CN103391771A - 包含二甲双胍和dpp-4抑制剂或sglt-2抑制剂的药物组合物 - Google Patents
包含二甲双胍和dpp-4抑制剂或sglt-2抑制剂的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103391771A CN103391771A CN2012800102057A CN201280010205A CN103391771A CN 103391771 A CN103391771 A CN 103391771A CN 2012800102057 A CN2012800102057 A CN 2012800102057A CN 201280010205 A CN201280010205 A CN 201280010205A CN 103391771 A CN103391771 A CN 103391771A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- coating
- metformin
- gelieting
- diabetes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物和/或SGLT-2抑制剂药物和二甲双胍XR的固定剂量复方制剂的药物组合物,其制备方法,和其治疗具体疾病的用途。
Description
本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物(尤其1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤,也称为利格列汀(linagliptin))和/或SGLT-2抑制剂药物(尤其1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯,在文中也称为化合物“A”)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(二甲双胍XR)的固定剂量复方制剂(fixed dose combination,FDC)的药物组合物;其制备方法,和其在治疗某些疾病中的用途。
具体地,本发明涉及任选地密封包衣的药物组合物,该组合物包含呈缓释形式的盐酸二甲双胍的固定剂量复方制剂,其还通过呈速释形式的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)和/或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物“A”)包衣。
此外,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含或基本由下列所组成:
a)内部缓释核心,其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂;
b)任选的中间密封包衣;和
c)外部速释包衣,其包含至少一种选自以下的活性药物成分:
DPP-4抑制剂(优选利格列汀)和
SGLT-2抑制剂(优选化合物“A”);
和一种或多种赋形剂。
在更详细的方面,本发明涉及药物组合物,尤其选定的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(优选利格列汀,尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(二甲双胍XR)的固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂)。在该方面的实施方式中,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其还包含一种任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍的固定剂量复方制剂,其还通过呈速释形式的利格列汀包衣。
在另一更详细的方面,本发明涉及药物组合物,尤其选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯,尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(二甲双胍XR)的固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂)。在该方面的实施方式中,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含一种任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍的固定剂量复方制剂,其还通过呈速释形式的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯包衣。
在其他更详细的方面,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含:
包含呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂的第一组分、部份或组合物,和
包含选定的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(优选利格列汀),尤其呈速释形式,和一种或多种赋形剂的第二组分、部份或组合物。
具体地,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍,其还通过呈速释形式的利格列汀包衣。
在其他更详细的方面,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含:
包含呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂的第一组分、部份或组合物,和
包含选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯),尤其呈速释形式,和一种或多种赋形剂的第二组分、部份或组合物。
具体地,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍,其还通过呈速释形式的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯包衣。
在其他更加详细的方面,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含:
a)内部缓释核心,其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂;
b)任选的密封包衣;和
c)外部速释包衣,其包含选定的二肽激肽酶4(DPP-4)抑制剂(优选利格列汀)和一种或多种赋形剂。
在另一更加详细的方面,本发明涉及药物组合物,尤其固体制剂(例如口服固体剂型,例如片剂),其包含:
a)内部缓释核心,其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂;
b)任选的密封包衣;和
c)外部速释包衣,其包含选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)和一种或多种赋形剂。
具体地,本发明的药物组合物包含含有可溶胀和/或缓释物质的盐酸二甲双胍的内部核心制剂。
在一个实施方式中,本发明的药物组合物包含内部缓释核心,其为包含盐酸二甲双胍、可溶胀和/或缓释物质和一种或多种其它赋形剂的制剂(例如基质制剂)。
具体地,本发明的药物组合物包含呈速释聚合物膜的活性药物成分(API)(利格列汀和/或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)的外部包衣。
此外,本发明涉及一种包衣方法(例如包衣技术和处理条件)和在包含高剂量(通常500至1500mg的剂量)活性药物成分(API)的片剂核心上(优选,但不一定位于缓释片剂上)的低剂量(通常0.5至25mg的剂量)活性药物成分(API)的速释包衣制剂。不论怎样,制剂的实质部份和本发明的方法也可以按所述设置应用于任何其它固定剂量复方制剂中。
本发明的一个目的在于提供药物组合物,其包含选定的DPP-4抑制剂(优选利格列汀,尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)的组合。本发明的另一个目的在于提供药物组合物,其包含选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯,尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)的组合。
目的在于确定合适的制剂和处理条件,例如在二甲双胍XR核心上的利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的包衣的合适的制剂和处理条件,以提供充分的:
-API膜包衣中API(尤其利格列汀)的化学稳定性,
-API膜包衣中利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的含量测定(例如95至105%),
-API膜包衣的利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的含量均一性(例如RSD<3%),
-膜包衣过程中的API膜的低缺陷率,
-由于用速释的利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯包衣该API,API从API膜包衣中快速溶出和XR盐酸二甲双胍的溶出无变化。
-包衣方法/技术、处理条件和速释API(利格列汀或化合物“A”)包衣制剂(API膜包衣)的处理方面,
-包衣方法/技术、处理条件和在二甲双胍缓释片剂上的速释API(利格列汀或化合物“A”)包衣制剂的处理方面。
本发明的一个具体目的在于提供比例从1:400至1:40的极广范围的药物(利格列汀或化合物“A”)/药物(二甲双胍)的药物组合物和合适的包衣方法。且提供极低剂量API(例如1mg或2.5mg利格列汀)与极高剂量二甲双胍(1000mg和更大)的比例。且提供合适的具有高剂量缓释二甲双胍的低剂量API的速释溶出。
掺入本发明的固定剂量复方制剂的盐酸二甲双胍的单位剂量强度为500、750、850或1000mg或甚至更大(例如1500mg)。
盐酸二甲双胍的此类单位剂量强度表示在美国获准用于销售来治疗II型糖尿病的剂量强度。
掺入本发明的固定剂量复方制剂的利格列汀的单位剂量强度为2.5或5mg,或甚至更低(例如0.5mg或1mg)。
掺入本发明的固定剂量复方制剂的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的单位剂量强度为5、10、12.5或25mg。
在本发明的固定剂量复方制剂中的利格列汀和盐酸二甲双胍的剂量强度的具体实施方式如下:
(1)5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍;
(2)2.5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍;
(3)2.5mg利格列汀和750mg盐酸二甲双胍。
在本发明的固定剂量复方制剂中的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和盐酸二甲双胍的剂量强度的具体实施方式是如下:
(1)25mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍;
(2)12.5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍;
(3)12.5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和750mg盐酸二甲双胍;
(4)10mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍;
(5)10mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和750mg盐酸二甲双胍;
(6)5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍;
(7)5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和750mg盐酸二甲双胍。
(a)二甲双胍部份
本发明的第一部份为包含呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(尤其二甲双胍的缓释制剂)的部份(组合物,尤其固体组合物,例如口服给药的固体药物组合物,例如片剂)。
二甲双胍的示例性缓释制剂公开于US6,340,475、US6,488,962、US6,635,280、US6,723,340、US7780987、US6,866,866、US6,495,162、US6,790,459、US6,866,866、US6,475,521和US6,660,300中,其公开内容全部引入本文作为参考。
二甲双胍的一个具体缓释制剂描述于US6,723,340中,其公开内容全部引入本文作为参考。
在一个实施方式中,本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第一部份的以盐酸二甲双胍分散在其中的内部核心基质制剂,该基质制剂包含缓释物质。该基质制剂被压缩成片剂形式。
具体地,本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第一部份的含有盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚环氧乙烷、微晶纤维素和硬脂酸镁的内部核心缓释制剂。
二甲双胍的一个具体缓释制剂描述于US6,723,340中,如下所述:
在一个实施方式中,基质的缓释物质包含聚(环氧乙烷)和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC),优选聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合,优选以在与胃液接触时基质会溶胀至足够大的尺寸的重量比,以提供胃潴留。
基质的聚(环氧乙烷)组分可限制药物的初始释放和可通过溶胀影响胃潴留。羟丙基甲基纤维素(HPMC)组分可降低所需的聚(环氧乙烷)的量而仍允许出现溶胀。
优选地,聚(环氧乙烷)具有约2,000,000至约10,000,000道尔顿,更优选地约4,000,000至约7,000,000道尔顿的粘度平均分子量。
优选地,羟丙基甲基纤维素(HPMC)具有作为2%水溶液测得的约4,000厘泊至约200,000厘泊,更优选地约50,000至约200,000厘泊,尤其更优的80,000厘泊至约120,000厘泊的粘度。
更优选地,聚(环氧乙烷)具有约4,000,000至约7,000,000道尔顿的粘度平均分子量,和羟丙基甲基纤维素(HPMC)具有作为2%水溶液测得的约80,000厘泊至约120,000厘泊的粘度。
在一个实施方式中,聚(环氧乙烷)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比在约1:3至3:1,优选1:2至2:1的范围内。
在其他实施方式中,组合中的聚(环氧乙烷)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比按二甲双胍部份的重量计算为约15%至约90%,或约30%至约65%或约40%至约50%。
根据本发明的片剂核心可以由通常实施的和药物制剂制备领域的技术人员熟知的包括混合、磨碎和制备步骤的常用压片方法制备。该类技术的实例是:
(1)利用通常安装于合适的旋转压片机中的适宜冲模的直接压缩;
(2)注射成型或压缩成型;
(3)流化床制粒、低或高剪切制粒,或滚筒压制,然后压缩;和
(4)将浆糊挤出入模或将挤出物切割成长条。
当通过直接压缩制备片剂时,添加润滑剂可为有用的和有时对于促进粉末流动和当释放压力时避免片剂裂开很重要。典型润滑剂的实例为硬脂酸镁(在粉末混合物中,以0.25%至3%重量、优选重量约1%重量或更小的浓度)、硬脂酸(0.5%至3%重量)和氢化植物油(优选以约1%至5%重量,最优约2%重量的氢化和精制的硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯)。
可添加其它赋形剂,例如制粒助剂(例如,2至5%重量的低分子量的HPMC)、粘合剂(例如微晶纤维素)和提高粉末可流动性、片剂硬度和片剂脆性和减少对模壁的粘附性的添加剂。
一种示例性缓释二甲双胍片剂核心包含盐酸二甲双胍、作为可溶胀缓释片剂基质的聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100M)的组合、作为粘合剂的微晶纤维素、作为制粒助剂的低分子量羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5)和作为润滑剂的硬脂酸镁。
代表性二甲双胍核心片剂的组成如下所示:
盐酸二甲双胍,例如占第一部份的49.97%重量,
聚(环氧乙烷),例如占第一部份的26.50%重量,
羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100M),例如占第一部份的16.08%重量,
微晶纤维素,例如占第一部份的4.99%重量,
低分子量羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5),例如占第一部份的1.70%重量,和
硬脂酸镁,例如占第一部份的0.75%重量。
片剂可通过干法掺合包含盐酸二甲双胍和低分子量HPMC(例如Methocel E5)和如上所列的剩余赋形剂的颗粒配制,然后在压片机上压制。
该二甲双胍的缓释基质制剂公开于US6,723,340(例如实例3)中,其公开内容全部引入本文作为参考。
作为润滑剂的其他实例,可提及硬脂酰富马酸钠(例如,以约0.25至3%重量)。
在其他实施方式中,二甲双胍缓释制剂允许靶向、可控制地释放二甲双胍至上胃肠(GI)道。在其他实施方式中,二甲双胍缓释制剂为水凝胶基质系统和包含可溶胀亲水性聚合物和其它赋形剂,其可允许二甲双胍片剂核心保留在胃中(“胃潴留”)达约8至9小时。在该时段期间,片剂核心的二甲双胍是以所需速率和时间稳定地释放至上胃肠道,而不潜在地刺激药物”突释”。该逐渐、缓释通常允许更多二甲双胍药物在上GI道中被吸收和将通过下GI道的药物量减至最小。
(b1)利格列汀部份:
在一个变型中,本发明中的第二部份为包含呈速释形式的利格列汀的部份(组合物,尤其膜包衣)。
在一个具体实施方式中,本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第二部份的利格列汀的膜包衣制剂,该膜包衣制剂包含利格列汀、用于稳定利格列汀的稳定剂(例如碱性和/或亲核性赋形剂,优选地L-精氨酸作为稳定剂)、膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素,例如Hypromellose2910、Methocel E5或Methocel E15)、增塑剂(例如聚乙二醇,例如Macrogol400、6000或8000,或丙二醇)和任选地助流剂(例如滑石)。
在一个实施方式中,L-精氨酸对利格列汀的重量比在约2:1至约1:1,最多至约0.2:1的范围内。
含利格列汀的代表性膜包衣的组成如下所示:
-利格列汀,例如2.5mg或5mg;
-L-精氨酸,例如,取决于需要稳定剂的量,例如在约0.5mg至约10mg(例如5mg)的范围内;
-羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5、Methocel E15,或Pharmacoat603或606),例如约25mg至约40mg(尤其34.5mg至38mg,或34.5mg);
-聚乙二醇(例如Macrogol400、6000或8000),例如约0至约12mg;
-丙二醇,例如约0mg至约15mg(尤其9mg);和
-滑石,例如约0mg至约15mg(尤其9mg)。
取决于稳定剂的需要,L-精氨酸的含量可在0.5mg至10mg的范围内。对于不同剂量和不同精氨酸含量,精氨酸含量可由羟丙基甲基纤维素(HPMC)取代。
在一个实施方式中,聚乙二醇与丙二醇在以上组合物中互相排斥,即若存在聚乙二醇,则不存在丙二醇,或若存在丙二醇,则不存在聚乙二醇。
含膜包衣悬浮液的利格列汀的代表性组合物还包含水,例如约240mg至约1440mg,尤其在904mg至1440mg的范围内。悬浮液的总固体浓度约为4%至约12.5%w/w,尤其4%至6%w/w。粘度可约为10mPas至110mPas(例如46至56mPas)。
利格列汀包衣悬浮液的总固体含量约50mg至约120mg。例如,2.5mg利格列汀的膜包衣悬浮液的总固体量为60mg,和5mg利格列汀膜包衣悬浮液的总固体量为120mg。因此,使用利格列汀的相同制剂和双倍包衣时间(即双倍量的包衣悬浮液),可制备更高剂量范围的利格列汀。因此,不同剂量强度可以通过改变包衣(喷雾)时间而达成。
(b2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯部份:
在另一变型中,本发明的第二部份为包含呈速释形式的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的部份(组合物,尤其膜包衣)。
在另一具体实施方式中,本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第二部份的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的膜包衣制剂,该膜包衣制剂包含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯、膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素,例如Hypromellose2910、Methocel E5,或Methocel E15)、增塑剂(例如聚乙二醇,例如Macrogol400、6000或8000,或丙二醇)和任选地助流剂(如滑石)。
含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的代表性膜包衣的组成如下所示:
-1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯,例如5mg、10mg、12.5mg或25mg;
-任选地L-精氨酸,例如约5mg至约25mg;
-羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5、Methocel E15,或Pharmacoat603或606),例如约25mg至约40mg(尤其34.5mg至38mg,或34.5mg);
-聚乙二醇(例如Macrogol400、6000或8000),例如约0至约12mg;
-丙二醇,例如约0mg至约15mg(尤其9mg);和
-滑石,例如约0mg至约15mg(尤其9mg)。
对于不同剂量和不同精氨酸含量,精氨酸含量可由羟丙基甲基纤维素(HPMC)取代。
在一个实施方式中,聚乙二醇与丙二醇在以上组合物中互相排斥,即,若存在聚乙二醇,则不存在丙二醇,或若存在丙二醇,则不存在聚乙二醇。
含膜包衣悬浮液的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的代表性组合物还包含水,例如约240mg至约1440mg,尤其在904mg至1440mg的范围内。悬浮液的总固体浓度约4%至约12.5%w/w,尤其4%至6%w/w。
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的包衣悬浮液的总固体约50mg至约120mg。例如,12.5mg的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的膜包衣悬浮液的总固体量为60mg,和25mg的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的膜包衣悬浮液的总固体量为120mg。因此,使用1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的相同制剂和双倍包衣时间(即双倍量的包衣悬浮液),可制备较高剂量范围的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯。因此,不同剂量强度可通过改变包衣(喷雾)时间达成。
优选L-精氨酸为稳定利格列汀所必须。或者,可在二甲双胍XR核心和含利格列汀的膜包衣之间使用密封包衣。在一个实施方式中,密封包衣存在于二甲双胍XR核心和含利格列汀的膜包衣(任选地,还包含L-精氨酸)之间。在另一实施方式中,密封包衣不存在于二甲双胍XR核心和含利格列汀的膜包衣(优选地,还包含L-精氨酸)之间。
对于化合物“A”而言,优选不需要精氨酸。对于化合物“A”而言,二甲双胍XR核心的密封包衣为任选的。在一个实施方式中,密封包衣存在于二甲双胍XR核心和含化合物“A”的膜包衣之间。在另一实施方式中,密封包衣不存在于二甲双胍XR核心和含化合物”A”的膜包衣之间。
或者,对于含膜包衣的API(利格列汀或化合物“A”)而言,可使用包含羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物或聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物的膜包衣;或市售的膜包衣,例如或其它Opardy IR膜包衣,其为由Colorcon提供的经配制的粉末掺合物。使用基于Opadry II或PVA的API包衣,可达到更大固体浓度和更短包衣持续时间,因此其以10至30%范围内(尤其20%)的固体浓度操作。该更大固体浓度(例如20%)通常导致更短包衣时间,例如2至5小时。
例如,可提供含API的膜包衣组合物其他变型,该组合物包含表1或表2中一种或多种下列成分:
表1:在二甲双胍XR核心上的利格列汀的API包衣的示例性制剂
*或者Methocel E15
**溶剂为挥发性组分,其不保留在最终产物中
在本发明API包衣的一个实施方式中,使用的膜包衣剂为高粘性。
在本发明API包衣的另一实施方式中,使用的膜包衣剂为低粘性。
表2:在二甲双胍XR核心上的利格列汀的API包衣的其它示例性制剂
**溶剂为挥发性组分,其不保留在最终产物中
根据本发明的API(利格列汀或化合物“A”)的膜包衣悬浮液/溶液可通过常规方法制备,例如如下:
将膜包衣剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)、增塑剂聚乙二醇(PEG)(例如Macrogol400、6000或8000)或作为取代性增塑剂的丙二醇(PG)和水溶解,并通过合适的混合器(例如通过推近式混合器)混合以制备不含API的包衣溶液。任选地,添加悬浮于水中的助流剂滑石并均质化获得的悬浮液。任选地使用滑石。将API(利格列汀或化合物“A”)和优选地在利格列汀的情形下,将稳定剂L-精氨酸溶解或悬浮于水中并添加至HPMC、PEG或PG和任选的滑石的水溶液中,并通过合适的混合器(例如通过推近式混合器)分散以提供API包衣悬浮液。
或者,将膜包衣剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水溶解,通过合适的混合器(例如通过Ultraturrax)混合。
将稳定剂L-精氨酸(其在利格列汀的情形下存在,和在化合物“A”的情形下可不存在)、增塑剂聚乙二醇(PEG)(例如Macrogol400、6000或8000)或丙二醇(PG)、任选的滑石和水例如用例如Ultra turrax均质化,从而分散。
在使HPMC溶液脱气后(或直接在制备HPMC溶液后),将PEG或PG、任选的L-精氨酸和任选的滑石的水性悬浮液添加至HPMC水溶液并混合/均质化。
将API(利格列汀或化合物“A”)溶解或悬浮于水中和添加至HPMC、PEG或PG、任选的L-精氨酸和任选的滑石的水溶液中来提供API包衣悬浮液。
膜包衣操作是在常规膜包衣机中进行的。API(利格列汀或化合物“A”)包衣悬浮液/溶液是经由包衣过程在二甲双胍XR核心上包衣。
核心的初步预热是必要的,因为需要平衡核心的水量。
调整喷雾速率和经过包衣盘的空气流动来产生均一包衣并覆盖片剂床的整体宽度。包衣悬浮液的用量可通过片剂核心的重量增加百分比来控制,通常在约4至约12.5%的范围内。
在一方面中,该范围导致在利格列汀的含量均一性测定中,利格列汀药物测定接近要求的2.5mg或5mg,其中标准差约2至4%。包衣步骤的持续时间约4至10小时。包衣步骤的持续时间取决于批量大小、工艺参数例如包衣悬浮液的喷雾速率和固体浓度。
在另一方面中,该范围导致在化合物“A”的含量均一性测定中,化合物“A”药物测定接近要求的5mg、12.5mg、10mg或25mg,其中标准差约为2至4%。包衣步骤的持续时间约4至10小时。包衣步骤的持续时间取决于批量大小、工艺参数例如包衣悬浮液的喷雾速率和固体浓度。
将API包衣悬浮液包衣于包含二甲双胍XR制剂的片剂核心上和沉积在API膜层中的固体量经控制以达到所需API剂量。
核心和膜包衣片剂的重量可以通过在包衣过程期间的重量增加百分比来控制。取代或除了重量增加法,此外可使用PAT方法,例如用于API含量测定的终点检测的在线NIR或Raman法。
任选的密封包衣可将二甲双胍XR核心与含API的膜包衣分离。通常地,对于膜包衣片剂的制备,制备一种包衣悬浮液和可利用标准膜包衣机以密封包衣悬浮液包衣片剂核心。膜包衣溶剂为挥发性组分,其不保留在最终产物中。一种典型密封膜包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。
二甲双胍XR核心可利用密封包衣剂(和增塑剂),例如利用羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(PEG)或丙二醇(PG)的混合物,或任何其它适宜速释膜包衣剂而密封包衣。一种市售膜包衣为或其它Opardy IR膜包衣,其是由Colorcon提供的经配置的粉末掺合物。任选地,密封包衣还包含助流剂。
本发明的最终药物组合物是片剂。该类片剂还可由最终膜外涂层涂膜,例如由包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如铁氧化物、染料和色淀)的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物;包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如铁氧化物、染料和色淀)的聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物;包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如铁氧化物、染料和色淀)的羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(PEG)或丙二醇(PG)的混合物;或任何其它适宜的速释膜包衣剂。该包衣可对最终片剂提供味道掩蔽和附加的稳定性。一种市售膜包衣为或其它Opardy IR膜包衣,其是由Colorcon提供的经配制的粉末掺合物。
优选地,对于制备膜包衣片剂而言,制备一种包衣悬浮液,利用标准膜包衣机,将该包衣悬浮液包衣于片剂核心,通常地,对于不含API膜外涂层,重量增加约2-4%,优选地约3%。膜包衣溶剂是挥发性组分,其不保留在最终产物中。典型的膜包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。例如,膜包衣可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙二醇或聚乙二醇、滑石和任选地二氧化钛和/或氧化铁(例如氧化铁黄和/或氧化铁红)。
本发明的药物片剂组合物也可包含一种或多种选自在药物制剂领域中已知的多种赋形剂的其它制剂成分。根据药物组合物的所需性质,根据其在制备片剂组合物中已知的用途,单独或组合选择任何数量的成分。该类成分包括但不限于稀释剂、压缩助剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、香料、增味剂、增甜剂和防腐剂。
文中所用的术语“片剂”旨在包含具有各种形状和大小的压缩的药物剂型。
本发明也提供尤其用于治疗II型糖尿病的方法,其通过对需要该治疗的主体口服给药本发明治疗有效量的一种固定剂量复方制剂的药物组合物。在一个实施方式中,需要该治疗的主体是人。在另一实施方式中,药物组合物是呈片剂的剂型。包含固定剂量复方制剂的药物组合物可以一日一次(QD)、一日两次(BID)、一日三次(TID)或一日四次给药。
制备和多晶型
文中使用的术语“利格列汀”表示利格列汀、其可药用盐、其水合物或溶剂合物或其多晶型。结晶型描述于WO2007/128721中。优选的结晶型是其中所述的多晶型A和B。具体地,利格列汀是游离碱1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。就利格列汀或其可药用盐而言,优选利格列汀。制备利格列汀的方法描述于例如专利申请WO2004/018468和WO2006/048427中。
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀):
根据该发明,应理解SGLT2抑制剂(具体的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物“A”))的定义也包含其水合物、溶剂合物和其多晶型、和其前药。就优选的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯而言,有价值的结晶型描述于国际专利申请WO2006/117359中,全文以引用的方式并入本文中。该结晶型具有良好的溶解性,可提供SGLT2抑制剂很好的生物利用度。此外,该结晶型物理化学稳定,因此提供药物组合物良好的贮存期限稳定性。
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物“A”):
根据本发明,制备SGLT2抑制剂和其前药的方法在本技术领域的技术人员中是已知的。有价值地,根据该发明的化合物可利用文献(包含前文引用的专利申请)中所述的合成方法制备。具体地,制备1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的优选方法描述于WO2006/120208中。
为避免任何疑问,上文引用的与特异性SGLT2或DPP-4抑制剂相关的前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。
适应症
如文中所述,通过根据本发明的药物组合物进行给药,可实现治疗效果,这使得其可用于治疗和/或预防某些疾病、病状或病症,例如文中所描述。
因此,根据本发明的治疗或预防有价值地适合于需要该治疗或预防的患者,其诊断为一种或多种超重和肥胖(具体的I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖、内脏肥胖症和腹部肥胖症)组成的病症。此外,根据该发明的治疗或预防有价值地适合于重量增加不当的患者。相比对应的单一疗法,本发明的药物组合物和方法为了更多数量的患者和更长时间的治疗,允许将HbA1c值减少至要求的目标范围,例如<7%和优选的<6.5%。
根据本发明的药物组合物(具体地,其中的活性成分)展示了,就血糖控制而言的极好的效果,尤其是对减少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)。对本发明的药物组合物进行给药,可实现HbA1c的减少等于或大于优选的0.5%,尤其更优地等于或大于1.0%,和该减少尤其在1.0%至2.0%的范围内。
此外,根据本发明的方法和/或用途可有价值地应用于显示下列病症中的一种、两种或多种的该类患者:
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL,尤其大于125mg/dL;
(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL;
(c)HbA1c值等于或大于6.5%,尤其等于或大于7.0%,尤其等于或大于7.5%,更尤其等于或大于8.0%。
本发明也公开该药物组合物改善具有II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病症的患者血糖控制中的用途。因此,本发明也包括糖尿病的预防。因此,只要前期糖尿病的一种上述迹象出现即使用根据本发明的药物组合物改善血糖控制,则可延迟或预防显性II型糖尿病的发作。
此外,根据本发明的药物组合物尤其适合治疗具有胰岛素依赖性的患者,即利用胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素取代物或包含胰岛素或其衍生物或其取代物的制剂治疗或者会以其治疗或需要以其治疗的患者。该类患者包含II型糖尿病患者和I型糖尿病患者。
因此,根据本发明的一个优选实施方式,提供一种在被诊断为葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和代谢综合征和/或II型糖尿病和I型糖尿病的有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法,该方法的特征在于将如上文和下文所定义的药物组合物对该患者进行给药。
根据本发明的另一优选实施方式,提供一种在患有II型糖尿病的患者(尤其是成年患者)中改善血糖控制的方法,其作为饮食和运动的辅助。
因此,根据本发明的方法和/或用途可有价值地应用于具有下列病症的一种、两种或多种的该类患者:
(a)仅通过饮食和运动血糖控制不充分;
(b)尽管使用口服二甲双胍的单一疗法,尤其尽管使用最大耐受剂量的口服二甲双胍的单一疗法,血糖控制仍不充分;
(c)尽管使用口服另一抗糖尿病药物的单一疗法,尤其尽管使用最大耐受剂量的口服其它抗糖尿病药物的单一疗法,血糖控制仍不充分。
通过给药根据本发明的药物组合物来降低血糖水平,是胰岛素非依赖型。因此,根据本发明的药物组合物尤其适合治疗诊断为具有一种或多种下列病症的患者:
-胰岛素抵抗,
-高胰岛素血症,
-前期糖尿病,
-II型糖尿病,尤其具有晚期II型糖尿病,
-I型糖尿病。
此外,根据本发明的药物组合物尤其适合治疗诊断为具有一种或多种下列病症的患者:
(a)肥胖(包含I、II和/或III类肥胖)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症,
(b)甘油三酯血液浓度≥150mg/dL,
(c)HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL(女性患者)和<50mg/dL(男性患者),
(d)收缩压≥130mmHg和舒张压≥85mmHg,
(e)空腹血糖水平≥110mg/dL。
假定,诊断为葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征的患者患有心血管疾病)例如,心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。根据本发明血糖控制可导致心血管风险降低。
根据本发明的药物组合物显示良好的安全性性质。因此,根据本发明的治疗或预防可有价值地用于禁用另一抗糖尿病药物的单一疗法和/或对以治疗剂量的该类药物不耐受的该类患者。具体地,根据本发明的治疗或预防可有价值地用于显示一种或多种下列异常或患有一种或多种下列异常的风险增加的该类患者:肾功能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸酸中毒的代谢状态和/或危险,或怀孕或在哺乳期的女性患者。
此外,可见根据本发明的药物组合物进行给药,不会引起低血糖的风险或引起低血糖的风险低。因此,根据本发明的治疗或预防也可有价值地用于显示低血糖或患有低血糖的风险增加的该类患者。
根据本发明的药物组合物尤其适合长期治疗或预防上文和下文所描述的疾病和/或病症,尤其是用于II型糖尿病患者的长期血糖控制。
上文和下文所用的术语“长期”表示在长于12周、优选地长于25周、尤其更优地长于1年的时期内对患者的治疗或给药。
因此,本发明的一具体优选实施方式提供一种治疗(优选地口服给药)以改善(尤其长期改善)II型糖尿病患者(尤其晚期II型糖尿病患者),尤其另外诊断为超重、肥胖(包含I类、II类和/或III类肥胖)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症者的血糖控制的方法。
根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中预防、减缓进行、延迟或治疗选自如下病症或障碍的方法:糖尿病的并发症,如白内障和微血管病和大血管病(如血脂障碍)、肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化症、心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、周围动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律不齐和血管再狭窄,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。具体地说,可治疗糖尿病肾病的一种或多种方面(例如过度灌注、蛋白尿和白蛋白尿),减缓其进展,或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合受损和糖尿病性溃疡。术语“微血管病和大血管疾病”和“微血管和大血管并发症”在本申请中可互换使用。
根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中预防、减缓进行、延迟或治疗选自以下的代谢障碍的方法:II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖、代谢综合征、妊娠糖尿病和与囊性纤维化相关的糖尿病,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征相关的疾病或病症还具有有价值的疾病改善特性。
根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
通过使用根据本发明的药物组合物,可在有需要的患者中改善血糖控制,还可治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
通过给药根据本发明的药物组合物,过量水平的血糖不会转换成不溶的储存形式(例如脂肪),而是经患者的尿排泄。可见脂肪减少占观察的体重降低的大部分,而未观察到体内水分或蛋白质含量的显著变化。因此,结果是无体重增加或甚至体重降低。
根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中降低体重和/或体脂或避免体重和/或体脂增加或促进体重和/或体脂降低的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
通过给药根据本发明的组合或药物组合物,可降低或抑制异位脂肪(尤其是肝脏的异位脂肪)的不正常蓄积。因此,根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积引起的疾病或病症的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自:普通脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
本发明的另一方面提供一种在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中预防移植后新发糖尿病(NODAT)和/或移植后代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中预防、减少与NODAT和/或PTM相关的并发症(包含微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡)的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此,根据本发明的另一方面,提供一种在有需要的患者中治疗高尿酸血症和与高尿酸血症相关的病症(例如痛风、高血压和肾衰竭)的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
给予药物组合物增加葡萄糖的尿排泄。该渗透排泄和水排的增加和尿酸盐含量的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此,在本发明的另一方面中,提供一种在有需要的患者中治疗或预防肾结石的方法,该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
本发明也涉及根据本发明的药物组合物,其用于上文和下文所描述的方法中。
本发明也涉及根据本发明的药物组合物在制备用于上文和下文所述的方法中的用途。
定义
本发明的药物组合物的术语“活性成份”是指本发明的SGLT2抑制剂,DPP-4抑制剂和/或二甲双胍。
人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方,如此BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重”和“肥胖症前期”可互换使用。
术语“肥胖症”定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义,术语肥胖症可如下分类:术语“I级肥胖症”为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病症;术语“II级肥胖症”为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症;术语“III级肥胖症”为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗和前期糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖症症”通常定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言,腹部肥胖症症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investigating committee for the diagnosis ofmetabolic syndrome in Japan))。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖水平在正常范围,即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的通常含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖水平高于正常范围,即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的通常含义。
术语“低血糖症”定义为个体血糖水平低于正常范围,尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)或甚至低于60mg/dl的病症。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.1mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖水平或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内,尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl,即小于5.6mmol/l。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.8mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖的后2小时,每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.8mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人,JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%,则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model),其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间,在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度,且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。
此外,可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性和高胰岛素血症(Katsuki A等人,Diabetes Care2001;24:362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)和正常血糖钳夹研究。此外,可以胰岛素敏感性的可能取代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人,Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR=[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]
通常,在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地,使用例如患者的甘油三酯浓度,因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。
具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者通常超重或肥胖症,但其并非总是如此。若可检测到胰岛素抵抗,则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此,为了保持葡萄糖稳态,该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素,否则将导致任何临床症状。
研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似:可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌,或通过使用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人,Eur J Clin Invest2001,31:380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义,使其包含具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人,Diabetes2003;52:1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association)和美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前期糖尿病为严重威胁健康的科学和医学基础(Diabetes Care2002;25:742-749)。
可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体:1)超重或肥胖症、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的,胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖和胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。
术语“I型糖尿病”定义为受试者在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下,空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。若进行葡萄糖耐量试验,在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下,糖尿病患者的血糖水平将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中,在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖,且在即将摄取葡萄糖的前和摄取葡萄糖的后1小时和2小时记录血糖水平。观测对胰腺β细胞的自身免疫的存在,可通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”],即以下至少一种:GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内区域]、ZnT8[锌-转运体-8]或胰岛素抗体;或在不存在典型的循环自身抗体情况下的其它自身免疫信号[1B型糖尿病],即如通过胰腺活检或成像检测。通常,存在(但不总是)遗传倾向(例如HLA、INS VNTR和PTPN22)。
术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验,则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中,在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖,且在即将摄取葡萄糖的前和摄取葡萄糖的后1小时和2小时记录血糖含量。在健康个体中,摄取葡萄糖的前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg,摄取葡萄糖后1小时,将小于200mg/dL,且摄取后2小时,将小于140mg/dL。若摄取后2小时,值为140mg至200mg,则此被视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期II型糖尿病”包含继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管和大血管并发症(例如糖尿病肾病或冠心病(CHD)的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时,HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量和红细胞的寿命,所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5%)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如,二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善约为1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中,此HbA1c值降低不足以达到HbA1c<6.5%且优选<6%的所需目标范围。
在本发明范围中,术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5%、尤其高于7.0%、甚至更高于7.5%、尤其高于8%的情况。
“代谢综合征”,还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用),还称为“代谢不良综合征”,其主要特征为胰岛素抵抗的综合征(Laaksonen DE等人,AmJ Epidemiol 2002;156:1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(ExecutiveSummary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA:Journal of the AmericanMedical Association(2001)285:2486-2497),当存在三个或多个以下风险因素时,诊断为代谢综合征:
1.腹部肥胖症症,其定义为男性腰围>40英寸或102cm,和女性腰围>35英寸或94cm;或就日本种族或日本患者而言,定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm;
2.甘油三酯:≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥100mg/dL
已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人,Am J Epidemiol.(2002)156:1070-7)。还可由医学分析中和例如Thomas L(编):“Labor und Diagnose”,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯和HDL胆固醇。
根据常用定义,若收缩压(SBP)超过140mmHg且舒张压(DBP)超过90mmHg,则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes),则目前推荐收缩压降至低于130mmHg且舒张压降至低于80mmHg的程度。
NODAT(移植后新发糖尿病)和PTMS(移植后代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义和国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation,IDF)和美国心脏协会/美国国家心脏、肺和血液研究所(American HeartAssociation/National Heart,Lung,and Blood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子,包含移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病和免疫抑制。
术语“妊娠期糖尿病”(怀孕期糖尿病)表示怀孕期间发展且通常在生产后又立即停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛选测试诊断妊娠期糖尿病。其通常为简单测试,其中在给予50g葡萄糖溶液的后1小时,测量血糖含量。若此1小时含量高于140mg/dl,则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验(例如使用75g葡萄糖)最终确认。
术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中,美国医学会(American Medical Association)认为3.6mg/dL(约214μmol/L)至8.3mg/dL(约494μmol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。例如,高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱和周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时,尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外,高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包含心血管疾病和高血压)相关。
术语“低钠血症”表示缺乏钠或不缺乏钠的水正平衡的病症,当血浆钠降至135mml/L含量以下时,视为低钠血症。低钠血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病症;然而,低钠血症更通常为导致水排泄减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并发症。低钠血症可导致因过量水潴留而发生的水中毒,当胞外液体的正常张力(tonicity)降至安全限度以下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包含恶心、呕吐、头痛和不适。
术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗,或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此,本发明组合物和方法可用作例如一段时间的治疗性处理以和长期疗法。
术语“预防性处理”和“预防”可互换使用,且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者,从而降低该风险。
Claims (19)
1.药物组合物,其包含
a)内部缓释核心,其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂;
b)任选的中间密封包衣;和
c)外部速释包衣,其包含至少一种选自以下的活性药物成分:
DPP-4抑制剂,优选利格列汀,和
SGLT-2抑制剂,优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯;
和一种或多种赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中该内部缓释核心a)为包含盐酸二甲双胍、可溶胀和/或缓释聚合物和一种或多种其它赋形剂的制剂。
3.根据权利要求1或2的药物组合物,其中该外部速释包衣c)为包含利格列汀、作为稳定剂的L-精氨酸、膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂的膜包衣制剂。
4.根据权利要求3的药物组合物,其中该L-精氨酸对利格列汀的重量比在约2:1至约1:1,或最多至约0.2:1的范围内。
5.根据权利要求1或2的药物组合物,其中该外部速释包衣c)为包含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯、膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂的膜包衣制剂。
6.根据权利要求3、4或5的药物组合物,其中该膜包衣剂为羟丙基甲基纤维素,例如,Hypromellose2910、Methocel E5或Methocel E15。
7.根据权利要求3、4、5或6的药物组合物,其中该增塑剂为聚乙二醇,例如Macrogol400、6000或8000。
8.根据权利要求3、4、5或6的药物组合物,其中该增塑剂为丙二醇。
9.根据权利要求3、4、5、6、7或8的药物组合物,其中该任选的助流剂为滑石。
10.根据权利要求1至9中任一项的药物组合物,其中存在所述密封包衣。
11.根据权利要求10的药物组合物,其中该密封包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。
12.根据权利要求1至9中任一项的药物组合物,其中不存在所述密封包衣。
13.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物,其中该盐酸二甲双胍是以500、750、850、1000或1500mg的单位剂量强度存在。
14.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物,其中该利格列汀是以0.5、1、2.5或5mg的单位剂量强度存在。
15.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物,其中该1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯是以5、10、12.5或25mg的单位剂量强度存在。
16.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物,其为口服给药的片剂。
17.根据权利要求16的片剂,其还包含外部膜外包衣。
18.根据权利要求17的片剂,其中该外部膜外包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。
19.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物,其用于治疗和/或预防(包含减缓进展和/或延迟发作)代谢疾病,特别是II型糖尿病和与之相关的病症(例如糖尿病并发症),用于先前未用抗高血糖药治疗的II型糖尿病患者,或用于尽管用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类(例如吡格列酮)、格列奈类、α-葡萄糖苷酶阻断剂、GLP-1或GLP-1类似物,和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药治疗而仍不能充分控制血糖的II型糖尿病患者。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11157240.0 | 2011-03-07 | ||
EP11157240 | 2011-03-07 | ||
EP11158358 | 2011-03-15 | ||
EP11158358.9 | 2011-03-15 | ||
PCT/EP2012/053910 WO2012120040A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-03-07 | Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp-4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103391771A true CN103391771A (zh) | 2013-11-13 |
Family
ID=45808965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012800102057A Pending CN103391771A (zh) | 2011-03-07 | 2012-03-07 | 包含二甲双胍和dpp-4抑制剂或sglt-2抑制剂的药物组合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20130064887A1 (zh) |
EP (1) | EP2683366A1 (zh) |
JP (2) | JP2014507456A (zh) |
KR (1) | KR20140052970A (zh) |
CN (1) | CN103391771A (zh) |
AR (1) | AR085689A1 (zh) |
BR (1) | BR112013022789A2 (zh) |
CA (1) | CA2826640A1 (zh) |
CL (1) | CL2013002505A1 (zh) |
EA (1) | EA201300987A1 (zh) |
IL (1) | IL227528A0 (zh) |
MX (1) | MX2013010187A (zh) |
SG (1) | SG193338A1 (zh) |
UY (1) | UY33937A (zh) |
WO (1) | WO2012120040A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104840960A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
CN104856970A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-08-26 | 孙丽华 | 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂 |
CN105496970A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-04-20 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 含有利格列汀的组合物及其制备方法 |
CN106421794A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-02-22 | 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 | 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
CN107205969A (zh) * | 2014-12-23 | 2017-09-26 | 韩德株式会社 | 糖尿病治疗用药物组合物 |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
CL2008002427A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
AU2010212867B2 (en) | 2009-02-13 | 2013-05-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
EP2483286B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-07-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
EP3646859A1 (en) | 2009-11-27 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
HUE043540T2 (hu) | 2011-07-15 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
TR201202948A2 (tr) * | 2012-03-15 | 2012-07-23 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Dapagliflozin ve uzatılmış salınımlı metaformin içeren tablet formülasyonu. |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
UY35065A (es) * | 2012-10-08 | 2014-05-30 | Lg Life Sciences Ltd | Fármaco combinado que comprende gemigliptina y metformina y método para su preparación |
JP2015533134A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 錠剤の機械的安定性に適切な少なくとも1種の水和物形成活性物質及び/又はアジュバントを含有する機械的に安定な錠剤、特にアルギニン含有錠剤の製造における選択的に水分調整された打錠材料の使用 |
WO2014080384A1 (en) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of linagliptin |
PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
CA2812016A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
IN2013MU03847A (zh) * | 2013-12-09 | 2015-07-24 | Intas Pharmaceuticals Ltd | |
WO2015101916A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of empagliflozin |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
WO2016059219A1 (en) * | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US20160361326A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method of treating hyperglycemia and diabetes and of increasing adsorption and efficacy of vitamin d |
WO2017093419A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
BR112019008384A2 (pt) | 2016-11-10 | 2019-07-09 | Boehringer Ingelheim Int | composição farmacêutica, processos para tratamento e seus usos |
KR102469957B1 (ko) * | 2017-06-30 | 2022-11-24 | 한미약품 주식회사 | 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물 |
WO2019030610A1 (en) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Solutions In Innovative Research Pvt. Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH DUAL DIRECTLY COMPRESSIBLE MEDICAMENT RELEASE |
TR201721824A2 (tr) * | 2017-12-26 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Li̇nagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren modi̇fi̇ye salim sağlayan kombi̇nasyon |
KR20200005320A (ko) * | 2018-07-06 | 2020-01-15 | 한미약품 주식회사 | 무정형의 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법 |
KR20210084053A (ko) | 2019-12-27 | 2021-07-07 | (주)휴온스 | 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 |
WO2023007511A1 (en) * | 2021-07-26 | 2023-02-02 | Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | A pharmaceutical composition comprising combination of sglt2 inhibitor and dpp-iv inhibitor |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030104053A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
CN101155794A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-02 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途 |
WO2010045656A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
CN101932241A (zh) * | 2008-02-05 | 2010-12-29 | 默沙东公司 | 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物 |
CN101983073A (zh) * | 2008-04-03 | 2011-03-02 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂,和其用途和制备方法 |
Family Cites Families (247)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
NL167151C (nl) | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
JPS5639056A (en) | 1980-07-16 | 1981-04-14 | Kanebo Ltd | Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine |
JPS58164502A (ja) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 除草用組成物 |
US4786755A (en) | 1985-06-03 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4602023A (en) | 1985-06-03 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4802924A (en) * | 1986-06-19 | 1989-02-07 | Colorcon, Inc. | Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products |
US4786023A (en) | 1987-08-19 | 1988-11-22 | Harris Leverett D | Drafting implement holder |
AU698477B2 (en) | 1994-08-22 | 1998-10-29 | Kci Licensing, Inc. | Wound drainage equipment |
GB9523752D0 (en) | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US5807580A (en) * | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
DE69825592T2 (de) * | 1997-01-06 | 2005-08-11 | BPSI Holdings, Inc., Wilmington | Filmbeschichtungen und filmbeschichtungszusammensetzungen auf der basis von dextrin |
AU6024998A (en) | 1997-01-15 | 1998-08-07 | Glycomed Incorporated | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
ATE302597T1 (de) | 1997-06-06 | 2005-09-15 | Depomed Inc | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
JPH11124392A (ja) | 1997-10-21 | 1999-05-11 | Sankyo Co Ltd | C−グリコシル化されたアリールスズ化合物 |
AU766219B2 (en) | 1998-02-02 | 2003-10-09 | 1149336 Ontario Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
AP1224A (en) | 1998-03-19 | 2003-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method. |
US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
US6613806B1 (en) | 1999-01-29 | 2003-09-02 | Basf Corporation | Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes |
US6448323B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
PL203124B1 (pl) | 1999-08-31 | 2009-08-31 | Kissei Pharmaceutical | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie |
PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
ES2436610T3 (es) | 2000-01-21 | 2014-01-03 | Novartis Ag | Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos |
JP4456768B2 (ja) | 2000-02-02 | 2010-04-28 | 壽製薬株式会社 | C−配糖体を含有する薬剤 |
US6627611B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
UY26615A1 (es) | 2000-03-16 | 2001-10-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidor de la glucogeno fosforilasa. |
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
MXPA02012272A (es) | 2000-07-04 | 2003-04-25 | Novo Nordisk As | Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv. |
SI1329456T1 (sl) | 2000-09-29 | 2006-12-31 | Kissei Pharmaceutical | Glukopiranoziloksibenzilbenzenski derivati in zdravilni sestavki, ki vsebujejo te spojine |
US6866866B1 (en) | 2000-11-03 | 2005-03-15 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
US6790459B1 (en) | 2000-11-03 | 2004-09-14 | Andrx Labs, Llc | Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin |
AU2002223127A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPWO2002051836A1 (ja) | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 |
ES2326158T3 (es) | 2000-12-28 | 2009-10-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos. |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
PT1368349E (pt) | 2001-02-24 | 2007-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento |
US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP3698067B2 (ja) | 2001-03-30 | 2005-09-21 | Jsr株式会社 | 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜 |
CA2444481A1 (en) | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
IL158923A0 (en) | 2001-06-27 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
US6869947B2 (en) | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
WO2003020737A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
WO2003024965A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
WO2003031458A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for synthesis of diarylmethanes |
EP2090571B1 (de) | 2001-10-17 | 2012-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
WO2003057200A2 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes |
SI1476138T1 (sl) | 2002-02-21 | 2012-07-31 | Valeant Internat Barbados Srl | Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2484306A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Katsumi Maezono | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
CA2494179C (en) | 2002-08-08 | 2012-04-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
EP2070539A1 (de) | 2002-08-21 | 2009-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10251927A1 (de) | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2004045622A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations |
JP3567162B1 (ja) | 2002-11-20 | 2004-09-22 | 日本たばこ産業株式会社 | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
DK1564210T5 (da) | 2002-11-20 | 2010-05-03 | Japan Tobacco Inc | 4-Oxoquinolinforbindelser og anvendelse deraf som HIV-integraseinhibitorer |
US7109192B2 (en) | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
JP4651934B2 (ja) | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
BR0317929A (pt) | 2003-01-03 | 2006-04-11 | Bristol Myers Squibb Co | métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila |
EP1599468B1 (en) | 2003-01-14 | 2007-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
EP1597266A4 (en) | 2003-02-27 | 2008-02-20 | Bristol Myers Squibb Co | NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES |
US7442387B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
US7202350B2 (en) | 2003-03-14 | 2007-04-10 | Astellas Pharma Inc. | C-glycoside derivatives and salts thereof |
US7674486B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-03-09 | Indus Biotech Pvt. Ltd. | Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus |
US7772192B2 (en) | 2003-06-03 | 2010-08-10 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides |
JP2004359630A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 |
DE602004030244D1 (de) | 2003-06-20 | 2011-01-05 | Hoffmann La Roche | Itoren |
US20050027236A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Medtronic Ave, Inc. | Aspiration catheter having a variable over-the-wire length and methods of use |
AR045173A1 (es) | 2003-08-01 | 2005-10-19 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
EA009768B1 (ru) | 2003-08-01 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды |
JP4131216B2 (ja) | 2003-08-20 | 2008-08-13 | Jsr株式会社 | ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜 |
CA2539032A1 (en) | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof |
US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
US20050085680A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-04-21 | Joseph Auerbach | Method for industrial decontamination |
KR20140089408A (ko) | 2003-11-17 | 2014-07-14 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7371732B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE10361133A1 (de) | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PT1715893E (pt) | 2004-01-20 | 2009-10-20 | Novartis Pharma Ag | Formulação para compressão directa e processos |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
PT1758905E (pt) | 2004-02-18 | 2009-07-16 | Boehringer Ingelheim Int | 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv |
BRPI0508259A (pt) | 2004-03-04 | 2007-07-31 | Kissei Pharmaceutical | derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo |
US7732596B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-06-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
CN102079743B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
EA011158B1 (ru) | 2004-03-16 | 2009-02-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
GEP20084421B (en) | 2004-05-12 | 2008-07-10 | Pfizer Prod Inc | Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
US7935723B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Novartis Pharma Ag | Use of organic compounds |
US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
JPWO2006006496A1 (ja) | 2004-07-08 | 2008-04-24 | アステラス製薬株式会社 | アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
CA2573209A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Novartis Ag | Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors |
DE102004034690A1 (de) | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
WO2006010557A1 (de) | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US7689086B2 (en) | 2004-07-30 | 2010-03-30 | University Of Connecticut | Resonant leaky-mode optical devices and associated methods |
WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
JP4559431B2 (ja) | 2004-08-23 | 2010-10-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法 |
DE102004044221A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EA013463B1 (ru) | 2004-10-12 | 2010-04-30 | ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. | Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением |
MX2007004934A (es) | 2004-10-25 | 2007-06-12 | Novartis Ag | Combinacion de inhibidor de dpp-iv, anti-diabetico de ppar, y metformina. |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US7687469B2 (en) | 2004-12-16 | 2010-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE102004063099B4 (de) | 2004-12-22 | 2009-02-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
ATE445608T1 (de) | 2005-02-23 | 2009-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2) |
WO2006108842A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
GT200600218A (es) | 2005-06-10 | 2007-03-28 | Formulación y proceso de compresión directa | |
WO2007000445A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
JP5128474B2 (ja) | 2005-07-27 | 2013-01-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル−置換((ヘテロ)シクロアルキルエチニル−ベンジル)−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法 |
UY29694A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2007025943A2 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US8507450B2 (en) | 2005-09-08 | 2013-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
WO2007033350A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
RU2440143C2 (ru) | 2005-09-20 | 2012-01-20 | Новартис Аг | Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии |
JOP20180109A1 (ar) | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
BRPI0617208A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-07-19 | Boehringer Ingelheim Vetmed | preparação farmacêutica contendo meloxicam |
EP1962827A4 (en) | 2005-12-16 | 2011-02-16 | Merck Sharp & Dohme | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN |
JP2009520763A (ja) | 2005-12-23 | 2009-05-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Dpp−iv阻害剤として有用な縮合ヘテロ環式化合物 |
US20090054512A1 (en) | 2006-01-06 | 2009-02-26 | Foley James E | Use of organic compounds |
KR20080102395A (ko) | 2006-02-15 | 2008-11-25 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법 |
US8784886B2 (en) | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
US20070264370A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-15 | Jeffers Michael G | Composition and methods for the treatment of joint pain using Angelica gigas Nakai extract and powder as combined with Glucosamine Sulfate, or Chondroitin Sulfate and HCL, or MSM, or aspirin, or Celedrin, and as combinations thereof in powder, pill, capsule, spray, liquid, and gelcap form |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
KR20070111099A (ko) | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 영진약품공업주식회사 | 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 |
KR100858848B1 (ko) * | 2006-05-23 | 2008-09-17 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 |
WO2007144175A2 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan |
WO2007149797A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
WO2007148185A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Pfizer Products Inc. | Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors |
WO2008017670A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
JP5384343B2 (ja) * | 2006-08-15 | 2014-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、sglt阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法 |
JP2010501010A (ja) | 2006-08-17 | 2010-01-14 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 代謝障害のための併用処置 |
US20080221174A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-09-11 | Jagotec Ag | Controlled release nisoldipine compositions |
US7858587B2 (en) | 2006-09-21 | 2010-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CA2667550A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
EP2079753A1 (en) | 2006-11-06 | 2009-07-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US7956201B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-06-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one |
JP5337040B2 (ja) * | 2006-11-09 | 2013-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt−2インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物 |
WO2008062273A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination |
CL2008000224A1 (es) | 2007-01-26 | 2008-05-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado glucopiranosilo; y uso para el tratamiento de uno o mas trastornos neurodegenerativos. |
JP2010516721A (ja) | 2007-01-26 | 2010-05-20 | サノフィ−アベンティス | フェノチアジン誘導体、その製造方法及び医薬としてその使用 |
ME01239B (me) | 2007-02-01 | 2013-06-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon |
EP2124901B1 (en) | 2007-02-01 | 2017-07-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet preparation without causing a tableting trouble |
ITFI20070042A1 (it) | 2007-02-21 | 2008-08-22 | Laboratori Guidotti Spa | Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione. |
WO2008101938A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CA2679310A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008113000A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Nectid, Inc. | Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition |
PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
EP2143443B1 (en) | 2007-04-03 | 2014-11-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
CN101754972A (zh) | 2007-05-18 | 2010-06-23 | 百时美施贵宝公司 | Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法 |
US8629171B2 (en) * | 2007-08-08 | 2014-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt |
UY31291A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-03-31 | Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido | |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
CL2008002425A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta. |
CL2008002424A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras. |
FR2920023B1 (fr) | 2007-08-16 | 2013-02-08 | Sanofi Aventis | Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
US20110112069A1 (en) | 2007-08-17 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
HUE035130T2 (en) | 2007-09-10 | 2018-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors |
JP5241849B2 (ja) | 2007-11-16 | 2013-07-17 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物 |
CN101234105A (zh) | 2008-01-09 | 2008-08-06 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法 |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
CA2716130A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Nazaneen Pourkavoos | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
US8551524B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
PL2280704T3 (pl) | 2008-03-31 | 2015-10-30 | Cymabay Therapeutics Inc | Związki oksymetylenoarylowe i ich zastosowania |
PE20100156A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
WO2010018217A2 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Organic compounds for wound healing |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
UY32177A (es) | 2008-10-16 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético |
CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
CN102316875A (zh) | 2009-02-13 | 2012-01-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂 |
EA029759B1 (ru) | 2009-02-13 | 2018-05-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами |
AU2010212867B2 (en) | 2009-02-13 | 2013-05-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
NZ594024A (en) | 2009-02-13 | 2013-08-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient |
CN102639125A (zh) | 2009-05-27 | 2012-08-15 | 百时美施贵宝公司 | 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法 |
US20120100221A1 (en) * | 2009-06-02 | 2012-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant |
AU2010260373A1 (en) | 2009-06-15 | 2012-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone |
EP2483286B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-07-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
KR101763659B1 (ko) | 2009-10-02 | 2017-08-01 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Bi―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물 |
MX2012005365A (es) | 2009-11-13 | 2012-05-29 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones de tableta de liberacion inmediata. |
PL2498758T3 (pl) * | 2009-11-13 | 2019-02-28 | Astrazeneca Ab | Formulacje tabletek dwuwarstwowych |
EP3646859A1 (en) | 2009-11-27 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
EP2368552A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal |
EP2552442A1 (en) | 2010-03-30 | 2013-02-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
EP2566464A1 (en) | 2010-05-05 | 2013-03-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin |
AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
AR084698A1 (es) * | 2010-06-22 | 2013-06-05 | Twi Pharmaceuticals Inc | Composiciones de liberacion controlada con reducido efecto de alimentos, reducida interaccion entre farmaco y los alimentos |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
EP2611442B1 (en) | 2010-09-03 | 2018-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Drug formulations using water soluble antioxidants |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
WO2012106303A1 (en) | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical formulations including an amine compound |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
WO2012163990A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
JP2015522080A (ja) | 2012-07-11 | 2015-08-03 | エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド | スタチン、ビグアナイド、およびさらなる薬剤を含む心血管代謝性リスクを減少させるための組成物 |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20160000816A1 (en) | 2013-04-05 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
WO2016059219A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
JP6561136B2 (ja) | 2015-04-30 | 2019-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 勃起機能不全を治療又は改善するための方法及びsglt2阻害薬を含む医薬組成物 |
JP2018530592A (ja) | 2015-10-15 | 2018-10-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝性ミオパチーの治療に使用するためのsglt−2阻害剤 |
WO2017093419A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
JP7161405B2 (ja) | 2016-03-16 | 2022-10-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エンパグリフロジンを含む医薬組成物及びその使用 |
HUE055463T2 (hu) | 2016-10-13 | 2021-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | Eljárás glükopiranozil-szubsztituált benzil-benzol-származékok elõállítására |
BR112019008384A2 (pt) | 2016-11-10 | 2019-07-09 | Boehringer Ingelheim Int | composição farmacêutica, processos para tratamento e seus usos |
-
2012
- 2012-03-06 AR ARP120100726A patent/AR085689A1/es unknown
- 2012-03-06 UY UY0001033937A patent/UY33937A/es unknown
- 2012-03-07 EA EA201300987A patent/EA201300987A1/ru unknown
- 2012-03-07 BR BR112013022789A patent/BR112013022789A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 CN CN2012800102057A patent/CN103391771A/zh active Pending
- 2012-03-07 EP EP12707593.5A patent/EP2683366A1/en not_active Withdrawn
- 2012-03-07 SG SG2013067137A patent/SG193338A1/en unknown
- 2012-03-07 MX MX2013010187A patent/MX2013010187A/es unknown
- 2012-03-07 WO PCT/EP2012/053910 patent/WO2012120040A1/en active Application Filing
- 2012-03-07 CA CA2826640A patent/CA2826640A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-07 US US13/413,702 patent/US20130064887A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-07 JP JP2013557082A patent/JP2014507456A/ja active Pending
- 2012-03-07 KR KR1020137023750A patent/KR20140052970A/ko not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-07-18 IL IL227528A patent/IL227528A0/en unknown
- 2013-08-30 CL CL2013002505A patent/CL2013002505A1/es unknown
-
2015
- 2015-09-11 JP JP2015179811A patent/JP2016000756A/ja active Pending
-
2016
- 2016-04-28 US US15/140,865 patent/US20160235680A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-27 US US15/906,414 patent/US10596120B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-02 US US16/732,635 patent/US20200297639A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-16 US US17/123,366 patent/US11564886B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030104053A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
US6723340B2 (en) * | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
CN101155794A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-02 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途 |
CN101932241A (zh) * | 2008-02-05 | 2010-12-29 | 默沙东公司 | 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物 |
CN101983073A (zh) * | 2008-04-03 | 2011-03-02 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂,和其用途和制备方法 |
WO2010045656A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104840960A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
CN107205969A (zh) * | 2014-12-23 | 2017-09-26 | 韩德株式会社 | 糖尿病治疗用药物组合物 |
CN104856970A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-08-26 | 孙丽华 | 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂 |
CN105496970A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-04-20 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 含有利格列汀的组合物及其制备方法 |
CN106421794A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-02-22 | 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 | 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UY33937A (es) | 2012-09-28 |
NZ613301A (en) | 2015-12-24 |
US11564886B2 (en) | 2023-01-31 |
US20180185291A1 (en) | 2018-07-05 |
JP2016000756A (ja) | 2016-01-07 |
CA2826640A1 (en) | 2012-09-13 |
CL2013002505A1 (es) | 2014-03-28 |
KR20140052970A (ko) | 2014-05-07 |
BR112013022789A2 (pt) | 2016-12-06 |
WO2012120040A1 (en) | 2012-09-13 |
SG193338A1 (en) | 2013-10-30 |
US20210267902A1 (en) | 2021-09-02 |
US20130064887A1 (en) | 2013-03-14 |
EP2683366A1 (en) | 2014-01-15 |
JP2014507456A (ja) | 2014-03-27 |
MX2013010187A (es) | 2013-09-26 |
US20160235680A1 (en) | 2016-08-18 |
AR085689A1 (es) | 2013-10-23 |
IL227528A0 (en) | 2013-09-30 |
US20200297639A1 (en) | 2020-09-24 |
US10596120B2 (en) | 2020-03-24 |
EA201300987A1 (ru) | 2014-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11564886B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US20220287980A1 (en) | Pharmaceutical composition and uses thereof | |
DK2395984T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE linagliptin AND A SGLT2 INHIBITOR AND USE THEREOF | |
CA2751833C (en) | Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia | |
US20160106677A1 (en) | Pharmaceutical composition and uses thereof | |
US20220105043A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
CN102573808A (zh) | 药物组合物、药物剂型、其制备方法、治疗方法及其用途 | |
CN101784286A (zh) | 包含sglt2抑制剂与dpp-iv抑制剂的药物组合物 | |
JP2012523375A (ja) | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 | |
AU2012224649A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising metformin and a DPP-4 inhibitor or SGLT-2 inhibitor | |
NZ613301B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp-4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor | |
TW201249480A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1187242 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20131113 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1187242 Country of ref document: HK |