW406086B (en) 1996-12-26 2000-09-21 Tanabe Seiyaku Co Propiophenone derivatives and process for preparing the same
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
JPH10245391A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Dainippon Ink & Chem Inc ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤
CA2819705C (en) 1998-02-02 2014-07-08 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU3034299A (en) 1998-03-09 1999-09-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE69940063D1 (de) 1998-07-06 2009-01-22 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6432156B1 (en) 1999-11-17 2002-08-13 The Homestead Corp. Method of coating materials and materials formed thereby
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2337127T3 (es) 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
WO2002080935A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
EP1385856B1 (en) 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2445346C (en) 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
EP1489089A4 (en) 2002-03-22 2009-10-28 Kissei Pharmaceutical CRYSTALS OF GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZEN DERIVATE
TWI310033B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
SI1651658T2 (sl) 2003-08-01 2020-12-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
SG151271A1 (en) 2004-03-16 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
CA2574451A1 (en) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
JP2006117651A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｓｇｌｔ２の活性阻害剤
EP1803729A4 (en) 2004-09-29 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004058449A1 (de) 2004-12-03 2006-06-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyranderivate
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7569590B2 (en) 2006-09-19 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Use of thianecarboxamides as dgat inhibitors
JP4359630B2 (ja) 2007-05-14 2009-11-04 日本スピンドル製造株式会社 バグ式集塵機
DK3160948T3 (en) 2014-06-30 2019-02-18 Astrazeneca Ab BENZOXAZINONAMIDES AS MODULATORS OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS

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