PL203124B1 - Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie - Google Patents
Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL203124B1 PL203124B1 PL364800A PL36480000A PL203124B1 PL 203124 B1 PL203124 B1 PL 203124B1 PL 364800 A PL364800 A PL 364800A PL 36480000 A PL36480000 A PL 36480000A PL 203124 B1 PL203124 B1 PL 203124B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- glucopyranosyloxy
- pyrazole
- tetra
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 95
- -1 ethoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 109
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 32
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- ZNJLQCPPAZECMW-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)methanol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CO)C=C1 ZNJLQCPPAZECMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- OSDLDYCKEYCPPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O OSDLDYCKEYCPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- MDCOBRPJDJNKOA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O MDCOBRPJDJNKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- ISYFSODNMGLRBA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N=NC1=O ISYFSODNMGLRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- ZXZRLHXGESMVDH-QFXBJFAPSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXZRLHXGESMVDH-QFXBJFAPSA-N 0.000 description 2
- UKFLLQIRBABMKF-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)methanol Chemical compound CCOC1=CC=C(CO)C=C1 UKFLLQIRBABMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=C(CO)C=C1 MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRVRPIUDKXSBKT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-butoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O IRVRPIUDKXSBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALMKJVCRWLUQHU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O ALMKJVCRWLUQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRFDRMQNPPNTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O MYRFDRMQNPPNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHQTXWZDAIIDR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1C CVHQTXWZDAIIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUTLIQUUCVJLFT-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F PUTLIQUUCVJLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVOOLVHOFSWHPW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(SC)=CC=2)=C1CC HVOOLVHOFSWHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAAOGTBNXVFJMW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O BAAOGTBNXVFJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MGKNBDBZIKPUFM-UHFFFAOYSA-N (4-butoxyphenyl)methanol Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CO)C=C1 MGKNBDBZIKPUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDHFTLBWXNKHB-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(COS(C)(=O)=O)C=C1 OUDHFTLBWXNKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJZENMUXBWWFE-UHFFFAOYSA-N (4-propoxyphenyl)methanol Chemical compound CCCOC1=CC=C(CO)C=C1 BUJZENMUXBWWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=C(CO)C=C1 TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCl)C=C1 DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWGDJODCSQRNV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C(F)(F)F GRWGDJODCSQRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHSHHEBBJFZVDP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O YHSHHEBBJFZVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCUPRXOAMZVAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O VWCUPRXOAMZVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDYYNVGGIQIVCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O BDYYNVGGIQIVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKTXGCYCSFDMN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O QVKTXGCYCSFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLWULCIGOFUDH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-one Chemical compound CSC1=CC=C(C=C1)CC=1C(N=NC=1C(F)(F)F)=O MBLWULCIGOFUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVRTTMRHYMQES-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O FIVRTTMRHYMQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHMJUPGPHEDIR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C YSHMJUPGPHEDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFUIHIXCADRSDM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(C)=CC=2)=C1C GFUIHIXCADRSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVGPZZRNLQCPJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(O)NN=C1C FGVGPZZRNLQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZVJZISLDGPRN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O HPZVJZISLDGPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETBWLBWWQZMGN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O SETBWLBWWQZMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBOOJLUBWTHRY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O DIBOOJLUBWTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNMWORDMSQFQA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C RRNMWORDMSQFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBNRQCHCKIIYGV-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazole Chemical compound CCCC1=CC=NN1 QBNRQCHCKIIYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000012570 Opti-MEM I medium Substances 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMLPKKJTRFTEU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropyl)phenyl]methanol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CO)C=C1 ZOMLPKKJTRFTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są użyteczne jako leki, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie.
Cukrzyca jest jedną z chorób związanych ze stylem życia, a jej tło stanowią zmiany nawyków żywieniowych i brak ćwiczeń fizycznych. Tym samym, u pacjentów chorych na cukrzycę jako terapię wprowadza się dietę i ćwiczenia. Ponadto, w sytuacji, gdy dostateczna ich kontrola i ciągłe podawanie są trudne, wprowadza się podawanie leku. Obecnie, jako środki przeciwcukrzycowe stosuje się biguanidy, sulfonylomoczniki i substancje wzmacniające wrażliwość na insulinę. Jednakże, biguanidy i sulfonylomoczniki mają czasem skutki uboczne, takie jak, odpowiednio, kwasica mlekowa i hipoglikemia. W przypadku stosowania substancji wzmacniających wrażliwość na insulinę, zaobserwowano czasami skutki uboczne, takie jak obrzęk, dotyczy to również postępującej otyłości. Tak więc, w celu rozwiązania tych problemów, opracowano środki przeciwcukrzycowe o nowym mechanizmie działania.
Ostatnio, zaobserwowano rozwój nowego rodzaju środków przeciwcukrzycowych, które stymulowały wydalanie glukozy z moczem i obniżały poziom glukozy we krwi, chroniąc nerki przed reabsorpcją nadmiaru glukozy (J. Klin. Invest., Vo. 79, str. 1510-1515 (1987)). Ponadto stwierdzono, że SGLT2 (pompa sodowo/glukozowa 2) występuje w segmencie S1 proksymalnej cewki nerkowej i uczestniczy głównie w reabsorpcji glukozy filtrowanej przez kłębuszek nerkowy (J. Clin. Invest., Vol. 93, str. 397-404 (1994)). Zgodnie z tym, hamowanie aktywności ludzkiej SGLT2 zapobiega reabsorpcji nadmiaru glukozy w nerkach, a w konsekwencji stymuluje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem i normalizuje poziom glukozy w nerkach. Tak wię c, pożądany jest szybki rozwój ś rodków przeciwcukrzycowych, które przejawiają silną aktywność hamującą ludzką SFLT2 i hamują nowy mechanizm działania. Jednocześnie, odkąd środki takie stymulują wydalanie nadmiaru glukozy z moczem, a w konsekwencji wzrasta gromadzenie glukozy w organizmie, oczekuje się, że zapobiegają one i łagodzą skutki otyłości.
Jako związki mające ugrupowanie pirazolowe, opisano związek WAY-123783, który zmniejsza ilości wydalanej glukozy u normalnych myszy. Jednakże, skutków takich nie opisano w odniesieniu do ludzi (J. Med. Chem., vol. 39, str. 3920-3928 (1996)).
Tworząc podstawy obecnego wynalazku, twórcy zbadali dokładnie związki mające silną aktywność hamującą ludzką SGLT2.
Przedmiotem wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze
w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, jeden z Q1 i T1 oznacza grupę o wzorze:
OH podczas gdy inny oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową), R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, C1-C6 alkoksylową, C1-C6 alkilotio, fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze
PL 203 124 B1
R11 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, jeden z Q11 i T11 oznacza grupę o wzorze
podczas gdy inny oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, a R21 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1 do 3 atomach węgla albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotio o 1 do 3 atomach węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze i T12 oznacza grupę o wzorze
izopropoksylową lub grupę metylotio, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny pochodne glukopiranozyloksypirazolu określone wyżej lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma zastosowanie jako inhibitor ludzkiej SGLT2, jako środek do zapobiegania lub leczenia cukrzycy oraz jako środek do zapobiegania lub leczenia otyłości. Następnym przedmiotem wynalazku jest pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze
w którym
2 2 R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, jeden z Q2 i T2 oznacza grupę 2,3,4,6-tetrao-acetylo- -D-glukopiranozyloksylową, podczas gdy inny oznacza grupę C1-C6 alkilową, lub grupą fluorowco(C1-C6 alkilową), a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotio, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca, lub jej sól oraz grupę C1-C6 alkilotio, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca, lub jej sól oraz pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze
PL 203 124 B1 2 w którym R oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotio, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluoroca, a R3 oznacza grupę C1-C6 alkilową, lub jej sól.
W związkach o ogólnym wzorze (I), określenie „C1-C6 grupa alkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, tert-pentylowa, heksylowa lub tym podobne, określenie „C1-C6 grupa alkoksylowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa, tert-butoksylowa, pentyloksylowa, izopentyloksylowa, neopentyloksylowa, tertpentyloksylowa, heksyloksylowa lub podobne, a określenie „C1-C6 grupa alkilotio” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotio o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, sec-butylotio, tert-butylotio, pentylotio, izopentylotio, neopentylotio, tert-pentylotio, heksylotio lub tym podobne. Określenie „atom fluorowca” oznacza atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie „grupa fluorowco(C1-C6 alkilowa)” oznacza C1-C6 grupę alkilową podstawioną różnymi lub tymi samymi 1 do 3 atomami fluorowca o wyżej podanych znaczeniach.
Jako podstawnik R1, korzystne są: atom wodoru lub prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa o 1 do 3 atomach węgla, ale bardziej korzystne są: atom wodoru, grupa etylowa, propylowa lub izopropylowa. Jako podstawnik R2, korzystne są: prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa o 1 do 4 atomach węgla, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkoksylowa o 1 do 3 atomach węgla albo prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilotio o 1 do 3 atomach węgla, ale bardziej korzystne są: grupa etylowa, etoksylowa, izopropoksylowa lub metylotio. Jako podstawniki Q1 i T1, korzystnie jeden z nich oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, a bardziej korzystnie jeden z nich oznacza grupę metylową.
Przykładowo, związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć następującym sposobem:
gdzie X i Y oznaczają grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, grupy mesyloksylową lub tosyloksylową, R3 oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową), R4 oznacza grupę metylową lub etylową, R5 oznacza niższą grupę alkilową, jeden z Q2 i T2 oznacza grupę 2,3,4,6-tetraO-acetylo-p-D-glukopiranozyloksylową, zaś drugi oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową), a R1, R2, Q1 i T1 mają wyżej podane znaczenia.
Sposób 1
Związek o ogólnym wzorze (IV) można wytworzyć przez kondensację pochodnej benzylu o ogólnym wzorze (II) z ketooctanem o ogólnym wzorze (III) w obecnoś ci zasady, takiej jak wodorek sodu lub tert-butanolan potasu w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji, można wymienić 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, ich mieszaninę lub inne rozpuszczalniki. Temperaturą reakcji jest zwykle temperatura od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas trwania reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
PL 203 124 B1
Sposób 2
Pochodną pirazolonu o ogólnym wzorze (V) można wytworzyć przez kondensację związku o ogólnym wzorze (IV) z hydrazyn ą lub monohydratu hydrazyny w oboję tnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji, można wymienić toluen, tetrahydrofuran, chloroform, lub mieszaninę tych rozpuszczalników i podobnych. Temperaturą reakcji jest zwykle temperatura od pokojowej do temperatury wrzenia, a czas trwania reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną pirazolonu o ogólnym wzorze (V) można również zastosować do sposobu 3 po przekształceniu w jej sól w znany sposób.
Sposób 3 (1) W przypadku pochodnych pirazolonu o ogólnym wzorze (V), w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową, odpowiedni związek o ogólnym wzorze (VII) można wytworzyć przez poddanie odpowiedniej pochodnej pirazolonu o ogólnym wzorze (V) glikozydacji przy użyciu acetobromo-a-D-glukozy w obecności zasady takiej, jak węglan srebra w obojętnym rozpuszczalniku, i poddanie otrzymanego związku N-alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w obojętnym rozpuszczalniku, jak wymaga tego sytuacja. Jako rozpuszczalnik reakcji glikozydacji, można wymienić tetrahydrofuran i podobne. Temperaturą reakcji jest zwykle temperatura od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas trwania reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji N-alkilowania, można wymienić acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobnych. Temperaturą reakcji jest zwykle temperatura od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas trwania reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
(2) W przypadku pochodnych pirazolonu o ogólnym wzorze (V), w którym R3 oznacza fluorowco(niższą grupę alkilową), odpowiedni związek o ogólnym wzorze (VII) można wytworzyć przez poddanie odpowiadającej pochodnej pirazolonu o ogólnym wzorze (V) glukozydacji przy użyciu acetobromo-a-D-glukozy w obecności zasady takiej, jak węglan potasu w obojętnym rozpuszczalniku, i poddanie otrzymanego związku N-alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w obojętnym rozpuszczalniku, jak wymaga tego sytuacja. Jako rozpuszczalnik reakcji glikozydacji, można wymienić acetonitryl, tetrahydrofuran i podobne. Temperaturą reakcji jest zwykle temperatura od pokojowej do temperatury wrzenia, a czas trwania reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji N-alkilowania, można wymienić acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran i mieszaniny tych rozpuszczalników i podobnych. Temperaturą reakcji jest zwykle temperatura od pokojowej do temperatury wrzenia, a czas trwania reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Otrzymane związki o ogólnym wzorze (VII) można również stosować w sposobie 4 po przekształceniu w ich sól w zwykły sposób.
Sposób 4
Związek o wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (V) hydrolizie alkalicznej. Jako rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji, można wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaniny tych rozpuszczalników i tym podobnych, a jako zasadę stosowaną można wymienić wodorek sodu, etanolan sodu i podobne. Temperatura reakcji zwykle wynosi od 0°C do temperatury pokojowej, a czas reakcji zwykle wynosi od 30 minut do 6 godzin, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Związki o ogólnym wzorze (I), w którym podstawnik R1 oznacza niższą grupę alkilową mogą być wytwarzane następującym sposobem:
PL 203 124 B1 gdzie Q1, R2, R5, T1 i X mają wyżej podane znaczenia.
Sposób 5
Związek o ogólnym wzorze (Ib) według wynalazku można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (la) według wynalazku N-alkilowaniu przy użyciu ś rodka N-alkilującego o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub węglan cezu, i czasami katalitycznej ilości jodku sodowego w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji, można wymienić N,N-dimetyloformamid, dimetoksyetan, sulfotlenek dimetylu, tetrahydrofuran, etanol, mieszaniny tych rozpuszczalników i tym podobnych. Temperatura reakcji zwykle wynosi od pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji zwykle wynosi od 10 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Użytecznymi związkami o ogólnym wzorze (VII) i ich solami, które stosuje się w wyżej wymienionym sposobie wytwarzania są związki stanowiące związki pośrednie związków o wzorze ogólnym (I) według wynalazku. W związkach o ogólnym wzorze (VII), jak również w związkach o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, korzystnie każdy z podstawników Q2 i T2 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, a bardziej korzystnie, każdy z nich oznacza grupę metylową.
W zwią zku o ogólnym wzorze (V), jako materiał y wyjś ciowe, stosuje się trzy nastę pują ce tautomery, w zależności od zmiany warunków reakcji:
w których R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia. Związkami o ogólnym wzorze (V) i ich solami, użytecznymi w wyżej wymienionym sposobie wytwarzania, są związki stanowiące związki pośrednie związków o wzorze ogólnym (I) według wynalazku. W związkach o ogólnym wzorze (V), jak również w związkach o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, korzystnie podstawnik R3 oznacza prostołańcuchową grupę lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, a bardziej korzystnie podstawnik R3 oznacza grupę metylową.
Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku otrzymane wyżej wymienionymi sposobami, można wyodrębnić i oczyścić za pomocą konwencjonalnych środków oczyszczających, takich jak rekrystalizacja frakcyjna, oczyszczania metodą chromatografii i ekstrakcja rozpuszczalnikiem.
Pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w zwykły sposób. Przykładami takich soli są sole addycyjne z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne, sole addycyjne z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, propionowy, cytrynowy, bursztynowy, winowy, fumarowy, masłowy, szczawiowy, malonowy, maleinowy, mlekowy, jabłkowy, węglowy, glutaminowy, asparaginowy i podobne, oraz sole z zasadami nieorganicznymi, takimi jak sól sodowa, sól potasowa i podobne.
Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takie jak etanol i wodę.
Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazują doskonałą aktywność hamującą ludzką SGLT2 i są niezwykle użyteczne jako środki do zapobiegania lub leczenia cukrzycy, powikłań cukrzycowych, otyłości i podobnych. Przykładowo, w następujących testach na działanie hamujące
PL 203 124 B1 aktywność ludzkiej SGLT2, według wynalazku wykazały silną aktywność hamującą ludzką SGLT2. Z drugiej strony, ponieważ związek WAY-123783 wykazuje niesłychanie słabą aktywność hamując ą ludzką SGLT2, nie należy oczekiwać, aby miał on wystarczające działanie jako inhibitor ludzkiej SGLT2.
Gdy kompozycję farmaceutyczną według wynalazku stosuje się w praktyce, stosuje się rozmaite formy podawania w zależności od ich stosowania. Jako przykłady form podawania można wymienić proszek, granulki, mikrogranulki, suche syropy, tabletki, kapsułki, preparaty do wstrzykiwania, roztwory, maści, czopki, okłady i podobne, które można podawać doustnie lub pozajelitowo.
Te kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć przez zmieszanie z/lub rozcieńczanie i rozpuszczenie odpowiednich dodatkowych substancji farmaceutycznych, takich jak substancje pomocnicze, czynniki ułatwiające rozpadanie, środki wiążące, smarujące, bufory, środki regulujące izotoniczność, antyseptyczne, nawilżające, środki emulgujące, dyspergujące, stabilizujące, rozpuszczające i podobne, wytwarzają c mieszaniny zgodnie z konwencjonalnym sposobem.
Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się w praktyce, dawki związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako składnika aktywnego, są wł aściwie dobrane w zależności od wieku, płci, ciężaru ciała i stopnia symptomów i leczenia każdego pacjenta, które wynoszą w zakresie od około 0,1 do 1,000 mg na dzień na osobę dorosłą w przypadku podawania doustnego i w zakresie około od 0,1 do 300 mg na dzień na osobę dorosłą w przypadku podawania pozajelitowego, a dzienna dawka może być podzielona na kilka dawek na dzień i odpowiednio podawana.
P r z y k ł a d y
Następujące przykłady odniesienia, przykłady i testy ilustrują obecny wynalazek, nie ograniczając go.
P r z y k ł a d 1
1.2- dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Do roztworu 4-izopropoksybenzyloalkoholu (0,34 g) w tetrahydrofuranie (6 mL) dodano trietyloaminę (0,28 mL) i chlorek metanosulfonylu (0,16 mL) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Otrzymany nierozpuszczalny produkt usunięto przez filtrację. Otrzymany roztwór metanosulfonianu 4-izopropoksybenzylu w tetrahydrofuranie dodano do zawiesiny wodorku sodu (60%, 81 mg) i acetooctanu metylu (0,20 mL) w 1,2-dimetoksyetanie (10 mL) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w toluenie (5 mL). Do roztworu dodano bezwodną hydrazynę (0,19 mL) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol - 10/1), otrzymując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on (95 mg).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,22 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,40-4,60 (1H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,957,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 2
1.2- dihydro-5-metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-propylobenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0,75-0,95 (3H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m).
P r z y k ł a d 3
1.2- dihydro-4-[(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-izobutylobenzylowy, zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0,83 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,907,10 (4H, m).
PL 203 124 B1
P r z y k ł a d 4
1.2- dihydro-5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując zamiast alkoholu 4-propoksybenzylowego, alkohol 4-izopropoksybenzylowy.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 6,706,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 5
4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-etoksybenzylowy, zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowy.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,20-1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 6
1.2- dihydro-5-metylo-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy, zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30-7,45 (2H, m), 7,55-7,70 (2H, m).
P r z y k ł a d 7
4-[(4-tert-butylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-tert-butylobenzylowy, zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (2H, m).
P r z y k ł a d 8
4- [(4-butoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-butoksybenzylowy, zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1, 30-1,50 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,803,95 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 9
1.2- dihydro-5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-(metylotio)benzylowy, zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 10
5- etylo-1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 stosując alkohol 4-(metylotio)benzylowy, zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego i stosując 3-oksopentanonian metylu zamiast acetooctanu metylu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 11
1.2- dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Do zawiesiny wodorku sodu (60%, 40 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (1 mL) dodano acetooctan metylu (0,11 mL), chlorek 4-izopropylobenzylu (0,17 g) i katalityczną ilość jodku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w toluenie (1 mL). Do roztworu dodano bezwodną hydrazynę (0,094 mL) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu
PL 203 124 B1 krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on (0,12 g).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70-2,90 (1H, m), 3,49 (2H, s), 6,95-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 12
4-[(4-etylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 11 stosując chlorek 4-etylobenzylu, zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 13
1.2- dihydro-5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 11 stosując bromek 4-metylobenzylu, zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
4-benzylo-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 11 stosując trifluoroacetooctan etylu zamiast acetooctanu metylu i stosując bromek benzylu zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
3,73 (2H, s), 7,05-7,35 (5H, m), 12,50-13,10 (1H, brs).
P r z y k ł a d 14
1.2- dihydro-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 11 stosując bromek 4-metoksybenzylu, zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 8,70-11,70 (2H, br).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
4-benzylo-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 11 stosując bromek benzylu, zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05-7,30 (5H, s).
P r z y k ł a d 15
4- [(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do zawiesiny 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu (46 mg), acetobromo-a-D-glukozy (99 mg) i sit molekularnych 4A w tetrahydrofuranie (3 mL) dodano węglan srebra (66 mg) i mieszaninę mieszano w cieniu w temperaturze 65°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na aminopropylowym żelu krzemionkowym (eluent:tetrahydrofuran). W wyniku dalszego oczyszczania metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (rozwijający rozpuszczalnik:octan etylu/heksan = 2/1) otrzymano 4-[(4-izopropoksyfenylo)-metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiraznozyloksy)-1H-pirazolu (42 mg).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,25-1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 4,40-4,55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
P r z y k ł a d 16
5- metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on.
PL 203 124 B1 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,10 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 17
4- [(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2-dihydro-4-[(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),
2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,95-7,10 (4H, m).
P r z y k ł a d 18
5- metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pi-razol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylu)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),
2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 19
4- [(4-etoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 20
5- metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m).
P r z y k ł a d 21
4-[(4-tert-butylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 4-[(4-tert-butylofenylo)-metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-2-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
PL 203 124 B1
P r z y k ł a d 22
4- [(4-butoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 4-[(4-butoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,155,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 23
5- metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2dihydro-5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,65-8,85 (1H, brs).
P r z y k ł a d 24
5-etylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 5-etylo-1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,13 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,452,55 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,80-9,20 (1H, brs).
P r z y k ł a d 25
4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,752,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 8,709,30 (1H, brs).
P r z y k ł a d 26
4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do roztworu 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)-metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu (2,0 g) w acetonitrylu (100 mL) dodano acetobromo-a-D-glukozę (3,1 g) i węglan potasu (1,1 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol (2,0 g).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,15-5,65 (4H, m), 7,00-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 27
4-benzylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26 stosując 4-benzylo-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu.
PL 203 124 B1 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 5,10-5,50 (4H, m), 7,10-7,30 (5H, m).
P r z y k ł a d 28
4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26 stosując 1,2-dihydro-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,10-5,45 (4H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 29
4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2-dihydro-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 30
4-benzylo-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 4-benzylo-1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,09, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,05-7,30 (5H, m), 8,75-9,55 (1H, brs).
P r z y k ł a d 31
4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-pirazol
Zawiesinę 4-[(4-metoksyfenylo)metylo-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (18 mg), węglanu potasu (14 mg) i jodometanu (4,7 mg) w acetonitrylu (2 mL) mieszano w temperaturze 75°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celite® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (rozwijający rozpuszczalnik:benzen/aceton=2/1), otrzymując 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-pirazol (4 mg).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm:
1.90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 32
1-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-tri-fluorometylopirazol
Zawiesinę 4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-tri -fluorometylo-1H-pirazolu (30 mg), węglanu potasu (8,0 mg) i jodometanu (8,2 mg) w tetrahydrofuranie (1 mL) mieszano w temperaturze 75°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celite® i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (rozwijający rozpuszczalnik:dichlorometan//octan etylu=5/1), otrzymując 1-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol (13 mg).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65-3,95 (6H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,3, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,007,20 (4H, m).
PL 203 124 B1
P r z y k ł a d 33
1-etylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazgl
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 32 stosując jodoetan zamiast jodometanu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,40 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,555,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).
P r z y k ł a d 34
4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1-propylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 32 stosując jodopropan zamiast jodometanu.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).
P r z y k ł a d 35
3-(-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (61 mg) w etanolu (3 mL) dodano roztwór 1N wodnego wodorku sodu (0,53 mL) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji w fazie stałej na kolumnie ODS (przemywający rozpuszczalnik: woda destylowana, eluent: metanol), otrzymując 3-(e-Dglukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)-metylo]-5-metylo-1H-pirazol (39 mg).
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 36
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-propylofenylo)-metylo]-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 5-metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 37
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-izobutylofenylo)-metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 38
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
PL 203 124 B1
P r z y k ł a d 39
4- [(4-etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-etoksyfenylo)-metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m),
3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 40
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozvloksv)-4-[(4-trifluorometylofenvlo)-metylo]-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksvfenvlo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozvloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,08 (3H, s), 3,20-3,40 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,0, 11,9 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,30-7,45 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m).
P r z y k ł a d 41 l-Jil-tert-butylofenyl^^ietyloJ^^e-D-fllukopiranozyloksyl-S-metylol^-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-tert-butylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksvfenvlo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetvlo-β-D-glukopiranozvloksv)-1H-pirazolu.
lH-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
l,28 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,l0 (lH, m), 7,05-7,l5 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
P r z y k ł a d 42 m-butoksyfenylowetylome-D-glukOpiranozyloksy-Smetylo-lHipiiazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-butoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-(e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
lH-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), l,40-l,55 (2H, m), l,65-l,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,83 (lH, d, J = l2,0 Hz), 3,9l (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00-5,l0 (lH, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,l5 (2H, m).
P r z y k ł a d 43
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-lH-pirazolu.
lH-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (lH, m), 5,00-5,l0 (lH, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 44
5- etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)-metylo]-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 5-etylo-4-[(metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
lH-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
l,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (lH, m), 5,00-5,l0 (lH, m), 7,l0-7,20 (4H, m).
PL 203 124 B1
P r z y k ł a d 45
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-izopropylofenylo)-metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 46
3- (e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)-metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,42 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 47
4- benzylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-benzylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,97 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,05-7,25 (5H, m).
P r z y k ł a d 48
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, d, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 49
3- (e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2.04 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 50
4- benzylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-benzylo-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2.05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,25 (5H, m).
P r z y k ł a d 51
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
PL 203 124 B1 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 52
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-1-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 1-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,7, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (6H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 53
1-etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 1-etylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-(e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 54
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1-propylo-5-trifluorometylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-metylotiofenylo)-metylo]-1-propylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 55
3- (e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-metylofenylo)-metylo]-1H-pirazol
5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie, związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m) .
P r z y k ł a d 56
4- [(4-etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol
4-[(4-etylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 15 stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie, związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 57
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol
PL 203 124 B1
4-[(4-metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26 stosując 1,2-dihydro-4-[(4-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie, związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35, stosując 4-[(4-metylofenylometylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,25 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,907,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 58
4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol
4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26 stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie, związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 59
3- (e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol
4- [(4-izopropylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26 stosując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie, związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 60
4-[(4-chlorofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol
4-[(4-chlorofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26 stosując 4-[(4-chlorofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on, zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie, związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 35 stosując 4-[(4-chlorofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol, zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
3,20-3,40 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,10-7,25 (4H, m).
P r z y k ł a d 61
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1-propylopirazol
Do zawiesiny 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu (50 mg) i węglanu cezu (0,20 g) w N,N-dimetyloformamidzie (1 mL) dodano jodopropan (0,036 mL) w temperaturze 50°C i mieszaninę mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą ekstrakcji w fazie stałej na kolumnie ODS (przemywający rozpuszczalnik: woda destylowana, eluent: metanol). Otrzymany semi-purified materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol=8/1), otrzymując 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1-propylopirazol (28 mg).
PL 203 124 B1 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 62
1-etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując jodoetan zamiast jodopropanu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 63
1-etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-5-metylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol, zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu i stosując jodoetan zamiast jodopropanu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (6H, m), 3,82 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,90-4,05 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 64
3- (e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1-propylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol, zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 65
1-etylo-4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując 4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu i stosując jodoetan zamiast jodopropanu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 66
4- [(4-etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1-propylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując 4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,1 Hz), 3,85-4,05 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,706,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 67
1-etylo-4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu i stosując jodoetan, zamiast jodopropanu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 68
4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1-propylopirazol
PL 203 124 B1
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,95 (6H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 69
1-butylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując bromobutan zamiast jodopropanu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,40 (8H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J=2,1, 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d 70
3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 61 stosując 2-bromopropan zamiast jodopropanu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J=2,3, 12,0 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
Badanie efektu hamowania na aktywność ludzkiej SGLT2
1) Konstrukcja plazmidowego wektora wyrażającego ludzką SGLT2
Wytwarzanie biblioteki cDNA do amplifikowania prowadzono przez odwrotną transkrypcję całkowitego RNA pochodzącego z ludzkiej nerki (gen Ori) oligo dT jako starterem, przy użyciu układu do preamplifikacji SUPER SCRIPT (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Fragment DNA kodujący ludzką SGLT2 amplifikowano przez reakcję PCR, w której zastosowano jako matrycę bibliotekę cDNA z ludzkiej nerki opisaną wyżej, a jako starter zastosowano następujące oligonukleotydy 0702F i 0712R, przedstawione jako sekwencje 1 i 2, odpowiednio. Fragment amplifikowanego DNA ligowano do pCR (Invitrogen), wektora do klonowania, zgodnie z metodą standardową dla tego zestawu. Escherichia coli HB101 transformowano zwykłym sposobem, a następnie przeprowadzono selekcję transformantów w pożywce agarowej LB, zawierającej 50 μl/mL kanamycyny. Po ekstrakcji plazmidu DNA i oczyszczeniu od jednego z transformantów, prowadzono amplikację fragmentu DNA kodującego ludzką SGLT2 metodą reakcji PCR, w której jako startery zastosowano następujące oligonukleotydy, jako sekwencje 3 i 4, odpowiednio. Fragment amplifikowanego DNA trawiono enzymami restrykcyjnymi, Xho I i Hind III, a następnie oczyszczono zestaw oczyszczania Wizard (Promega). Ten oczyszczony fragment DNA wstawiono do odpowiadających miejsc restrykcyjnych pcDNA3.1(-) Myc/His-B (Invitrogen), wektor do wyrażania białek funkcyjnych. Escherichia coli HB101 transformowano zwykłym sposobem, a następnie przeprowadzono selekcję transformanta w pożywce agarowej LB, zawierającej 50 μq/mL ampicyliny. Po ekstrakcji DNA plazmidu i oczyszczeniu z tego transformanta, analizowano podstawową sekwencję fragmentu DNA wprowadzoną do miejsc klonowania wektora, pcDNA3.1 (-)Myc/His. w porównaniu z ludzką SGLT2, opisaną przez Wells i in. (Am. J. Physiol., Vol. 263, str. 459-465 (1992)), klon ten miał pojedynczą substytucję zasady (ATC, które koduje izoleucynę-433 zastąpiono GTC). Następnie, otrzymano klon, w którym izoleucynę-433 zastąpiono waliną. Ten plazmidowy wektor wyrażający ludzką SGLT2, w którym peptyd przedstawiono jako sekwencję 5, był sfuzowany z końcem karboksylowym reszty alaninowej, oznaczono jako KL29.
Sekwencja nr 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sekwencja nr 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sekwencja nr 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sekwencja nr 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sekwencja nr 5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Wytwarzanie komórek wyrażających przejściową ludzką SGLT2
KL29, plazmid wyrażający ludzką SGLT2, transfekowano w komórkach COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB539) przez elektroporację. Elektroporację prowadzono stosując urządzenie GENE PUL20
PL 203 124 B1
SER II (Bio-Rad Laboratories) w warunkach: 0,290 kV, 975 pF, 2 x 106 komórki COS-7 i 20 μg KL29 w 500 pl pożywki OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) w 0,4 ml pojemniku typu kuwety. Po transferze genu, komórki zebrano przez odwirowanie i zawieszono w pożywce OPTI-MEM I (1 mL/kuwetę). Do każdej 96-studzienkowej płytki dodano 125 pl tej zawiesiny komórkowej. Po hodowaniu przez noc w temperaturze 37°C w warunkach 5% CO2, do każdej studzienki dodano 125 pl pożywki DMEM, zawierającą 10% płodowej surowicy bydlęcej (Sanko Jyunyaku), 100 jednostek/ml soli sodowej penicyliny G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 pg/mL siarczanu streptomycyny (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Komórki hodowano aż do następnego dnia, a następnie stosowano do pomiaru aktywności hamującej wobec wychwytu metylo-a-D-glukopiranozydu.
3) Pomiar aktywności hamującej wobec wychwytu metylo-a-D-glukopiranozydu
Badane związki rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu i rozcieńczono buforem do wychwytu (pH
7,4 bufor zawierający 140 mM chlorku sodu, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapna, 1 mM chlorku magnezu, 5 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminoetanu), przy czym jako próbkę do badań pomiaru aktywności hamującej aktywność hamującą, stosowano każdy rozcieńczalnik. Po usunięciu z pożywki komórek COS-7 wyrażających przejściową ludzką SGLT2, do każdej studzienki dodano 200 pl buforu do obróbki wstępnej (7,4 pH bufor zawierający 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu), i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po usunięciu bufora do obróbki wstępnej, dodano ponownie 200 pl tego samego bufora, a komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Bufor do pomiaru przygotowano dodając 7 pl metylo-a-D-(U-14C)glukopiranozydu (Amersham Pharmacia Biotech) do 525 pL przygotowanej próbki do badań. Do badań kontrolnych przygotowano bufor bez badanego związku. Do oceny wychwytu podstawowego w nieobecności badanego związku i sodu, w podobny sposób wytworzono bufor do badań podstawowego wychwytu, zawierający 140 mM chlorku choliny zamiast chlorku sodu. Po usunięciu bufora do badań wstępnych, do każdej studzienki dodano 75 pl każdego z buforów do badań, a komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Po usunięciu bufora do pomiaru, do każdej studzienki dodano 200 pl bufora do przemywania (pH 7,4 bufor zawierający 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo[etanosulfonowego i 5 mM trie(hydroksymetylo)aminometano), i bufor natychmiast usunięto. Po dwóch dodatkowych przemyciach, komórki solubilizowano przez dodanie do każdej studzienki 75 pL 0,2 N wodorku sodu do każdej studzienki. Lizaty komórkowe przeniesiono do urządzenia PicoPlate (Packard), po czym do każdej studzienki dodano 150 pL MicroScint-40 (Packard) i mierzono radioaktywność stosując licznik scyntylacyjny z mikropłytką TopCount (Packard). Różnicę w wychwycie otrzymano jako 100% wartości przez podzielenie radioaktywności podstawowego wychwytu przez radioaktywne badanie kontrolne, a następnie z krzywych stężenie-zahamowanie metodą najmniejszego kwadratu, obliczono stężenia, przy których zostało zahamowane 50% wychwytu.
T a b l i c a 1
| Związek badany | Wartość IC50 (nM) |
| 1 | 2 |
| Przykład 35 | 181 |
| Przykład 36 | 441 |
| Przykład 37 | 346 |
| Przykład 38 | 702 |
| Przykład 39 | 185 |
| Przykład 43 | 84 |
| Przykład 44 | 509 |
| Przykład 45 | 441 |
PL 203 124 B1 cd. tablicy l
| 1 | 2 |
| Przykład 46 | 679 |
| Przykład 48 | 415 |
| Przykład 49 | 383 |
| Przykład 52 | 835 |
| Przykład 55 | 280 |
| Przykład 56 | 190 |
| Przykład 58 | 634 |
| WAY-123783 | >100000 |
P r z y k ł a d b a d a w c z y 2
Badanie działania ułatwiającego wydalanie glukozy z moczem
Sposób A)
Jako zwierzęta do badań stosowano głodzone szczury SD (5-cio tygodniowe samce SLC, 120-150 g). Związek badany (25,40 mg) zawieszono w 762 μl etanolu i rozpuszczono przez dodanie 3,048 mL glikolu polietylenowego 400 i 3,8l mL soli fizjologicznej, a następnie wytworzono roztwór 3,3 mg/mL. Część tego roztworu rozcieńczono rozpuszczalnikiem (sól fizjologiczna: glikol polietylenowy 400: etanol = 5:4:1), a następnie wytworzono roztwór o stężeniu 3.3.1 lub 0,33 (mg/mL). Każdy z roztworów podano podskórnie szczurom w dawce 3 mL/kg (10,3 i 1 mg/kg). W badaniu kontrolnym podskórnie podano tylko rozpuszczalnik (sól fizjologiczna: glikol polietylenowy 400: etanol=5:4:1) w dawce 3 mL/kg. Natychmiast po podaniu podskórnym, doustnie podano 200 g/L roztworu glukozy w dawce 10 mL/kg (2 g/kg). Do podania podskórnego stosowano igłę 26G i strzykawkę 1 mL. Do podania doustnego stosowano szczurom sondę żołądkową i strzykawkę 2,5 mL. Ilość zwierząt w grupie wynosiła 3. Po zakończeniu podawania, pobranie prowadzono w klatce metabolicznej. Czas pobierania próbek moczu wynosił 4 godziny po podaniu glukozy. Po zakończeniu pobierania zapisano objętość moczu i zmierzono stężenie glukozy w moczu. Stężenie glukozy zmierzono stosując zestaw do badań laboratoryjnych: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Z objętości moczu i stężenia glukozy w moczu, obliczono ilość glukozy wydalanej z moczem w czasie 4 godzin na 1 zwierzę.
Sposób B)
Jako zwierzęta do badań stosowano głodzone szczury SD (5-cio tygodniowe samce SLC, 120-150 g). Związek badany (25,40 mg) zawieszono w 762 μl etanolu i rozpuszczono przez dodanie 3,048 mL glikolu polietylenowego 400 i 3,81 mL soli fizjologicznej, a następnie wytworzono roztwór 3,3 mg/mL. Część tego roztworu rozcieńczono rozpuszczalnikiem (sól fizjologiczna: glikol polietylenowy 400: etanol = 5:4:1), a następnie wytworzono roztwór o stężeniu 3.3.1 lub 0,33 (mg/mL). Każdy z roztworów podano podskórnie szczurom w dawce 3 mL/kg (10,3 i 1 mg/kg). W badaniu kontrolnym podskórnie podano tylko rozpuszczalnik (sól fizjologiczna: glikol polietylenowy 400: etanol=5:4:1) w dawce 3 mL/kg. Natychmiast po podaniu podskórnym, doustnie podano 200 g/L roztworu glukozy w dawce 10 mL/kg (2 g/kg). Do podania podskórnego stosowano igłę 26G i strzykawkę 1 mL. Do podania doustnego stosowano szczurom sondę żołądkową i strzykawkę 2,5 mL. Ilość zwierząt w grupie wynosiła 3. Po zakończeniu podawania, pobranie prowadzono w klatce metabolicznej. Czas pobierania próbek moczu wynosił 4 godziny po podaniu glukozy. Po zakończeniu pobierania zapisano objętość moczu i zmierzono stężenie glukozy w moczu. Stężenie glukozy zmierzono stosując zestaw do badań laboratoryjnych: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Z objętości moczu i stężenia glukozy w moczu, obliczono ilość glukozy wydalanej z moczem w czasie 4 godzin na 1 zwierzę.
PL 203 124 B1
T a b l i c a 2
| Badany związek | Sposób | Dawka (mg/kg) | Ilość glukozy wydalanej z moczem (mg) |
| Przykład 35 | B | 0,1 | 16 |
| 1 | 74 | ||
| 10 | 188 | ||
| Przykład 45 | A | 1 | 22,1 |
| 3 | 83,2 | ||
| 10 | 153,3 | ||
| B | 0,1 | 2 | |
| 1 | 45 | ||
| 10 | 132 |
P r z y k ł a d b a d a w c z y 3
Badanie ostrej toksyczności
Sposób A)
Do badanego związku dodano 0,5% roztworu soli sodowej karboksymetylocelulozy i wytworzono 100 mg/mL zawiesiny. Jako zwierzęta do badań, stosowano 6-7 tygodniowe samce myszy głodzone przez 4 godziny (Clea Japan, 28-33 g, 5 zwierząt w każdej grupie). Badaną zawiesinę wyżej opisaną podano doustnie zwierzętom do badań w dawce 10 mL/1 g (1000 mg/kg), a następnie przez 24 godziny prowadzono obserwacje.
Sposób B)
Do badanego związku dodano rozpuszczalnik (sól fizjologiczna: glikol polietylenowy 400:etanol = 5:4:1) i otrzymano 200 mg/mL zawiesiny. Jako zwierzęta do badań stosowano 5-tygodniowe samce myszy ICR głodzone przez 4 godziny (Clea Japan, 26-33 g, 5 zwierząt w każdej grupie). Badaną zawiesinę opisaną wyżej podano podskórnie zwierzętom do badań opisanym wyżej w dawce 3 mL/kg (600 mg/kg), a następnie obserwację prowadzono 24 godziny po podaniu.
Wyniki przedstawiono w Tablicy 3.
T a b l i c a 3
| Badany związek | Sposób | Liczba zgonów |
| Przykład 35 | B | 0/5 |
| Przykład 45 | A | 0/5 |
Przydatność przemysłowa
Pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają aktywność hamującą ludzką SGLT2 i wykazują doskonałe działanie hipoglikemiczne przez wydalanie nadmiaru glukozy z moczem, hamując tym samym reabsorpcję glukozy w nerkach. Tak więc, dostarczono środki do zapobiegania lub leczenia cukrzycy, powikłań cukrzycowych, otyłości i podobnych zawierające pochodną glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto, związki o powyższych ogólnych wzorach (V) i (VII) i ich sole są ważnymi związkami pośrednimi w wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. A zatem, stosując te związki można łatwo wytworzyć związki o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Claims (9)
1. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, jeden z Q1 i T1 oznacza grupę o wzorze:
CL .0-
HO' 'Y''0H OH podczas gdy inny oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową), R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, C1-C6 alkoksylową, C1-C6 alkilotio, fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 1 o ogólnym wzorze w którym R11 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, jeden z Q11 i T11 oznacza grupę o wzorze podczas gdy inny oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, a R21 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1 do 3 atomach węgla albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotio o 1 do 3 atomach węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 1 o ogólnym wzorze w którym R12 oznacza atom wodoru, grupę etylową, grupę propylową lub grupę izopropylową, jeden z Q12 i T12 oznacza grupę o wzorze
PL 203 124 B1 podczas gdy inny oznacza grupę metylową, a R22 oznacza grupę etylową, grupę etoksylową, grupę izopropoksylową lub grupę metylotio, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną glukopiranozyloksypirazolu określoną w zastrz. 1 albo 2 albo 3 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, do zastosowania jako inhibitor ludzkiej SGLT2.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia cukrzycy.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia otyłości.
8. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze w którym
1 2 2
R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, jeden z Q2 i T2 oznacza grupę 2,3,4,6-tetra0-acetylo-e-D-glukopiranozyloksylową, podczas gdy inny oznacza grupę C-C6 alkilową, lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową), a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotio, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca, lub jej sól.
9. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze w którym R2' oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotio, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca, a R3' oznacza grupę C1-C6 alkilową, lub jej sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24680099 | 1999-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364800A1 PL364800A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL203124B1 true PL203124B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=17153879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364800A PL203124B1 (pl) | 1999-08-31 | 2000-08-24 | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6972283B2 (pl) |
| EP (1) | EP1213296B1 (pl) |
| JP (1) | JP3989730B2 (pl) |
| KR (1) | KR100591585B1 (pl) |
| CN (1) | CN1145635C (pl) |
| AT (1) | ATE264337T1 (pl) |
| AU (1) | AU782330B2 (pl) |
| BG (1) | BG65388B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0013667B8 (pl) |
| CA (1) | CA2382480C (pl) |
| CZ (1) | CZ303372B6 (pl) |
| DE (1) | DE60009929T2 (pl) |
| DK (1) | DK1213296T3 (pl) |
| ES (1) | ES2216937T3 (pl) |
| HK (1) | HK1050369A1 (pl) |
| HU (1) | HU229581B1 (pl) |
| IL (2) | IL148384A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02002271A (pl) |
| NO (1) | NO322703B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517439A (pl) |
| PL (1) | PL203124B1 (pl) |
| PT (1) | PT1213296E (pl) |
| RU (1) | RU2232767C2 (pl) |
| SK (1) | SK286600B6 (pl) |
| TR (1) | TR200201082T2 (pl) |
| TW (1) | TW579378B (pl) |
| UA (1) | UA71994C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001016147A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201991B (pl) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| NZ521369A (en) * | 2000-03-17 | 2004-07-30 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives |
| JP4591781B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2010-12-01 | 味の素株式会社 | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
| AU2002210990A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Ajinomoto Co. Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
| CA2429833A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| PL209375B1 (pl) * | 2000-12-28 | 2011-08-31 | Kissei Pharmaceutical | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
| EP1364957B1 (en) * | 2001-02-26 | 2008-12-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
| US7294618B2 (en) | 2001-02-27 | 2007-11-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
| US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| CA2442917C (en) | 2001-04-04 | 2011-02-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators |
| DE60233655D1 (de) | 2001-04-04 | 2009-10-22 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | R und retinoid x rezeptorenmodulatoren |
| ATE318272T1 (de) | 2001-04-11 | 2006-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren |
| EP1389621A4 (en) * | 2001-04-27 | 2005-05-11 | Ajinomoto Kk | N-SUBSTITUTED PYRAZOLYL-O-GLYCOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEREOF |
| CA2448741C (en) * | 2001-05-30 | 2010-06-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor |
| EP1405859A4 (en) * | 2001-06-20 | 2008-01-23 | Kissei Pharmaceutical | NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF |
| WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
| WO2003020737A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
| WO2003090783A1 (fr) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent preventif/remede pour diabete |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| CN100351263C (zh) * | 2002-08-08 | 2007-11-28 | 橘生药品工业株式会社 | 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体 |
| AU2003254847B2 (en) | 2002-08-08 | 2009-06-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
| AU2003254904A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
| JP2004137245A (ja) | 2002-08-23 | 2004-05-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| CN100413878C (zh) * | 2002-08-23 | 2008-08-27 | 橘生药品工业株式会社 | 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体 |
| AU2003262262A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
| JP4530855B2 (ja) * | 2002-10-04 | 2010-08-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| US20060035844A1 (en) * | 2002-12-04 | 2006-02-16 | Fumiaki Ito | Preventive or remedy for diseases caused by hyperglycemia |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7655633B2 (en) | 2002-12-25 | 2010-02-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof |
| US7439232B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
| WO2004089967A1 (ja) * | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ヘテロアリール ５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 |
| EP1637539B1 (en) * | 2003-06-20 | 2012-01-18 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| CA2539032A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof |
| DE102004028241B4 (de) * | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
| CA2572793C (en) * | 2004-07-21 | 2015-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat |
| TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| JP5086643B2 (ja) | 2004-11-18 | 2012-11-28 | キッセイ薬品工業株式会社 | １−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬 |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| CN101180306A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-05-14 | 橘生药品工业株式会社 | 吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法 |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
| JP5073664B2 (ja) * | 2005-08-31 | 2012-11-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | １１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US20080020987A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Waldemar Pfrengle | Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
| CN101657471B (zh) | 2006-12-06 | 2013-07-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| AP2728A (en) * | 2008-08-28 | 2013-08-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives |
| CA2734284C (en) * | 2008-11-20 | 2014-01-21 | Techno Guard Co., Ltd. | Pyrazolone derivative formulations |
| EP2375896A4 (en) * | 2008-11-21 | 2012-07-18 | Glaxosmithkline Llc | CHEMICAL PROCESS |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| PT2395968T (pt) * | 2009-02-13 | 2024-03-05 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo derivados de glucopiranosil difenilmetano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para a sua preparação e suas utilizações para controlo glicémico melhorado num doente |
| JP5685550B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用 |
| NZ598318A (en) | 2009-09-30 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| EP2491050A2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Novartis AG | Glycoside derivative and uses thereof |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体 |
| WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| BR112013031032A2 (pt) | 2011-06-03 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| UA113086C2 (xx) | 2012-05-10 | 2016-12-12 | Піразольні сполуки як інгібітори sglt1 | |
| TW201425326A (zh) | 2012-10-05 | 2014-07-01 | Lilly Co Eli | 新穎脲化合物 |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| EP4245765A3 (en) | 2013-04-04 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
| CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| AR098670A1 (es) | 2013-11-08 | 2016-06-08 | Lilly Co Eli | Inhibidor de sglt1 |
| CN105828815B (zh) | 2013-12-17 | 2020-03-27 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 猫科动物中代谢紊乱的治疗 |
| PL3485890T3 (pl) | 2014-01-23 | 2023-08-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych |
| DK3125882T3 (da) | 2014-04-01 | 2020-06-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Behandling af metabolske lidelser i hestedyr |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN104478969A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478967A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478956A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447905A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447907A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途 |
| CN104497072A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104497074A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途 |
| CN104478960A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和三氟甲苯基o-葡萄糖苷结构化合物和用途 |
| CN104478962A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104497073A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途 |
| EA201990951A1 (ru) | 2016-10-19 | 2019-11-29 | Комбинации, содержащие ssao/vap-1 ингибитор и sglt2-ингибитор, и их применение | |
| EP3781166A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-02-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| WO2021105152A1 (en) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
| JP7423800B2 (ja) | 2020-02-17 | 2024-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ネコにおける心臓疾患の予防および／または治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| AU2022318037A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
| KR20240041966A (ko) | 2021-07-28 | 2024-04-01 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 |
| WO2023129595A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
| US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5274111A (en) * | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
| US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
| AU2002210990A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Ajinomoto Co. Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
| WO2003020737A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
-
2000
- 2000-08-24 AT AT00954963T patent/ATE264337T1/de active
- 2000-08-24 IL IL14838400A patent/IL148384A0/xx unknown
- 2000-08-24 DK DK00954963T patent/DK1213296T3/da active
- 2000-08-24 HU HU0203190A patent/HU229581B1/hu unknown
- 2000-08-24 SK SK287-2002A patent/SK286600B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 TR TR2002/01082T patent/TR200201082T2/xx unknown
- 2000-08-24 CN CNB008137722A patent/CN1145635C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 CA CA002382480A patent/CA2382480C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 DE DE60009929T patent/DE60009929T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 MX MXPA02002271A patent/MXPA02002271A/es active IP Right Grant
- 2000-08-24 PL PL364800A patent/PL203124B1/pl unknown
- 2000-08-24 KR KR1020027002744A patent/KR100591585B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-24 WO PCT/JP2000/005678 patent/WO2001016147A1/ja active IP Right Grant
- 2000-08-24 AU AU67275/00A patent/AU782330B2/en not_active Expired
- 2000-08-24 CZ CZ20020665A patent/CZ303372B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 BR BRPI0013667A patent/BRPI0013667B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 ES ES00954963T patent/ES2216937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 UA UA2002032522A patent/UA71994C2/uk unknown
- 2000-08-24 NZ NZ517439A patent/NZ517439A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 JP JP2001519711A patent/JP3989730B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 PT PT00954963T patent/PT1213296E/pt unknown
- 2000-08-24 RU RU2002107975/04A patent/RU2232767C2/ru active
- 2000-08-24 EP EP00954963A patent/EP1213296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 TW TW089117757A patent/TW579378B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148384A patent/IL148384A/en active IP Right Grant
- 2002-02-27 BG BG106451A patent/BG65388B1/bg unknown
- 2002-02-27 NO NO20020968A patent/NO322703B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 ZA ZA200201991A patent/ZA200201991B/en unknown
-
2003
- 2003-04-09 HK HK03102515A patent/HK1050369A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-20 US US10/759,138 patent/US6972283B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-03 US US10/979,154 patent/US20050137143A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-27 US US11/189,832 patent/US7056892B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-28 US US11/191,024 patent/US7115575B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL203124B1 (pl) | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie | |
| JP3798375B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| WO2002053573A1 (fr) | Derives de glucopyranosiloxypyrazole et leur utilisation dans des medicaments | |
| PL205605B1 (pl) | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji oraz pochodna benzylofenolu | |
| WO2002098893A1 (en) | Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor | |
| JP5066512B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法およびその製造用中間体 | |
| WO2002068439A1 (fr) | Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci | |
| WO2002064606A1 (fr) | Derives glucopyranosyloxybenzylbenzene et leur utilisation medicale | |
| WO2003000712A1 (fr) | Derive heterocyclique azote, composition medicinale contenant ce derive, leur utilisation medicinale et intermediaire associe |