TW579378B - Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and intermediates thereof - Google Patents
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Description
579378
[技術領域] 本發明係有關一種可有效地作 基吡嗤衍生物或其藥理學上可六二y、°口之吼喃葡萄糖氧 J 4吕午之鹽類，IV n 人 醫藥組成物及其製造中間體。 貝以及含有其之 [背景技術] 一種以食生 以，糖尿病 作充份之控 法。目前， 胺尿素藥或 乳酸中毒、 有浮腫等之 所憂慮者。 之糖尿病治 患者係 制或持 作為糖 騰島素 續胺尿 副作用 因此， 療劑的 化或運 被施以 續實施 尿病治 抵抗性 素藥有 ，另外 為了消 開發， 按，糖尿病係 生活習慣病。所 療法，但在難以 一併施以藥物療 有縮二胍藥、磺 而，縮二胍藥有 素抵抗性改善藥 之作用也是為人 用新的作用機轉 者。 利个疋為背景的 飲食療法或運動 困難之場合，也 療劑，已使用的 改善藥等等。然 低血糖、而胰島 ’其促進肥胖化 除此等問題，利 是為人所企盼 近年，已有一種藉由在腎臟中阻礙過量之糖的再吸收而 促進尿糖排泄降低血糖值之新型糖尿病治療藥的研究開 發，已由相關人士所推動（J· Clin· Invest.，ν〇1· 79,
ΡΡ· 1510-1515 (1987))。又，相關人士也曾報告，腎臟 之近位尿細管的S1區域存在有SGLT2(鈉依存性葡萄糖輸送 體2 )’此一 S G L T 2主要係與腎小球體所過滤之糖的再吸收N 有關（J· Clin. Invest·， Vol· 93， pp. 397 —404 ( 1 994))。所以，藉由阻礙人類SGLT2可抑制在腎臟中對過 量的糖之再吸收，並可自尿排出該過量之糖令血糖值正常
579378 五、發明說明（2) ------- 二是:V業界乃期盼能儘快開發出-種具有強力之人類 華而曰阻礙作用，並利用新的作用機轉之糖尿病治療 ί此此種尿糖排泄促進劑可自尿排出過量之血糖， 因^之糖的蓄積減少，還可期待有肥胖化防止效果。 吡唑構架之化合物，文獻中曾記載？^_1 23783可增 ϋ韦小鼠之尿糖排泄量，但是，對於人類之作用效果， 則完全未有記載（J. Med. Chem ν〇1. 3 3920- 3928(1996))。 [發明之概要] ❿ 本發明係有關一種以下列通式
(式中’ R1表氫原子或低碳烧基，qi及T1中之任一者為式:
所示之基，而另一者為低碳院基或鹵代低碳烧基，R2表氫 原子、低礙烧基、低碳烧氧基、低破院硫基、齒代低碳烧 基或素原子）所示之π比η南葡萄糠氧基吼唾衍生物或其藥
89117757.ptd 第7頁 579378 五、發明說明（3) 理學上容許之鹽類。 又’本發明又有關一種含有以下列通式
(式中，R1表氫原子或低碳烷基，Q1及T1中之任一者為式：
所示之基’而另一者為低碳烷基或_代低碳烷基，R2表氫 原子、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、鹵代低碳烷 基或_素原子）所示之吼喃葡萄糖氧基咄唑衍生物或其藥 理學上容許之鹽類作為有效成分之人類SGLT2活性阻礙劑 或作為糖尿病或肥胖症之預防或治療劑的醫藥組成物。 再者，本發明復有關一種以下列通式：
(式中之R1表氫原子或低破烧基，q2及T2中之任一者為2 3 4, 6-四乙醯基-/3-D_咄喃葡萄糠氧基，另一者為低碳 烧基或il代低碳烷基，R2表氫原子、低碳烷基、低碳统氧
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五、發明說明（4) 基、低碳烷硫基、鹵代低碳烧基或豳素原子）所示之"比喃 葡萄糖氧基吡唑衍生物或其鹽類’以及以下列通式：
(Va) (式中之R2’表低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、鹵代 低碳烷基或_素原子，R3’表低碳烷基）所示之苄基吡唑衍 生物或其鹽類。 [發明實施之最佳形態] 發明人等為找尋具有人類SGLT2活性阻礙作用之化合 巧’進行銳意之研討，結果獲得上述式（I)所示之π比喃 萄糖氧基吡唑衍生物可展現如下所述般之優異的人類甫 SGLT2阻礙活性此一知識，終而完成本發明。 、 具體言之，本發明係有關一種以下列通式：
(式中’ R1表氫原子或低碳烷基，Q1及Τ1中之任一者為式
579378 、發明說明（5) 所不之基’而另一者為低碳烷基或鹵代低碳烷基，R2表氫 二低奴烧基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、鹵代低碳烷 土 $ il素原子）所示之咄喃葡萄糖氧基咄唑衍生物或其藥 $學上容許之鹽類，含有其之人類SGLT2活性阻礙劑或作 二糖尿病或肥胖症之預防或治療劑的醫藥組 及其製 中間體。
上述通式（I)所示之化合物中，低碳烷基係指曱基、乙 二、、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 土 戍基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等之碳數目 1〜6的$鏈或支鏈烷基。低級烷氧基係指曱氧基、乙氧 2、丙，基、異丙氧基' 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧 =第一 I氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊 氧土 己氧基等之碳數目1〜6的直鏈或支鏈烷氧基。低碳 ^硫基，係指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫 ^苴異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊 二土 、新戊硫基、第三戊硫基、己硫基等之碳數目1〜Θ的 ^或支鏈烷硫基。鹵素原子係指氟原子、氣原子、溴原 ^破原子。_代低碳烷基，係指以異種或同種之1〜3個 上述_素原子取代的上述低碳烷基。
取代基R1中，較佳的是氫原子或碳數目1〜3之直鏈或支鏈 基二更好的是氫原子、乙基、丙基或異丙基。取代基 ’較佳的是碳數目i〜4之直鏈或支鏈狀烷基、碳數目 一之直鍵或支鏈狀烧氧基或碳數目1〜3之直鏈或支鏈狀 烷硫基，更好的是乙基、乙氧基、異丙氧基或曱硫基。取
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代基Q及T中’杈佳的是任一者為碳數目卜^之直鏈或支 鏈狀烷基，更好的是任一者為甲基。 上述通式（I)所示之本發明化合物，例如可由以下之方 法製造。 [步驟1 ] [步驟2]
1 )乙醯溴-R2 :砂萄糖. 2)(必要因應） R5-x (VI) (式中之X及Y表齒素原子、甲硫基、曱苯硫醯氧基等之脫 離基，R3表低碳烷基或i代低碳烷基、R4表甲基或乙基、 R5表低碳烷基、Q2及T2中之任一者為2, 3, 4, 6 -四_〇-乙醯基 - /3 -D-吼喃葡萄糖氧基，另一者為低碳烷基或鹵代低碳烷 基，R1、R2、Q1及T1係如前所定義）。 步驟1 將上述通式（II)所示之爷基化合物，與上述通式（ΠΙ) 所示之丙酮酸酯在惰性溶媒中，於氫化鈉、第三丁氧基鉀 等鹼之存在下縮合，可製成上述通式（IV)所示之化合物。
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作為反應中所用之惰性活媒，可舉的實例為1 2 — =烷、四氫呋喃、>N，N-二曱基曱醯胺、渠等之混：溶媒土 4。反應溫度通常為室溫〜回流溫度， ^ 、 日貝 溫度等而有所不同，通常係1小 步驟2 藉由將上述通式（17)化合物與聯氨或其一水合物在惰性 >谷媒中縮合，可製成上述通式〇)吡唑啉酮衍生物。作為 反應^所使用之惰性溶媒，其可舉實例為甲笨、四氫呋 喃、、氯仿、渠等之混合溶媒等等。反應溫度通常為室溫〜 回流溫度，反應時間係依使用之原料物質或溶媒、溫度等 而有所不同，通常為1小時〜i日。又，所獲得之通 咄唑啉酮衍生物，也可依一般方法變換成其鹽之後，使用 於步驟3之中。 步驟3
窃（1)在上述通式（V)吡唑啉酮衍生物中，R3為低碳烷基之 場合’藉由將相當之上述通式（v)吡唑啉酮衍生物以乙醯 溴- a -D-葡萄糖在惰性溶媒中，在碳酸銀等之鹼的存在下 配糖化’再因應必要使用上述通式（VI)烧化劑，在惰性溶 媒中，在碳酸鉀等之鹼存在下予αΝ_烷基化，而可製成相 當之上述通式（V 11)化合物。作為配糖化反應中所用之溶 媒’其可舉實例為四氫呋喃等等。反應溫度通常為室溫〜 回流溫度’反應時間係依使用之原料物質或溶媒、反應溫 度等而有所不同，通常係1小時〜1曰。作為Ν-烷基化反應
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中，用之溶媒，其可舉實例為乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、 四虱呋喃、渠等之混合溶媒等等；反應溫度通常為室溫〜 2溫度’反應時間係依使用之原料物質或溶媒、反應溫 度等而有所不同，通常係1小時〜1曰。
(2)在上述通式（V)吡唑啉_衍生物中，R3為鹵代低碳烷 基之場合，藉由將相當之上述通式（v)吡唑啉酮衍生物以 乙醯溴-α-D-葡萄糖在惰性溶媒中，在碳酸鉀等之鹼的存 在下配糖化，再因應必要使用上述通式（VI)烷化劑，在惰 性溶媒中，在碳酸鉀等之鹼存在下予以N-烷基化，而可製 成相當之上述通式（VII)化合物。作為配糖化反應中所用 ^溶媒，其可舉實例為乙腈、四氫吱σ南等等。反應溫度通 常為室溫〜回流溫度，反應時間係依使用之原料物質或溶 媒、反應溫度等而有所不同，通常係1小時〜i曰。作為Ν_ 烷基化反應中所用之溶媒，其可舉實例為乙腈、Ν，Ν一二甲 基甲醯胺、四氫呋喃、$等之混合溶媒等等；反應溫度通 常為室溫〜回流溫度，反應時間係依使用之原料物質或溶 媒、反應溫度等而有所不同，通常係1小時〜1日。 又’所獲彳于之式（VI I )化合物’也可以一般方法變換成 其鹽之後，再使用於步驟4中。
步驟4 藉由將上述通式（V11 )化合物鹼水解，可製成本發明化 合物（I) °作為反應中所用之溶媒，可舉的是例如甲醇、 乙醇、四氫呋喃、水、渠等之混合溶媒。作為鹼，可舉的 疋例如氫氧化納、乙氧化納等等。反應溫度通常為〇 t〜
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ί，，反應時間係依使用之原料物質或溶媒、反應溫度等 而有所不同，通常為30分鐘〜6小時。 "I f 1 )所示之本發明化合物中’取代基R1為低碳 、元基之化δ物，可依以下之方法製造。 [步驟5 ]
步驟5
、Τ1及X係如前所定義）
將上述通式（la)本發明化合物，使用上述通式（νι)所示 之Ν-烷化劑，於惰性溶媒中，在碳酸鉀、碳酸铯等鹼之存 在下，且因應必要在觸媒量之碘化鈉存在下，予以烷基 化’可製成本發明上述通式（Ib)所示之化合物。作為反應 中所用之惰性溶媒，可舉的是諸如N，N一二甲基甲醯胺、二 甲氧基乙烷、二甲亞碾、四氫呋喃、乙醇、渠等之混合溶 媒等之。反應溫度通常為室溫〜回流溫度，反應時間係依 使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而有所不同，通常 10分鐘〜1日。 上述製造方法中所用之上述通式（VII)化合物及其鹽， 作為本發明上述通式（I)所示之化合物的製造中間體，是 屬有用之化合物。上述通式（VI Π化合物，與本發明上述 通式（I )化合物相同，宜為取代基Q2及丁2中之任一者為碳數
579378 五、發明說明（ίο) mi鏈或支鏈狀烷基的化合物，更好是任-者為甲 -i互ΐίίί(ν)所示之化合物中，存在有以下所示之 一種互、交，、構物，依反應條件之不同而狀態變化。
r3八少 00 Η
❿ (式中’R2及R3係如前所定義）。 上述-式（V ：)所不之化合物及其鹽，作為本發明上述通式 (I)所示之化合物的製造中間體，是屬有用之化合物。上 t通式（V)化合物，與本發明上述通式（1)化合物相同，宜 t取代基R3為碳數目卜3之直鏈或支鏈狀烷基的化合物， 更好的是該取代基為甲基之化合物。 人i述製造:法中所獲得之本發明上述通式⑴所示的化 5 可由丨貝用之刀離手法的分別再結晶法、使用層析術 之純化法、溶媒萃取法等單離純化。 本發明上述通式（I)所示之吼喃葡萄糖氧基対衍生 兔：依-般J:，予以形成為其藥理上可容許之鹽類。 :為此鹽類，：J貫例為:與鹽酸、氫漠酸、氫碘酸、硫 二：崎酸、專無機酸之酸加成鹽甲 確酸、苯”二甲苯續酸、丙酸、擦檬酸、破拍 —"、酒石酸、画馬^、胳酸、草酸、馬龍酸、馬來酸、乳
89l17757.ptd 第15頁 579378 五、發明說明（11) 酸、蘋果酸、碳酸、谷胺酸、 λ 鹽，與鈉鹽、鉀鹽等 Ί ;胺酸等有機酸之酸加成 , “、、機驗的sg 0 本發明上述通式（丨）所示 J现 醇等作為醫藥品可容畔沾不☆…匕合物中，也包含與水或乙 本發明上述通式⑴所干ϋ容媒化物。 SGLT2活性阻礙作用，作 a物，具有優異之人類 胖症等之預防或治療劑，非當尺病、糖尿病性併發症、肥 SGLT2活性阻礙作用測定吊有用。例如，在下述人類 之人類SGLT2活性阻礙作用。，本發明化合物發揮強力 _T2活性阻礙作用二G = ^ 法期待令人滿意之效果。丨為人類SGLT2活性阻礙劑無 在將本發明醫藥品組成物用於實際治療之場合，因應用 於：：用各種劑型。作為此等劑，其可舉實例為散；、 乾糖襞劑、錠劑：膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、座劑 、貼劑等等，可經口或非經口地投與。 此等醫藥組成物，可因應其劑型以調劑學上使用之手法 與適當之賦形劑、崩解劑、結合劑、滑劑、稀釋劑、緩衝 劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定 W、>谷解輔助劑專之醫樂品添加物適切地混合或稀釋、溶 解、再依一般方法調劑而製得。 / 將本發明醫藥品組成物用於實際治療之場合，其有效成 分之上述通式（I)化合物或其藥理學上可容許之鹽的投與 量，雖係依患者之年齡、性別、體重、疾病及治療之程度 等作適當之決定，但在經口投與之場合，成人丨日大約為
579378 五、發明說明（12) 0· 1〜100Omg之範圍，在非經口投與之場合，成人1日大約 為0· 01〜30Omg之範圍，可一次或分成數次適當地投與。 實施例1 1么2 - 氬：4一[ (4一異丙氧苯基I甲基卜5一甲基-3H-口比唑一3二
在4 -異丙氧基苄醇（〇.34g)之四氫咬喃（6mi)溶液中，添 加三乙胺（〇· 28ml)及甲烷磺醯氣（〇· 16ml)，在室溫下攪拌 30分鐘，濾去不溶物。而後，將所獲得之甲烷磺酸4 —異丙 氧基爷S旨的四氫呋喃溶液，添加於氫氧化鈉（6〇%，81mg) 及乙醯乙酸甲酯（〇· 20ml)之1，2 -二甲氧基乙烷（i〇mi)懸浮 液中’在80 °C下攪拌一夜。繼之，將反應混合物注入飽和 碳酸氫鈉水溶液中，再以乙醚萃取之。以飽和食鹽水將其 有機層洗淨後’以無水硫酸鎮乾燥之。之後，減壓館去溶 媒’將其殘渣溶解於甲苯（5 m 1)中，加入無水聯氨 (0.19ml)，在80°C下攪拌一夜。最後，將溶媒減壓餾去， 並將殘潰以矽膠層析柱（溶出溶媒：二氣甲烷/甲醇=1〇/1) 純化，獲得1，2-二氫-4 - [(4_異丙氧苯基）甲基]一5一甲基 - 3H - σ 比0坐 -3-酉同（95mg) 〇 ^-NMR (5 0 0MHz, DMS〇-d6) δ ppm：
1.22 (6H, d, J=6.0Hz), 1.99 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.40^4.60 (1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 實施例2 , 1，2-U-甲基-4二丙苯基）甲基卜3H—咄唑一3一酮 除了使用4-丙基苄醇代替4_異丙氧基苄醇以外，依同於
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五、發明說明（13) 實施例1之方法合成標題化合物。 NMR (5 0 0MHz, DMSO-d6) δ ppm: 〇· 75-0· 95 (3H, m), 1· 45-1· 65 (2H, m), 1· 99 (3H, s), 2.40-2.55 (2H, m), 3.32 (2H, s), 6.95-7.10 (4H, m) 實施例3
LiJ-二氫-4-[(4 -異丁笨基）甲某]一 5—曱基一3H —咄唑一3 一酮 除了使用4-異丁基苄醇代替4-異丙氧基苄醇以外，依同 於貫施例1之方法合成標題化合物。 b-NMR (5 Ο OMH z , DMSO-d6) δ ppm: 0.83 (6H, d, J=6. 6Hz), 1.70-1.85 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.30-2.45 (2H, m), 3·50 (2H, s), 6.90-7.10 (4H, m) 實施例4 h_2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙氧笨基）甲基]- 3H- p比tr坐-3-酮 除了使用4_丙氧基苄醇代替4 -異丙氧基苄醇以外，依同 於實施例1之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, DMS〇-d6) δ ppm: 〇·95 (3Η, t, J二7·4Ηζ), 1.60-1·75 (2Η, m), 1·98 (3Η, s), 3.46 (2Η, s), 3.75-3.90 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 實施例5 ir[(4-乙氧苯）甲基]-1，2 -二氫-5-甲基- 3H-p比吨-3-酮 除了使用4-乙氧基苄醇代替4-異丙氧基芊醇以外，依同 於實施例1之方法合成標題化合物。 NMR ( 5 Ο Ο MH z，DMS 〇-d6) δ ppm: 1.20-1.35 (3H, m), 1.98 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m)
W312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第18頁 579378 五、發明說明（14) 實施例6 1，2-二氫-5—甲基-4-「（4一三氟曱苯基）甲基1 一3H-口比唾一3- sg 除了使用4-三氟甲基苄醇代替4-異丙氧基苄醇以外，依 同於實施例1之方法合成標題化合物。 iH —NMR (5 0 OMHz, DMS〇—d6) δ ppm: 2.02 (3Η, s), 3.64 (2H, s), 7.30-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m) 實施例7 · 4-「（4-第三丁笨基）曱基卜1，2 -二氫-5-曱基-3H-咄唑-3-塑 除了使用4-第三丁基苄醇代替4-異丙氧基苄醇以外，依 同於實施例1之方法合成標題化合物。 Η — NMR (5 0 0 MH z , D M S Ο 一 d g) δ ppm: 1.24 (9Η, s), 2.01 (3H, s), 3.49 (2H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m) 實施例8 4-「（4- 丁氧笨基）甲基卜1，2 -二氫-5-曱基-3 H-吡唑-3-_ 除了使用4- 丁氧基苄醇代替4-異丙氧基苄醇以外，依同 於實施例1之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, DMS〇-d6) δ ppm: 0.91 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.98 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H，m)
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第19頁 579378 五、發明說明（15) 實施例9 - 甲__基一4一 [ (lz.曱發 除了使用4-（甲硫基）苄醇代替4-異丙氧基苄醇以外，依 同於實施例1之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, DMSO-d6) δ Ρ Pm ： 1.99 (3Η, s), 2.42 (3Η, s), 3.50 (2Η, s), 7·〇5一7.20 (4Η, m) 實施例1 0 5 一乙基 i"1，2_ 二氫-4 - [(4-曱硫茉 甲基 除了使用4-甲硫基苄醇、3-氧代戍酸甲酯分別代替4〜異 丙氧基苄醇、乙醯乙酸曱酯以外，依同於實施例1之方法 合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1· 02 (3Η, t，J=7· 6Hz)，2.39 (2Η, q, J=7· 6Hz), 2.42 (3Η, s), 3·51 (2Η，s), 7. 05-7. 20 (4H, m) 實施例1 1 異丙苯基）曱基卜5-^3H_n^_3一輕 在氮化納（60% ’ 40mg)之1，2-二曱氧基乙烷（lml )懸浮液 中，添加乙醯乙酸甲酯（0.11ml)、4-異丙基窄基氯 (0.17g)及觸媒量之碘化鈉，在8〇°C下攪拌一夜而後， 將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙醇萃取 之。繼之’以飽和食鹽水將其有機層洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥之。然後，將溶媒減壓餾去，將殘渣溶解於甲笨 、 (lml)中’再加入無水聯氨（〇.〇94ml)，在80 °c下授掉一
89117757.ptd 第20頁 579378
夜。最後，將溶媒減壓餾去，將殘渣以矽膠層析柱（溶出 溶媒··二氣曱烧/曱醇=1 0/1 )純化，獲得i，2一二氫一4一 [ (4一 異丙笨基）甲基]-5-曱基-3H-吡唑-3 -酮（0. 12g)。 H —NMR (5 0 0MHz, DMSO—-dg) δ ppm: 1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 2.01 (3H, s), 2.70-2.90 (1H, m), 3.49 (2H, s), 6. 95-7· 20 (4H, m) 垒一 [(4 一乙笨基）甲基1 一1，2 -二氫一 5-甲基一 3H-口比ΰ坐一3 -_ 除了使用4-乙基苄基氯代替4-異丙基苄基氣以外，依同 於實施例11之方法合成標題化合物。 _ ^-NMR (5 0 0MHz, DMSO~d6) δ ppm： 1.13 (3Η, t, J=7.6Hz), 2.00 (3H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 3.49 (2H, s), 7.00-7.15 (4H, m) 實施例1 3 L· 2-二氫-5-甲基一4一「（4一甲笨某）甲基1 — 3H- 口比°坐一3-酮 除了使用4-曱基苄基氣代替4-異丙基苄基氣以外，依同 於實施例11之方法合成標題化合物。 4 - NMR (5 0 OMHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.98 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.48 (2H, s), 6.95-7.10 (4H, m) m 參考例1 4-苄基-1，2_二氫-5-三氟甲基-3H- p比11坐-3-酮 除了使用三氟乙醯乙酸甲酯、苄基溴分別代替乙醯乙醇 曱酯、4 -異丙基苄基氣以外，依同於實施例1 1之方法合成
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第21頁 579378 五、發明說明（17) 標題化合物。 ppm b — NMR (5 0 0MHz，DMSO—d6) 3.73 (2H, s)，7.05—7.35 (5H，m), 12.5(Μ3· l〇 (1H, brs) 實施例1 4 1，2-二氫一 4一「（4一甲氣笨基）甲基Ί 一 5-甲基一 3H-口比〇坐一3-酮 除了使用4-曱氧基苄基溴代替4-異丙基苄基氣以外，依 同於實施例11之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, DMS〇-d6) δ ppm: 1.99 (3Η, s), 3.47 (2H, s), 3.69 (3H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 8.70-11.70 (2H, br) 參考例2 4一苄基一 1，2 -二氫一5-甲基一3H_ p比唾一3 -㈣ 除了使用芊基溴代替4 -異丙基苄基氣以外，依同於實施 例1 1之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, DMS〇-d6) δ ppm: 2.00 (3Η, s), 3.54 (2H, s), 7.05-7.30 (5H, s) 實施例1 5 4-「（4-異丙氣笨基）甲基]-5-甲基-3-（2·3·4·6-四-0-乙醯 基-厶- D - ρ比喃葡萄糖氧基）- 1 Η - ρ比唾 在1，2-二氫-4 - [(4 -異丙氧苯基）甲基]- 5-甲基-3幵-〇比唾 -3-酮（46mg)、乙醢溴-α-D-葡萄糖（99mg)及4Α分子篩之 四氫呋喃（3ml)懸浮液中，添加碳酸銀（6 6mg)，將反應容
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第22頁 579378 五、發明說明（19) 4-「（4-異丁笨基）曱基Ί-5 -曱基-3-(2, 3, 4·6 -四-0-乙醯基 -厶- D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -口比口坐 除了使用1，2-二氫-4-[(4-異丁苯基）曱基]-5-甲基-3Η-°比唾-3-酮代替1，2 -二氮-4-[(4_異丙氧苯基）甲基]- 5-曱 基-3Η-吡唑-3-酮以夕卜，依同於實施例15之方法合成標題 化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 0· 87 (6Η, d, J:6.6Hz), 1.70-1.85 (1Η, m), 1.87 (3Η, s), 2.01 (3Η, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.40 (2H, d, J=7.2Hz), 3.56 (1H, d, J=15.8Hz), 3.63 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12· 4Hz), 5.15-5. 35 (3H, m), 5· 50-5.60 (1H, m), 6. 95-7. 10 (4H, m) 實施例1 8 5 -曱基-4-「（4-丙氧笨基）曱基卜3-(2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基 -汐- D - p比喃葡萄糖氧基）-1 Η - 口比0坐 除了使用1，2-二氫-5-曱基-4-[ (4-丙氧苯基）曱基]-3Η-吼唑-3 -酮代替1，2-二氫-4-[(4 -異丙氧苯基）甲基]- 5-甲 基-3Η-吼唑-3-酮以外，依同於實施例15之方法合成標題 化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 1.01 (3Η, t, >7.4Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2· 06 (3H, s), 2·10 (3H, s), 3·53 (1H, d, J二 15.7Hz), 3·59 (1H, d, J二 15.7Hz), 3.80—3.95 (3H, m), 4.14 (1H, dd, >2.3，12· 4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12· 4Hz), 5.15—5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6. 70-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m)
89117757.ptd 第24頁 579378 五、發明說明（20) 實施例1 9 4- 「（4-乙氧笨基）甲基卜5-曱基-3-（2,3,4,6-四-0_乙醯基 一厶一 D - 口比p南葡萄糖氧基）一 1 Η -吼唾 除了使用4-[( 4-乙氧苯基）甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3Η -口比吐-3-_代替1，2-二氫-4 - [(4_異丙氧苯基）甲基]- 5-曱 基- 3 Η -吼σ坐-3 -酮以外，依同於實施例1 5之方法合成標題 化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm： 1.38 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.53 (1H, d, >15.8Hz), 3.59 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 3.98 (2H, q, J=7.0Hz), 4.13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4), 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6· 95-7· 10 (2H, m) 實施例2 0 5- 甲基-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-；5-D-咄喃葡萄糖氧基） -4- K 4 -三氟甲笨基）甲基1 -1H-咄唑 除了使用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-三氟曱苯基）曱基]-3H -吼。坐-3-銅代替1，2 -二氣-4 - [(4 -異丙氧基）甲基]- 5-甲 基- 3 Η - σ比σ坐-3 -綱以外’依同於實施例1 5之方法合成標題 化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 1.85 (3Η, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.65 (1H, d, J-15.9Hz), 3.71 (1H, d, J=15.9Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J二2.4, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J二4 0, 12.4Hz), 5.15—5.40 (3H, m),
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第25頁 579378 五、發明說明（21) 5.55-5.65 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m) 實施例2 1 4 -「（4-第三丁氧笨基）甲基卜5 -曱基-3-(2,3, 4,6 -四-0-乙 醯基-/3-D-吼喃葡萄糖氧基）-1Η-吼唑 除了使用4-[(4-第三氧苯基）甲基]-1，2-二氫-5-曱基 -3H-咄唑-3 -酮代替1，2_二氫-4- [(4-異丙氧苯基）甲 基]-5 -曱基- 3 Η -吼唾-3 - S同以外’依同於實施例1 5之方法 合成標題化合物。 4 —NMR (5 Ο OMH z , CDC 1 3) δ ppm: 1.27 (9H, s), 1.84 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.56 (1H, d, J=15.8Hz), 3.64 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J-2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 實施例2 2 4-[(4 - 丁氧笨基）甲基]-5-甲基-3-(2, 3, 4,6 -四-0-乙醯基 一 /3 - D -口比喃葡萄糖氧基）一 1 Η - 口比口坐 除了使用4-[(4 - 丁氧苯基）甲基]-1，2-二氫-5_甲基-3Η 一 u比σ坐—3—嗣代替1，2 -二氫-4-[(4 -異丙氧基）甲基]- 5-曱基 - 3 Η - °比唾-3 -酮以外，依同於實施例1 5之方法合成標題化 合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm： 0· 96 (3Η, t, J二7.4Hz), 1.40-1. 55 (2Η, m), 1.65-1.80 (2Η, m), 1.88 (3Η, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.52 (1H, d, J-15.8Hz),
89117757.ptd 第26頁 579378 五、發明說明（22) 3.59 (1H, d, J=15. 8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6. 5Hz), 4,13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5· 50-5. 60 (1¾ m), 6. 70-6.80 (2H, m), 6· 95-7·10 (2H, m) 實施例2 3 5-甲基一 4一 [(4—曱硫笨基）甲基]一3-(2, 3，4，6-四一0-乙西篮基 -厶- D -吼喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼唑 除了使用1,2 -二氫-5-甲基-4- [ (4-甲硫苯基）甲基]-3Η-口比唾-3 - 3同代替1,2 -二氫-4 - [(4-異丙氧苯基）甲基]- 5-甲 基-3 Η - σ比唾-3 -麵I以外，依同於實施例1 5之方法合成標題 , 化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 1.88 (3Η, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.80—3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2· 4, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.1, 12.4Hz), 5.15—5.30 (3H, m), 5.55—5·65 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 8.65-8.85 (1H, brs) 實施例24 5-乙基一4一 [(4-甲石泉苯基）甲基]一3 -（2，3，4，6 -四-0-乙醯基 - /9 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η - p比唾 除了使用5-乙基-1，2 -二氫-4-[(4-甲硫苯基）曱基]-3H- _ 咄唑-3 -酮代替1,2 -二氫-4-[(4 -異丙氧基）甲基]-5-甲基 - 3H-nb唑-3-酮以外，依同於實施例15之方法合成標題化 合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 、 1.13 (3Η, t, J-7.6Hz), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H,
89117757.ptd 第27頁 579378 五、發明說明（23) s), 2.44 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 8.80-9.20 (lH，brs) 實施例2 5 4-「（4 -異丙氧笨基）曱基1-5-曱基-3-(2, 3, 4, 6-四-0-乙醯 基- /3-D-吡喃葡萄糖氡基）-1Η-吡唑 除了使用1，2-二氫-4-[(4_異丙苯基）甲基]-5-甲基-3H-吼。坐-3 -_代替1，2 -二氯-4 - [(4-異丙氧苯基）曱基]- 5-甲 基- 3 Η -吼唾-3 -酮以外，依同於實施例1 5之方法合成標題 化合物。 0 iH —NMR (5 Ο OMH z , CDC 1 3) δ ppm： 1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.85 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 3.56 (1H, d, J-15.8Hz), 3.63 (1H, d, J二 15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12· 4Hz), 5.15-5. 35 (3H, m), 5. 50-5.60 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 8.70—9. 30 (1H, brs) 實施例26 4-「（4-甲硫笨基）曱基1-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-/3-D-p比喃葡萄糖氧基）- 5 -三氟甲基-1 Η - 口比嗤 在1，2-二氫-4-[(4-曱硫苯基）甲基]-5-三氟甲基-3Η-。比 * 唑-3-酮（2. Og)之乙腈（100ml)溶液中，添加乙醯溴-a-D-葡萄糠（3.1g)及碳酸鉀（l.lg)，在室溫下攪拌一夜。之 後，在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取之。然後， 將其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第28頁 579378 五、發明說明（24) 淨，再以無水硫酸鎂乾燥之。最後，將溶媒減壓餾去，將 殘潰以石夕膠層析柱（溶出溶媒：己烧/乙酸乙酯=1 /1)純化， 獲得4- [(4-甲硫苯基）甲基]一3-（2, 3, 4, 6-四-〇-乙醯基- /3 -D-吼喃葡萄糖氧基）-5-三氟甲基-1 Η-吡唑（2· 〇g)。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 1.91 (3Η, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 5.15-5.65 (4H, m), 7.00-7.20 (4H, m) 實施例2 7 1~苄基-3-（2,3,4,6-四-〇-乙醯暮-石-1)-口比喃_葡萄糖^φ - 5-三氟甲基-1Η-口比〇坐 除了使用4-窄基-1,2 -二氫-5-三氟甲基一 3H-吡唑-3-_ 代替1，2-二氫-4-[(4-甲硫苯基）甲基]- 5 -三氟曱基-3Η-π比 唑-3-酮以外，依同於實施例26之方法合成標題化合物。 NMR (5 0 OMH Z , CDC 1 3) δ ppm: 1.89 (3H, s), 2.02 (3H，s), 2·04 (3H, s), 2·08 (3H, s), 3·70-3.90 (3H, m)， 4.15-4.30 (2H，m)，5.10-5.50 (4H, m), 7·10-7·30 (5H，m) 實施例2 8 ——L(. 4—ϊ氧-本基）甲基]-3-(2，3，4，6_ 四 -0-乙酿基〜 吼喃葡萄糖氧基）-5 -兰氟曱基-1 η -吼吐 m 除了使用1，2-二氫-4-[(4-曱氧苯基）甲基]_5-三氟甲基 _3H-吼嗤-3_酮代替1，2一二氫一4一[ (4_甲硫苯基）甲基、土 三氟甲基-3H-吡唑-3- _以外，依同於實施例26之方法人 成標題化合物。
579378 五、發明說明（25) ^H-NMR (4 0 0MHz, CDC13) δ ppm： 1.93 (3Η, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 5.10-5.45 (4H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 實施例2 9 4-「（4-曱氧笨基）甲基卜5-曱基-3-(2,3，4, 6-四-0-乙醯基 -厶- D - 口比喃葡萄糖氧基）-1 Η - 口比唾 除了使用1，2-二氫-4-[(4-甲氧苯基）甲基]-5-甲基-3Η-口比σ坐一3_嗣代替1，2 -二氮-4-[(4 -異丙氧苯基）甲基]- 5-曱 基-3Η-吼唾-3-酮以夕卜，依同於實施例15之方法合成標題 _ 化合物。 ^-NMR (4 0 0MHz, CDC13) δ ppm： 1.89 (3Η, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3· 76 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4·11 (1H, dd, J=2· 2， 12· 4Hz), 4· 30 (1H，dd, J二4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (lH,m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 實施例3 0 4一芊基一5-曱基一3-（2, 3, 4, 6-四-0—乙醢基-)5-D-吼喃葡萄 糖氣基）-1Η-吼唾 除了使用4-芊基-1，2 -二氫-5-曱基-3H-咄唑-3 -酮代替 β 1，2-二氫-4-[(4 -異丙氧苯基）甲基]-5 -曱基-3Η-咄唑-3-酉同以外，依同於實施例1 5之方法合成標題化合物。 ^-NMR (4 0 0MHz, CDC13) δ ppm： 1.86 (3Η, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.59
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第30頁 579378 五、發明說明（26) (1H, d, J-15.8Hz), 3.66 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.11 (1H, dd，J=2· 3, 12.4Hz), 4· 30 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 7.05-7.30 (5H, m), 8.75-9.55 (1H, brs) 實施例3 1 4-「（4-甲氣笨基）甲基1-1，5 -二甲基-3 -（2, 3, 4, 6 -四-0-乙 醯基-厶-D -吼喃葡萄糖氧基）吼唑 將4-[(4-甲氧苯基）甲基]-5-甲基-3-（2，3，4，6-四-0-乙 醯基-冷-D-吼喃葡萄糖氧基]-1H-咄唑（18mg)、碳酸鉀 (14mg)及碘化鉀（4.7mg)之乙腈（2ml)懸浮液，在75°C下攪 拌一夜。而後，將反應混合物作石夕藻土過滤，將濾、液之溶 f 媒減壓餾去。藉由將殘渣以分取用薄層層析術（展開溶媒： 笨/丙_ = 2/1)純化，獲得4一 [(4一曱氧苯基）甲基]一1，5-二 甲基-3-（2，3，4，6-四-〇-乙醯基- /3-D-吼喃葡萄糖氧基）吼 口坐（4 m g) 〇 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm： 1.90 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.4, 12.4Hz), 4.29 (1H, dd, J二4.1，12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5.50—5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 實施例32 · 1一曱基—4一 [(4一甲硫苯基）甲基]-3-(2, 3，4，6-四-0_乙酿基 - /3 -D-咄喃葡萄糖氧基）-5 -三氟甲基咄唑 將4-[(4-曱硫苯基）曱基]- 3-（2，3，4，6-四-0-乙醢基- /3 -0-咄喃葡萄糠氧基）-5_三氟甲基-1H-咄唑（30mg)、碳酸
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第31頁 579378
= (8· 〇mg)及碘化甲基（8· 2mg)之四氫呋喃懸浮液（lml)懸 浮液，在7 5 C下授拌一夜。而後，將反應混合物作石夕藻上 過濾，將濾液之溶媒減壓餾去。藉由將殘渣以分取用薄層 層析術（展開溶媒之二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1)純化，獲得曰 1-甲基-4-[(4-甲硫苯基）甲基]一3一（2, 3, 4, 6一四—乙又酿基 -石-D-口比味葡萄糖氧基）一5一三氟曱基咄唑（1311^)。 土 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm： 1.89 (3Η, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.44 (3H ) 3.65-3.95 (6H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.29 (1H, dd, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5,50-5.65 (1H, m), 7.00-7.20 (4H m) 實施例3 3 , hi.m[(4-甲碡苯基）里一（2, 3, 4, 6一受二^乙醯基 -召-D-吼喃葡萄糖氧基）-5-三氟甲1吡吨 土 除了使用峨化乙基代替碘化甲基以外，依同於實施例3 2 之方法，合成標題化合物。 iH — NMR (5 0 0MHz, CDC 13) δ ppm: 1.40 (3H, t, J=7.2Hz), 1.90 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2·44 (3H, s), 3·72 (2H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05-4.20 (31[, m)，4· 27 (1H, dd, J-4.5, 12.4Hz), 5.10-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7. 〇〇-7. l〇 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m) · 實施例3 4 i·一 [(4二_甲_—.硫..苯 甲基]-(2,3,4·6-K)—乙醯某 -/3 - D -吡喃葡萄糖氧基）- 5 -三氟甲某吼4 除了使用蛾化丙基代替蛾化甲基以外，依同於實施例32
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第32頁 579378 五、發明說明（28) 之方法，合成標題化合物。 4 —NMR (5 0 0MHz，CDC 13) δ ppm： 0.92 (3H, t, J-7.4Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J-2.3, 12.4Hz), 4.27 (1H, dd, J=4.5, 12.4Hz), 5.10-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m) 實施例3 5 Φ 3 -（ y3—D— °比喃I]萄糖氧基）一4一 [(4一異丙氧苯基）甲基]一5-曱基—1 Η - nb 口坐 在4-[(4 -異丙氧苯基）甲基]- 5-甲基-3 -（2，3, 4，6-四-0- 乙酿基-冷-D - °比喃葡萄糖氧基）-1 Η - ϋ比唾（6 1 m g)之乙醇 (3 m 1 )溶液中，添加1 N氫氧化納水溶液（0 . 5 3 m 1 )，在室溫 下攪拌2小時。而後，將溶媒減壓餾去，將殘渣以0DS固相 萃取法（洗淨溶媒：蒸餾水，溶出溶媒：甲醇）純化，獲得 3-（ yS-D-吼喃葡萄糖氧基）-4-[(4 -異丙氧笨基）曱基]-5- 曱基-1 Η -吼嗤（3 9 m g)。 NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm: 1.26 (6H, d, J二5·9Ηζ), 2.05 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3· 55-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 實施例3 6 3 — ( y5—D—吼喃葡萄糖氧基）—5—曱基-4—[(4—丙苯基）甲 基1 - 1 Η -口比口坐
\\312\2cl-code\89-ll\89117757. ptd 第33頁 579378 五、發明說明（29) 除了使用5-甲基-4-[(4-丙氧苯基）曱基]-3 -（2,3,4,6-四-0-乙醯基-/3-0-吡喃葡萄糖氧基）-1Η -吼唑代替4-[(4-異丙氧苯基）曱基]-5 -甲基-3-（2, 3, 4,6 -四-0-乙醯基-冷 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吡唑以外，依同於實施例3 5之方 法，合成標題化合物。 1Η — NM R ( 5 Ο Ο ΜH z，C*D3〇 D) (5 ppm: 0.91 (3H, t, J-7. 5Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.45-2.60 (2H, in), 3.25- 3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.83 (1H, cl, J=11.9Hz), 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7. 15 (411， m) 實施例37 0 3-（厶-D-p比喃葡萄糖氧基）-4 - f(4-異丁笨基）甲基1 - 5-甲 基- 1 Η -口比口坐 除了使用4- [(4-異丁苯基）甲基]- 5-曱基-3-（2, 3 ,4,6 -四-0-乙醯基- /3-D-吡喃葡萄糖氧基）- 1 Η-吼唑代替4- [(4-異丙氧基）曱基]-5-曱基-3-（2，3,4，6_四-0-乙醯基-/?-〇-吼喃葡萄糖氧基）-1II - 17比唑以外，依同於實施例3 5之方 法，合成標題化合物。 1H_NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) 6 ppm: 0.87 (6H, d, J二6·6Ηζ)，1.70-1.90 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.41 (2H, d, J=7.1Hz), 3.25- 3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m) 實施例3 8 3 -（ /3-D-吼喃葡萄糖氧基）—5-曱基一 4 一 [(4一丙氧苯基）曱 基1 - 1 Η - 口比唑
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第34頁 579378 五、發明說明（30) 除了使用5-曱基-4-[( 4 -丙氧苯基）曱基]-3-(2,3，4, 6-四-0-乙醯基-/3-D -吡喃葡萄糖氧基）-1H -咄唑代替4-[(4-異丙氧苯基）曱基]-5-甲基-3-(2,3,4,6-四-0-乙醯基-/3 - D -咄喃葡萄糖氧基）-1 Η -咄唑以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 1H_NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.05 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.80-3.90 (3H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例3 9 φ 4-「（4-乙氧笨基）甲基1-3-( Θ-D-咄喃葡萄糖氣基）-5-甲 基- 1 Η - p比口坐 除了使用4-[(4-乙氧苯基）曱基]-5-甲基-3 -（2 ,3,4,6-四-0-乙醯基-冷-D-吼喃葡萄糖氧基）-1H -吼唑代替4- [ (4-異丙氧苯基）曱基]- 5-甲基-3 -（2，3，4,6 -四-0-乙酿基- /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -咄唑以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 1.34 (3Η, t, J=7. 0Hz), 2.05 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.97 (2H, q, J=7.0Hz), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 0 3-（ /3 -D -咣喃葡萄糠氧基）-5-甲基-4-[(4 -三氟甲苯基）甲 基]-1 Η -吼唑
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第35頁 579378 五、發明說明（31) 除了使用5—甲基一3 -（2,3,4,6—四一0-乙醯基-D-0比口南 葡萄糖氡基）-4- [ (4 -三氟甲苯基）甲基]-1H-吼唑代替4-[(4 -異丙氧苯基）甲基]-5-甲基-3 -（2, 3, 4,6-四-0-乙醯基 -/5 - D - σ比喃葡萄糖氧基）-1 Η - p比唾以外，依同於實施例3 5 之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 2.08 (3Η, s), 3.20-3.40 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J=5.0, 11.9Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m) 實施例4 1 4-「（4-第三丁笨基）曱基卜3 -（石-D -吼喃葡萄糖氣基）-5 - / 甲基一 1 Η -、p比口坐 除了使用4-[(4-第三丁苯基）甲基]-5-甲基-3-(2, 3,4, 6 -四-0-乙醯基-/3 -D-吡喃葡萄糖氧基）-1Η-吼唑代替4-[ (4 -異丙氧苯基）甲基]-5-甲基-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-点- D - °比喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼σ坐以外，依同於實施例3 5之 方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm： _ 1.28 (9Η, s), 2.06 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 實施例4 2 4-「（4 - 丁氧笨基）曱基]-3-（-D-吼喃葡萄糖氧基）-5-甲 基-1 Η -吼0坐 除了使用4-[(4-丁氧苯基）甲基]- 5-甲基-3-(2,3,4, 6 -四-0-乙酿基-/9-D-17比喃葡萄糖氧基）_1H - 0比〇坐代替4 - [(4-
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第36頁 579378 五、發明說明（32) 異丙氧苯基）曱基]_5-曱基-3-(2，3，4,6 -四-0-乙醯基- /3 - D - σ比喃葡萄糖氧基）-1 Η _吼σ坐以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 . ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 0.97 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.05 (3H, s), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.83 (1H, d, J=12.0Hz), 3.91 (2H, t, J=6.4Hz), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 3 3-( /9-D-咄喃葡萄糖氧基）-5-甲基-4- [ (4-甲硫苯基）甲 基]- 1 H - 口比口坐 除了使用5-曱基-4-[(4-曱硫苯基）曱基]-3-(2,3,4, 6-四-0-乙酿基- /3-D-、ρ比喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼ϋ坐代替4 - [ ( 4 -異丙氧苯基）甲基]_5-曱基-3-（ 2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基- /3 - D -吼σ南葡萄糖氧基）- 1 Η -。比σ坐以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 2.06 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.80-3.90 ' (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m) 實施例4 4 5-乙基-3-( /9-D-咄喃葡萄糖氧基）-4-「（4-甲硫笨基）甲 基]-1 Η -口比口坐 除了使用5-乙基-4 - [(4-甲硫苯基）甲基]-3 -（2, 3，4，6-四-0-乙隨基-/3-D -吼。南葡萄糖氧基）-1Η -吼唾代替4-[(4 -異丙氧笨基）曱基]_5-曱基-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-冷
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第37頁 579378 五、發明說明（33) - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η - °比嗤以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 1.06 (3Η, t, J=7.6Hz), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m) 實施例4 5 3-（石-D-吼°南葡萄糖氧基）-4 - [(4-異丙苯基）曱基]-5-曱 基_ 1 Η - p比口坐 除了使用4-[(4-異丙苯基）曱基]- 5-曱基-3-(2, 3, 4, 6- · 四-0-乙酿基-D- 0比喃結萄糖氧基）-1H- σ比σ坐代替4-[(4-異丙氧苯基）甲基]- 5-甲基-3 -（2，3，4，6 -四-0-乙酿基- /3 - D -咄喃葡萄糖氧基）- 1 Η -咄唑以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 !H-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 1.20 (6Η, d, J=6.9Hz), 2.05 (3H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 實施例4 6 3_( Θ-D-咄喃葡萄糖氧基）-4-「（4-甲硫笨基）曱基卜5-三 氟甲基-1H-吡嗤 除了使用4-[(4-甲硫苯基）曱基]-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-乙 酿基_ /5_0-吼°南葡萄糖氧基）-5-三氟曱基-1H-吼〇坐代替 4 - [(4-異丙氧苯基）甲基]-5-曱基-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯 基-/3 _ D -咄喃葡萄糖氧基）-1 Η -咄唑以外，依同於實施例
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第38頁 579378 五、發明說明（34) 3 5之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm: 2.42 (3Η, s), 3.25-3.50 (4Η, m), 3.69 (1Η, dd, J=4.9，12·0Ηζ), 3.75-3.90 (3H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 7. 10-7.20 (4H, m) f施例4 7 暴-3-(谷-D-吼一嗓一葡萄糖氣一5—三氟曱基一 1H一吼唑 除了使用4-窄基-3-（2,3,4,6 -四-0-乙醯基—谷-D-呲喃 葡萄糖氧基）_5 -三氟甲基-1H-吼唾代替4-[(4 -異丙氧苯 基）甲基]-5-甲基-3-（2, 3, 4, 6-四-〇—乙醯基—yj—D-咄喃葡 萄糖氧基）-1Η-吡唑以外，依同於實施例35之方法合成標 題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 3.25-3.45 (4Η, m), 3.67 (1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.80-3.95 (3H, m), 4.97 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.25 (5H, m) 實施例48
除了使用4-[(4-甲氧苯基）甲基卜3 —(2, 3, 4, 6一四一〇一乙 酿基-石-D-吼喃葡萄糖氧基）一5 -三氟甲基一丨吡唑代替 4- [(4 -異丙氧苯基）曱基]-5-甲基一3-(2, 3, 4, 6-四-0-乙醯 基- /3-D_咄喃葡萄糖氧基）一丨η—咄唑以外，’依同於實施例 3 5之方法合成標題化合物。 iH-NMR (5 Ο ΟΜΗ ζ，CD3OD) δ p pm ： 3. 25-3.45 (4Η，m)，3. 67 (1Η，d，J=5. 4，12.1Hz)，3.73 (3Η, s), 3·75-3·90(3Η， m), 4.90-5.00 (1H, m)，6.70-6.85 (2H，m), 7.05-7.15 (2H，m)
579378 五、發明說明（35) 實施例49 3- （ /g-D-吼喃葡萄糖氧基）-4-「（4-甲氧笨基）曱基1-5-甲 基一 1 Η - 口比口坐 除了使用4-[(4-曱氧苯基）甲基]-5-甲基-3-（2,3,4,6-四-0-乙酿基--吼喃葡萄糖氧基）-1Η- π比嗤代替4 - [(4 -異丙氧苯基）甲基]-5-曱基-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基- /3 - D -咄喃葡萄糖氧基）-1 Η -咄唑以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 2.04 (3Η, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例5 0 4- 苄基-3-( /3-D-咄喃葡萄糖氧基）-5-曱基-1H-吼唑 除了使用4-苄基-5-曱基-3-（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯基- /3 -0-咄喃葡萄糖氧基）-111-吡唑代替4-[(4-異丙氧苯基）甲 基]- 5-甲基-3-(2，3，4，6-四-0-乙酿基-- D-吼喃葡萄糖 氧基）-1 Η -吼σ坐以外，依同於實施例3 5之方法合成標題化 合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 2.05 (3Η, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, ra), 7.05-7.25 (5H, m) 實施例5 1 3-( /9-D-咣喃葡萄糖氧基）-4-「（4-甲氧笨基）曱基卜1，5-
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第40頁 579378 五、發明說明（36) 二甲基-口比口坐 除了使用4-[(4-甲氧苯基）甲基]-1,5 -二甲基-3-（2, 3， 4，6 -四- 0 -乙醯基-/3 - D -吼喃葡萄糖氧基）吼唾代替4 - [( 4 -異丙氧苯基）甲基]- 5-甲基-3 -（2，3，4,6 -四-〇-乙酿基-冷 -D -咄喃葡萄糖氧基）-1 Η _咄唑以外，依同於實施例3 5之方 法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 2.06 (3Η, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 3.73 (3H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例5 2 · 3-（ Θ-D-吼喃葡萄糖氧基甲基-4-「（4-曱硫笨基）甲 基1 一5-三氟曱基一口比口圭 除了使用卜甲基-4-[(4-曱硫苯基）曱基]-3-（2, 3, 4, 6 -四-〇-乙酿基-石- D-ab喃葡萄糖氧基）-5 -三氟曱基0比唾代 替4-[(4-異丙氧苯基）甲基]-5-甲基-3-（ 2, 3, 4, 6 -四-0-乙 醯基-/5 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -咄唑以外，依同於實施 例35之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 2.42 (3Η, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=4.7, 12.0Hz), 3.75-3.90 (6H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m) Φ 實施例5 3 卜乙基-3-( S-D-咄喃葡萄糖氧基）-4-「（4-甲硫笨基）甲 基]-5-三氟甲基-咄唑 除了使用1-乙基- 4- [(4-曱硫苯基）曱基]- 3 -（2,3，4，6-
89117757.ptd 第41頁 579378 五、發明說明（37) 四-〇-乙酿基-/3-D-13比喃葡萄糖氧基）-5_三氣甲基。比嗤代 替4 -[(4-異丙氧苯基）甲基]-5-甲基-3 -（2，3，4，6 -四-0-乙 酿基-/3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-1 Η - 11比唾以外，依同於實施 例3 5之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 1.38 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.42 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m) 實施例54 3 -（ /3—D— 口比喃葡萄糖氧基）一4 一 [(4一曱石荒苯基）甲基]一1一丙 A 基-5 -三氣曱基一口比口坐 除了使用4-[(4-曱硫苯基）甲基]-卜丙基-3-（2,3,4,6-四-0-乙醯基-/3 -D-吡喃葡萄糖氧基）-5-三氟甲基咄唑代 替4-[(4-異丙氧苯基）甲基]- 5-曱基-3-（2,3,4,6 -四-0-乙 醯基-- D - °比喃葡萄糖氧基）-1 Η - 17比唾以外，依同於實施 例3 5之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm: 0.90 (3Η, t, >7.4Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=4.9, 12.0Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m) 實施例5 5 3-( /3 - D- 口比口南葡萄糖氧基）一5_甲基一 4 一 [(4 一曱苯基）甲基]一 1 Η -吼吐 除了使用1，2 -二氫-5-甲基-4- [(4-曱苯基）甲基]-3Η-咄 ·
89117757.ptd 第42頁 579378 五、發明說明（38) 唑-3 -酮代替1，2 -二氫-4-[(4-異丙氧苯基）曱基]-5-甲基 -3H-咄唑-3-酮以外，依同於實施例15之方法合成5-甲基 - 4-[ (4-甲苯基）甲基]-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-/5-D- 口比 喃葡萄糖氧基）- 。而後，除了使用5-甲基-4-[(4- 甲苯基）甲基]-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-/3-D咄喃葡萄糠 氧基）-1Η-吼唑代替4-[(4-異丙氧苯基）甲基]- 5_甲基 一 3 -（2，3，4，6-四一 0-乙醯基一 /3—D - σ比喃葡萄糖氧基）一 1H— 口比 唑以外，依同於實施例3 5之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm： 2.04 (3Η, s), 2.26 (3Η, s), 3.25-3.45 (4Η, m), 3.55-3.90 (4Η, m), 5.00-5.10 φ (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m) 實施例5 6 4-「（4-乙笨基）曱基卜3-（ Θ-D-咄喃葡萄糖氧基）-5-甲基- 1 Η -吼口坐 除了使用4-[(4-乙苯基）甲基]1,2 -二氫-5-甲基-3Η-咄 °坐-3-銅代替1，2 -二氫-4-[(4_異丙氧苯基）甲基]- 5-曱基 - 3 Η -吼唾-3 -納以外，依同於實施例1 5之方法合成4 - [( 4 -乙苯基）甲基]-5-甲基-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-/3-D-咄 喃葡萄糖氧基）_1Η-吼唑。而後，除了使用4-[(4-乙苯基） 甲基]-5-甲基-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基-/3-D吼喃葡萄糖 ® 氧基）-1 Η-吼唑代替4-[(4-異丙氧苯基）甲基]-5-甲基 -3-（2，3，4，6 -四-0-乙醯基-)5-0-吼喃葡萄糖氧基）- 1H-口比 唑以外，依同於實施例3 5之方法合成標題化合物。
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第43頁 579378 五、發明說明（39) ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 1.18 (3Η, t, J=7.6Hz), 2.04 (3H, s), 2.57 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, _ m), 3.55-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.95-7.20 (4H, m) 實施例5 7 3- (石-D-咄喃葡萄糖氧基）-4-「（4-曱笨基）曱基]-5-三氟 曱基—1 Η - p比口坐 除了使用1，2-二氫-4-[(4-曱苯基）甲基]-5 -三氟甲基 - 3H-咄唑-3 -酮代替1，2 -二氫-4-[ (4-曱硫苯基）曱基]-5-三氟甲基-3H-咄唑-3-酮以外，依同於實施例26之方法合 成4- [(4-甲苯基）甲基]-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基_ /3-D-比喃葡萄糖氧基）- 5 -三氟甲基- 1 Η -吼峻。而後，除了使用 f 4- [(4-甲苯基）甲基]-3-（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯基-/5-D咄喃 葡萄糖氧基）-5-三氟甲基-1 Η-咄唑代替4-[(4-異丙氧苯 基）甲基]_5-曱基-3-（2，3，4，6~*四-0-乙酿基-/3-0-11比喃葡 萄糖氧基）-1 Η -吡唑以外，依同於實施例3 5之方法合成標 題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 2.25 (3Η, s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.90-7.15 (4H, m) 實施例5 8 4-「（4-乙笨基）曱基卜3-（石-D- 口比喃葡萄糖氧基）-5-三氟 ’ 甲基一 1 Η — 口比口坐 除了使用4-[(4-乙苯基）甲基]-1,2 -二氫-5-三就甲基 -311-1[1比11坐-3-_代替1，2_二氫-4-[(4-甲硫苯基）甲基]-5-三氟甲基-3 Η -吼σ坐-3 _顚I以外，依同於實施例2 6之方法合
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第44頁 579378 五、發明說明（40) 成4-[(4-乙苯基）甲基]-3 -（2，3，4，6 -四-0-乙醯基-/3-D-17比喃葡萄糖氧基）- 5 -三it甲基-1 Η - °比σ坐。而後，除了使用 4- [ (4-乙苯基）甲基]_3-（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯基_石-D。比喃 葡萄糖氧基）-5-三氟甲基-1Η- σ比唾代替4-[(4-異丙氧苯 基）甲基]-5-曱基-3-（2，3，4，6_四-0-乙醯基-石- D- σ比喃葡 萄糖氧基）-1 Η -吼唑以外，依同於實施例3 5之方法合成標 題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 1.18 (3Η, t, J=7.6Hz), 2. 50-2.60 (2Η, m), 3.15-3.40 (4Η, m), 3.55-3.65 (1Η, m), 3.70—3.90 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.95—7.15 (4H, m) 實施例5 9 3-(石-D-咣喃葡萄糖氧基）-4-「（4-異丙笨基）甲基1-5-三 氣甲基—1 Η - p比口坐 除了使用1,2 -二氫-4-[(4 -異丙苯基）甲基]-5 -三氟曱基 -311-咄唑-3-酮代替1，2-二氫-4-[(4-甲硫苯基）甲基]-5-三氟曱基-3 Η - σ比唾-3 _ S同以外，依同於實施例2 6之方法合 成4-[(4-異丙苯基）甲基]-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯基- /3 -D-咣喃葡萄糖氧基）_5 -三氟曱基-1Η-咄唑。而後，除了 使用4-[(4-異丙苯基）甲基]-3-(2,3,4,6-四-0-乙醯基-/3 -D咄喃葡萄糖氧基）-5 -三氟甲基-1Η-咣唑代替4-[ (4 -異丙 氧苯基）甲基]-5-曱基-3-（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯基- /3 -D-咄 喃葡萄糖氧基）-1 Η - σ比σ坐以外，依同於實施例3 5之方法合 成標題化合物。
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第45頁 579378 五、發明說明（41) ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 1.20 (6Η, d, J=6.9Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.15-3.40 (4H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 實施例6 0 4 一 [(4 一氯苯基）甲基]一3 -（厶一 D-口比喃葡萄糖氧基）一5-三氟 曱基一 1 Η — 口比口坐 除了使用1，2 -二氫-5-三氣曱基-3Η-吼嗤-3 -綱代替1，2-二氫一4-[ (4-甲硫苯基）曱基]-5-三氟甲基-3Η-吼唑-3-酮 以外，依同於實施例26之方法合成4-[(4-氯苯基）甲基] 一3-（2, 3, 4, 6-四一0-乙醯基一 /3 -D-口比喃葡萄糖氧基）一5 -三 氟甲基-1 Η-咄唑。而後，除了使用4-[(4 -氣苯基）甲基] -3-（2，3，4，6 -四-0-乙醯基_ yS-D11比喃葡萄糖氧基）- 5-三氟i 甲基_1 Η-吡唑代替4_[ (4 -異丙氧苯基）甲基]-5-甲基 一3 -（2，3，4，6-四一 0-乙醯基一 /3 - D-口比喃葡萄糖氧基）一 1Η-口比 唑以外，依同於實施例3 5之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm: 3.20-3.40 (4Η, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 7.10-7.25 (4H, m) 實施例6 1 3-（ /3-D-咄喃葡萄糖氣基）-4-「（4-異丙氧笨基）曱基1-5-甲基—1 —丙基p比唾 在3-（万-D-吼喃葡萄糖氧基）-4-[(4-異丙氧苯基）甲 基]-5-甲基-1H-咄唑（50mg)及磺酸铯（0· 20g)之N，N -二甲 基甲醯胺（1 m 1 )懸浮液中，於5 0 °C下加入碘代丙烷 (0. 0 3 6m 1 )，予以攪拌一夜。而後，在反應混合物中加入
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第46頁 579378 五、發明說明（42) 水，以ODS固相萃取法（洗淨溶媒：蒸餾水，溶出溶媒：甲 醇）純化之。將所獲得之粗純化物以矽膠層析柱（溶出溶 媒：二氯曱烷/曱醇= 8/1 )純化，獲得3-( /3 -D-咄喃葡萄糖 氧基）- 4-[(4 -異丙氧苯基）曱基]- 5-甲基-1-丙基p比峻 (28mg) 〇 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm： 0.87 (3Η, t, >7.4Hz), 1.26 (6H, d, J=6.0Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.95 (3H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 實施例6 2 φ 卜乙基-3-(石-D-咄喃葡萄糖氧基）-4-「（異丙氧笨基）曱 基卜5 -曱基咄唑 除了使用碘代乙烷代替碘代丙烷以外，依同於實施例6 1 之方法合成標題化合物。 ^I-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 1.26 (6Η, d, J=6.0Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.08 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.96 (2H, q, J=7.2Hz), 4.4〇-4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 實施例6 3 1 一乙基~~3 —(汐一D-吼喃葡萄糖氧基）一4 一 [(4 一曱氧苯基）甲 基]一 5 -甲基p比口坐 除了使用3-（ /3-D-吼喃葡萄糖氧基）-4-[(4-曱氧苯基） 甲基]- 5 -甲基-1 Η -咄唑代替3 -（泠- D -咄喃葡萄糠氧 基）-4-[(異丙氧苯基）曱基]-5-甲基-1Η吼唑，使用碘代乙
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第47頁 579378 五、發明說明（43) 烷代替碘代丙烷以外，依同於實施例6 1之方法合成標題化 合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ρ pm ： 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.07 (3Η, s), 3.20-3.45 (4Η, m), 3.55-3· 75 (6Η, m), 3.82(lH,dd，J=2.0，12.0Hz)，3_90~4.05(2H,m)，5.00-5.10(lH，m)， 6· 70-6.85 (2H，m)，7.05-7.15 (2H，m) 實施例6 4 3 -（厶-D- 口比喃葡萄糖氣基）-4-[(4一甲氧装基）甲基丄二 基一 1 一丙基口比嗤 除了使用3-（ /3-D-咄喃葡萄糖氧基）一4 - [(4-甲氧苯基） 甲基]-5-甲基-1H-咄唑代替3-(冷一d-咄喊葡萄糖氧 基）-4 - [(4-異丙氧苯基）甲基]-5-曱基-坐以外’依 同於實施例6 1之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ρ pm ： 0.87 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.65-1. 80 (2Η, m), 2.07 (3Η, s), 3.35-3.45 (4Η, πι), 3.60-3.75 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3· 75-3.85 (1H, m), 3.85-3· 95 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 實施例6 5 1-乙基-4-[(4-乙氧苯基）甲基]$ 一 D-nh响葡萄糖氧 基）- 5 _曱基咄唑 除了使用4- [(4-乙氧苯基）甲基]—5一甲基一 3-(冷-D-吡喃 葡萄糖氧基）-1 Η -吼唑代替3 - ( /3 ~ D -咄喊葡萄糖氧 基）- 4 - [(4 -異丙氧苯基）曱基]- 5-甲基一;[JJ-吼11坐，使用織 代乙烷代替碘化丙烷以外，依同於實施例61之方法合成標
\\312\2d-code\89-11\89117757.ptd 第48頁 579378 五、發明說明（44) 題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm: 1.28 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.34 (3H, t, J-7.2Hz), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.00-5. 10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 實施例6 6 4-「（4-乙氧笨基）曱基卜3-（ /3-D-咄喃葡萄糖氧基）-5-甲 基一 1 —丙基p比唾 除了使用4-[(4-乙氧苯基）甲基]-5 -甲基-3-（石-D_吼喃 葡萄糖氧基）-1H-咣唑代替3-（ /3-D -吡喃葡萄糖氧 基）-4-[(4-異丙氧苯基）甲基]- 5-曱基-1H-吼0坐以外，依 同於實施例6 1之方法合成標題化合物。 NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 0.87 (3H, t, >7.6Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.81 (1H, dd, 1=2.1, 12.1Hz), 3.85-4.05 (4H, n〇, 5· 00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 實施例6 7 卜乙基-4-「（4-乙笨基）曱基卜3-（石- D-咄喃葡萄糖氣基) 一 5 -曱基口比〇坐 除了使用4-[(4_乙苯基）曱基]-5-曱基-3_(点- D-咄喃葡 萄糖氧基）-1Η-吼唑代替3-( /3-D-吼喃葡萄糖氧基）-4-[( 4-異丙氧苯基）曱基]-5-甲基-1 Η-咄唑，使用碘代乙烷取 代碘代丙烷以外，依同於實施例6 1之方法合成標題化合
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第49頁 579378 五、發明說明（45) 物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm: 1.17 (3Η, t, >7.6Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.06 (3H, s), 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 實施例68 4-「（4-乙笨基）曱基卜3-( /3-D-吡喃葡萄糖氧基）-5-曱基 一 1 一丙基。比吐 除了使用4-[(4-乙苯基）曱基]-5-甲基-3-( /3 - D-吼喃葡 萄糖氧基）-1H-咄唑代替3-( /3-D-咄喃葡萄糖氧 f 基）-4-[(4-異丙氧苯基）甲基]-5-曱基-1 Η-吼唑以外，依 同於實施例6 1之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm: 0.87 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.17 (3Η, t, J二7·6Ηζ), 1.65-1.80 (2Η, m), 2.06 (3Η, s), 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.95 (6H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 實施例6 9 卜丁基-3-（ /3-D-咄喃葡萄糖氧基）-4-「（4-異丙氣苯基）曱 基]一 5 -甲基°比0坐 除了使用溴代丁烷代替碘代丙烷之外，依同於實施例61 * 之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3〇D) δ ppm： 0.92 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.20-1.40 (8H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J=2. 1, 12.0Hz), 3.91 (2H, t, >7.2Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m),
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第50頁
7. 00-7. l〇 (2H, m)
i基）曱基]-L·： 依同於實施例6 1 足二—D— 口比喃葡萄糖 差-~ 5 -甲基口比11 坐 除了使用2 -溴丙烷代替碘代丙烷之外 之方法合成標題化合物。 ^-NMR (5 0 0MHz, CD3OD) δ ppm：
1.26 (6Η, d, J=6.0Hz), 1.30-1.40 (6H, m), 2.08 (3H, s), 3.15-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.78 (1H, dd, J=2.3, 12.0Hz), 4.35-4.45 (1H m) 4 45_ 4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7·〇〇—7 i〇 (2h m) 試驗例1 A類SGLT2活性阻礙作用楗認試驗 1)人類SGLT2表現質體載體之製作
BRL·· LIFE TECHNOLOGIES)，將得自人類腎臟之t〇tal關八 (Ori gene)以募dT作為引子予以反轉錄，製作pCR增幅用 c D N A庫。將上述人類腎c D N A庫作為模版，將序列編號1及2 所示之下述寡核菩酸0 702F及071 2R作為引子，利用PCR反 應將編碼人類SGLT2之DNA斷片增幅。將增幅之DNA斷片， 依此套組之標準法予以黏接於選殖用載體PCR( Invi trogen )。在依一般方法予以導入大腸菌Η B1 0 1株之後，將轉形株 以合卡那黴素50 // g/ml之LB復脂培養基選擇。自此轉形株 之一將質體DNA抽出純化，另將序列編號3及4所示之述募
89117757.ptd 第51頁 579378 五、發明說明（47) 核苷酸0714F及0715R作為引子使用，藉由PCR反應，將編 碼人類SGLT2之DNA斷片增幅。將增幅之DNA斷片以鑑識酵 素Xhol 及Hind III 切割後，以Wizard purification System(Promega)純化。將此純化之DNA斷片納入融合化蛋 白質表現用載體pcDNA3.1 ( —）Myc/His-B(Invitrogen) 之對應的鑑識酵素部位。在依一般方法予以導入大腸菌 HB101株後，將轉形株以含氨苄青黴素50//&/1111之瓊脂培 養基選擇。而後，自此轉形株抽出純化質體DNA，調查插 入載體pcDNA3.1( —）Myc/His-B之多重選殖部位的DNA斷片 之鹼基序列。相對由Wei 1等人所報告之人類SGLT2(Am. J. #
Physiol·， Vol· 263， ρρ· 459-465 (1992))，此一純系 具有1個鹼基之取代（編碼第433號之異亮胺酸之ATC係取代 成GTC)。如此，獲得第433號之殘基的異亮胺酸取代成纈 胺酸之純系。自其羧基末端側最終殘基之丙胺酸以降，將 序列編號5所示之胜肽融合成的人類SGLT2的表現質體載 體，予以命為KL29。 序列編號1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC 序列編號2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA 序列編號3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC 序列編號4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA *
序列編號5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH 2 )人類S G L T 2暫時表現細胞之調製 將人類SGLT表現質體KL 29以電擊穿孔法導入c〇s-7細胞 (理研CELL BANK RCB0539 )。電擊穿孔法係使用基因脈衝
579378 五、發明說明（48) 器 II(Bio-Rad Laboratories)，對於 OPTI-MEM 培養基 (Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES) 5 0 0 // 1，在含 C0S-7 細胞 2父106個及20//忌之1([29的0.4(：111比色杯内，在0.2901^、 9 7 5 // F之條件下進行。基因導入後，將細胞以離心分離回 收，對於1比色杯分添加lml之OPT I -MEM I 培養基，予以 懸浮。將此細胞懸浮液以1孔1 2 5 // 1之方式分注於9 6孔之 孔盤上。在37 C、5% C〇2之條件下培養一夜後，以1孔125 //1之方式添加含10%胎牛血清（三光純藥製）、100 uni ts/ ml 盤尼西林 G 鈉（Gibco - BRL:LIFE TECHNOLOGIES)、及 100 //g/ml 硫酸鏈黴素（Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES)之 ‘ DMEM 培養基（Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES)。之後，培 養至翌曰，供曱基-α - D - u比喃葡萄糖苷攝入阻礙活性之測 定。 3 )甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷攝入阻礙活性之測定 將試驗化合物溶解於二甲亞砜中，以攝入用緩衝液（含 14 0mM氯化鈉、2mM氯化鉀、ImM氣化鈣、ImM氣化鎂、5mM 甲基-α-D-咄喃葡萄糖苔、i〇mM 2-[4-(2-羥乙基）-1-呢 啳苓]乙烧磺酸、5mM tris(羥甲基）胺基甲烷之緩衝液pH 7· 4)稀釋，作為阻礙活性測定用檢體。而後，除去人類 SGLT2暫時性表現C0S-7細胞之培養基，在每1孔内加入前 ¥ 處置用緩衝液（含140mM氯化膽鹼、2mM氣化鉀、ImM氯化 鈣、ImM氣化鎂、l〇mM 2-[4-（2 -羥乙基）-1-哌嗉基]乙燒 石黃酸、5mM tris(羥甲基）胺基甲烷之緩衝液Ρ7· 4)，在37 C下靜置10分鐘。之後，除去前處置用緩衝液，再度添加 .
579378 五、發明說明（49) -----_______ 同一緩衝液2 0 0 /U，在37t下靜置1〇分鐘。 體5 25 // 1添加7 # 1之甲基一 D —(v —uc)吼喃、、•作之檢 (Amersham Pharmacia Biotech)混人 Ί 甸糠苷 液。另外，作為對照群用，另調製；：試用緩衝 用緩衝液。又，作為試驗化合物未存在下及鈉^ ，測定 基礎攝入測定用，同樣又調製代替氯化鈉，使用上下之 氯化膽鹼之基礎攝入測定用緩衝液。而後，除去扩户m 緩衝液’將測定用緩衝液以1孔75以之方式添加：地用7 °C下靜置2小時。之後，除去測定用緩衝液，在每孔中分 別添加洗淨用緩衝液（含140mM氣化膽鹼、i〇mM甲基-α 一 吼喃葡萄糖苷、10mM 2-[4-(2 -羥乙基）-i -哌嗉基]乙烧石黃 酸、5mM tris(羥甲基）胺基甲烷之緩衝液pH7. 4)2〇() # 1， 立刻予以除去。將此一洗淨操作又重複兩次，再次每孔7 5 # 1之方式添加0 · 2 N氫氧化鈉，將細胞可溶化。將可溶化 液移至Picoplate(Packard)，添加 150/zl 之Microscinti 4〇(Packard)，以微效價盤閃爍計數器Topcount(Packard) 計測放射活性。將自對照群之攝入量減去基礎攝入量的值 作為1 00%，由濃度阻礙曲線，以最小平方法算出攝入量之 5 0 %阻礙濃度（IC5Q值）。其結果係如下表1中所示。 [表1 ] 試驗化合物 1C” 值（nM) —施例3 5_ 181 —f施你丨3 6 _ 441 _實施例3 7 346
89117757.ptd 第54頁 579378 五、發明說明（50) 實施例38 702 實施例3 9 185 實施例43 84 實施例4 4 50 9 實施例4 5 441 實施例4 6 679 實施例48 415 實施例4 9 383 實施例5 2 835 實施例5 5 280 實施例5 6 190 實施例5 8 634 WAY-123783 >100000 試驗例2 尿糖排泄促進作用 方法A) 作為實驗動物，採用絕食一夜之SD系大鼠（SLC，雄性5 週大，120〜150g)。將試驗化合物25.40mg懸浮於乙醇760 中，再加入3.04 8m 1聚乙二醇4 00及3.81ml生理食鹽 水，予以形成3· 3mg/m 1之溶液。將此溶解液之一部份以生 理食鹽水：聚乙二醇400:乙醇= 5:4:1稀釋，調製濃度分別 為3.3、3.1、0.33(mg/ml)之各種溶解液。將其以3ml/kg 之用量（10、3、lmg/kg)對大鼠作皮下投與。另外，作為 對照群用，只將生理食鹽水··聚乙二醇40 0 :乙醇=5 : 4 : 1以
89117757.ptd 第55頁 579378 五、發明說明（51) 3m 1/kg之用量作皮下投與。皮下投與後立刻將2〇〇g/1葡萄 糖水溶液以10ml/kg之用量（2g/kg)作經口投與。皮下投與 係採用2 6 G注射針及1 m 1注射器進行。經口投與係採用大氣 用探棒及2· 5ml注射器進行。1群之隻數係3隻。投與終了 後’以代谢籠進行採尿。採尿時間係葡萄糖投與後4小 時。採尿終了後，記錄尿量，測定尿中所含之葡萄糖的濃 度。葡萄糖濃度之定量，係使用臨床檢查套組：葡萄糖B testwako(和光純藥）進行。自尿量及尿中葡萄糖濃度，求 取4小時1個體之尿糖排泄量。 方法B) 作為實驗動物，採用絕食一夜之SD系大鼠（SLC，雄性5 週大，120〜150g)。將試驗化合物i〇mg懸浮於乙醇別〇"1 中，再加入1. 2ml聚乙二醇400及1· 5ml生理食鹽水，予以 形成3· 3mg/ml之溶液。將此溶解液之一部份以生理食醆 水：聚乙二醇4 0 0 :乙醇=5 : 4 ·· 1稀釋，調製濃度分別為3 · 3 、0· 33、0· 0 33 (mg/ml)之各種溶解液。測定大鼠之體重， 將其以3ml/kg之用量（1〇、1· 〇、〇· lmg/kg)對大鼠作尾靜 脈投與。另外，作為對照群用，只將生理食鹽水··聚乙二 醇400:乙醇= 5:4:1以3ml/kg之用量作尾靜脈投與。尾靜脱 投與後立刻將200g/l葡萄糖水溶液以1〇ml/kg之用量 义 (2g/kg)作經口投與。尾靜脈投與係採用26G注射針及 注射器進行。經口投與係採用大鼠用探棒及2· 5ml注射器 進行。1群之隻數係3隻。葡萄糖投與終了後，以代謝籠 行採尿。採尿時間係葡萄糖投與後24小時。採尿終了後， 579378 發明說明（52) 尿量’測定尿中所含之葡萄糠的濃度。葡萄糠濃度之 ^置’係使用臨床檢查套組：葡萄糖B testwako(和光純 藥）進行。自尿量及尿中葡萄糖濃度及體積，求取24小時 每個體重20〇g部份之尿糖排泄量。 其結果係如下表2所示。 [表2 ] 试驗化合物 方法 用量（mg/kg) 展糖排泄量（mg) 實施例3 5 B 0. 1 16 1 ^____—-- 74 10 188 實施例4 5 A 1 22· 1 3 83· 2 10 153.3 B 0. 1 2 1 45 10 132 試驗例3 急性毋性試驗 方法A) 在試驗化合物中添加〇 · 5 %叛甲基纖維素納水溶液，製成 10Omg/ml之懸浮液。作為實驗動物，係採用絕食4小時之 雄性6〜7週大之ICR系小鼠（日本庫雷阿，28〜33g，1群5 例）。將上述懸浮液以1〇1111/1^(100〇111忌/1^)之用量經口投 與於上述實驗動物，觀察2 4小時。
89117757.ptd 第57頁 579378 五、發明說明（53) 方法B) 在試驗化合物中添加生理食鹽水：聚乙二醇4〇〇:乙醇一5· 4: 1，製成20 0mg/ml之懸浮液。作為實驗動物，係採用絕· 食4小時之雄性5週大之ICR系小鼠（日庫雷阿，26〜33/，j 群5例）。將上述懸浮液以31111/1^(6〇〇1112/1^)之用量皮2投 與於上述實驗動物，觀察2 4小時。 又 其結果係如下表3所示。 [表3] 試驗化合物 方法 死亡例 實施例35 B 0/5 貫施例4 5 J---—____ 業上之可剎田从Ί LZZZZJ 0/5 ^，明上述通式（1)所示之咄喃葡萄糖氧基咄唑衍生物 藥理學上可容許之鹽類，具有人類SGLT2活性阻礙作 y抑制腎臟中對糖之再吸收，將過量之糖排泄至尿 路bh ^而可發揮優異之血糖降低作用。因此，藉由含有本 華理與^通)所示之吼喃葡萄糖氧基吼唾衍生物或其 嫉麻：可谷許之鹽類作為有效成分，可提供優異之對於 又％糖尿病併發症、肥胖症等之的預防或治療劑。 通式m述通-式（V)&(VII)所示之化合物及其鹽，作為」 中^砂，所不化合物或其藥理學上可容許之鹽類製造時 ❿ 的中間體，具有重要& 王子」 製造上述通糟由經由此一化合物，可容易地 許之鹽類。所不之本發明化合物或其藥理學上可容
579378
\\312\2d-code\89-ll\89117757.ptd 第59頁 |公告衣 年月曰 修正礼1 6 申請日期^^8^1 ~~——-」 1 案號：89117757 ί ； 類別：（Ί;/ϋΜ 4川（ 發明專利說明書 579378 Λ 發明名稱 中文 吡喃葡萄糖氧基咄唑衍生物，和其含有該衍生物醫藥組成物及其製造中間體 英文 GLUCOPYRANOSYLOXYPYRAZOLE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME AND INTERMEDIATES THEREOF f中文名) 2. 西村俊洋 3. 勝野健次 4. 伊與部亮 發明人 三 申請人 姓名Η稱) (中文) 日本3.曰本4.曰太"" 夕力A101 (央文） Ικσι雜式会社_
日本碼^??^1?番48藏 1·神澤陸雄 代表人 姓玄 (中4 代表人 姓名 (英#)
89117757.ptc 第1頁 579378 丨丨，------- 日丨修*修正
案號 89117757 五、發明說明（18) j補尤丨丨 器遮光之，在6 5 °C下攪拌一夜。將反胺基丙基 矽膠層析柱（溶出溶媒：四氫呋喃）純化。而後，再用分取 用薄層層析術（展開溶媒：乙酸乙酯/己烧=2 / 1 )純化，獲 得4-[(4-異丙氧苯基）曱基]-5-甲基-3-（2, 3, 4, 6-四-0-乙 醯基-/3 - D _吼喃葡萄糖氧基）_ 1 Η -吼峻（4 2 mg)。 ^-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 1.25-1.35 (6Η, m), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, >4.0, 12.4Hz), 4.40-4.55 (1H, m), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 實施例1 6 5 -甲基-4-「（4-丙笨基）甲基1-3 -（2,3, 4, 6,四-0-乙醯基- 厶一 D 一 口比喃葡萄糖氧基）一 1 η -口比口坐 除了使用1,2 -二氫-5-甲基-4-[(4_丙苯基）甲基]-3Η-咄 唑-3 -酮代替1,2 -二氫-4- [(4 -異丙氧苯基）曱基]-5-曱基 -3 Η _ σ比σ坐-3 _嗣以外，依同於實施例1 5之方法合成標題化 合物。 ]H-NMR (5 0 0MHz, CDC13) δ ppm: 0.91 (3Η, t, >7.3Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 3.55 (1H, d, J=15. 8Hz), 3.63 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.30 (1H, dd, >3.9, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 7.00-7.20 (4H, m) 實施例1 7
89117757.ptc 第23頁
Claims (1)
- 579378 91. 4. 16 _ 修正太 六、申請專利範圍 ~ 1 · 一種下列通式所示之吡喃葡萄糖氧基咄唑衍生物或其 藥理學上容許之鹽類： 案號 89117757 年月曰 修正 象R1 修正補充 本γ年”々a (式中’R1表氫原子或碳數目卜4之直鏈或支鏈狀烷基vQ1 及T1中之任一者為式： 〇、>0—所示之基，而另一者為曱基、乙基或三氟曱基，R2表氫原 子、碳數目1〜4之直鏈或支鏈狀烷基、碳數目1〜4之直鏈或 支鏈狀烷氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基或函素原 子）。 2 ·如申請專利範圍第1項之υ比u南葡萄糖氧基吼唾衍生物 或其藥理學上容許之鹽類，其係下列通式：(式中，R11表氫原子或碳數目卜3之直鏈或支鏈狀烷基，Q11\\A326\2d-\91-04\89117757.ptc 第60頁 579378 _案號89117757_年月日 修正 六、申請專利範圍 及T11中之任一者為式：所示之基，而另一為曱基或乙基，R21表碳數目1〜4之直鏈 或支鏈狀烷基、碳數目1〜3之直鏈或支鏈狀烷氧基、曱硫 基或乙硫基）所示之吼喃葡萄糖氧基呲唑衍生物或其藥理 學上容許之鹽類。 3 ·如申請專利範圍第2項之吼喃葡萄糖氧基吼°坐衍生物 或其藥理學上容許之鹽類，其係下列通式：(式中，R12表氫原子、乙基或丙基，Q12及T12中之任一者為 式：所示之基，而另一者為曱基，R22表乙基、乙氧基、異丙氧 基或曱硫基）所示之咄喃葡萄糖氧基咄唑衍生物或其藥理89117757.ptc 第61頁 579378學上容許之鹽類。 4· 一種作為人類SGLT2活性阻礙劑之醫藥組成物，盆係 以申請專利範圍第1項中所述之R〗為氫原子或碳數目丨〜3之 直鏈或支鏈狀烷基之咄喃葡萄糖氧基吡唑衍生物或其藥理 學上容許之鹽類作為有效成分。 /…、 5 ·種作為人類S G L T 2活性阻礙劑之醫藥組成物，其係 以申請專利範圍第2項中所述之呲喃葡萄糖氧基咄唑ς生 物或其藥理學上容許之鹽類作為有效成分。 6· —種作為人類SGLT2活性阻礙劑之醫藥組成物，其係 以申請專利範圍第3項中所述之吡喃葡萄糖氧基咄唑衍生 物或其藥理學上容許之鹽類作為有效成分。 7 · 種作為糖尿病之預防或治療劑之醫藥組成物，其係 以申請專利範圍第1項中所述之Ri為氫原子或碳數目丨〜3、之 直鏈或支鏈狀烧基之ρ比喃葡萄糖氧基吼唑衍生物或其藥理 學上容許之鹽類作為有效成分。 、 8 · —種作為糖尿病之預防或治療劑之醫藥組成物，其係 以申請專利範圍第2項中所述之吡喃葡萄糖氧基咄唑衍生 物或其藥理學上容許之鹽類作為有效成分。 9 · 一種作為糖尿病之預防或治療劑之醫藥組成物，其係 以申請專利範圍第3項中所述之咄喃葡萄糖氧基咄唑衍生 物或其藥理學上容許之鹽類作為有效成分。 1 0 · —種作為肥胖症之預防或治療劑之醫藥組成物，其 係以申請專利範圍第1項中所述之R1為氫原子或碳數目1〜3 之直鏈或支鏈狀烷基之吡喃葡萄糖氧基咄唑衍生物或其藥579378 ---_.89117757_—年 月 日 修正___ 六、申請專利範圍 理學上容許之鹽類作為有效成分。 1 1 · 一種作為肥胖症之預防或治療劑之醫藥組成物，其 係以申請專利範圍第2項中所述之咄喃葡萄糖氧基咄唑衍 生物或其藥理學上容許之鹽類作為有效成分。 1 2 · —種作為肥胖症之預防或治療劑之醫藥組成物，其 係以申請專利範圍第3項中所述之吡喃葡萄糖氧基咄唑衍 生物或其藥理學上容許之鹽類作為有效成分。 1 3 · —種下列通式所示之吼喃葡萄糖氧基吼峻衍生物：(式中之R1Q表氫原子或碳數目卜3之直鏈或支鏈狀烷基，Q2 及T2中之任一方者為2, 3, 4, 6-四-0-乙醯基-々-D-咣喃葡 萄糖氧基，另一者為甲基、乙基或三氟曱基，R2表氫原 子、碳數目1〜4之直鏈或支鏈狀烷基、碳數目1〜4之直鏈或 支鏈狀烧氧基、曱硫基、乙硫基、三氟曱基或鹵素原子） 或其鹽類。 1 4 · 一種下列通式所示之咄喃葡萄糖氧基咄唑衍生物：57937889117757.ptc第64頁
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| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| US7750145B2 (en) | 2004-11-18 | 2010-07-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3-β-D-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| ES2385398T3 (es) | 2005-03-17 | 2012-07-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para la producción de derivado de glucopiranosiloxipirazol |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
| NZ565536A (en) * | 2005-08-31 | 2011-03-31 | Hoffmann La Roche | Pyrazolone derivatives as 11-beta HSD1 inhibitors |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US20080020987A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Waldemar Pfrengle | Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
| UA97817C2 (ru) | 2006-12-06 | 2012-03-26 | Глаксосмиткляйн Ллк | Гетероциклические производные 4-(метилсульфонил)фенила и их применение |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| CN102149717B (zh) * | 2008-08-28 | 2014-05-14 | 辉瑞大药厂 | 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物 |
| JP2012509339A (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ピラゾロン誘導体製剤 |
| SG171307A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-07-28 | Glaxosmithkline Llc | Chemical process |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| KR101921934B1 (ko) * | 2009-02-13 | 2018-11-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도 |
| CA2751834C (en) | 2009-02-13 | 2018-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
| AU2010303123B2 (en) | 2009-09-30 | 2014-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (Beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| IN2012DN02751A (zh) | 2009-09-30 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| WO2011048148A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Novartis Ag | Glycoside derivative and uses thereof |
| US8669380B2 (en) | 2009-11-02 | 2014-03-11 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
| AR079438A1 (es) | 2009-12-09 | 2012-01-25 | Panacea Biotec Ltd | Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US20140088027A1 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
| KR20140019834A (ko) | 2011-04-14 | 2014-02-17 | 노파르티스 아게 | 글리코시드 유도체 및 그의 용도 |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| WO2012163990A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| UA113086C2 (xx) | 2012-05-10 | 2016-12-12 | Піразольні сполуки як інгібітори sglt1 | |
| TW201425326A (zh) | 2012-10-05 | 2014-07-01 | Lilly Co Eli | 新穎脲化合物 |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| PL2981269T3 (pl) | 2013-04-04 | 2024-02-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych |
| ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| KR102309654B1 (ko) | 2013-04-18 | 2021-10-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 |
| AR098670A1 (es) | 2013-11-08 | 2016-06-08 | Lilly Co Eli | Inhibidor de sglt1 |
| SI3862003T1 (sl) | 2013-12-17 | 2024-02-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih |
| CN105960242A (zh) | 2014-01-23 | 2016-09-21 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 犬科动物中代谢紊乱的治疗 |
| AU2015239655B2 (en) | 2014-04-01 | 2019-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| US10555958B2 (en) | 2014-09-25 | 2020-02-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
| CN104478969A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478956A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447907A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途 |
| CN104447905A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478967A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478960A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和三氟甲苯基o-葡萄糖苷结构化合物和用途 |
| CN104497073A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途 |
| CN104478962A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
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| CN104497074A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途 |
| US20210212968A1 (en) | 2016-10-19 | 2021-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
| US20210113561A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| JP7441946B2 (ja) | 2019-11-28 | 2024-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | 非ヒト動物の乾乳におけるｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| BR112022016360A2 (pt) | 2020-02-17 | 2022-10-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos |
| EP4376819A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| AU2022319909A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
| CA3224673A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
| AU2022425078A1 (en) | 2021-12-30 | 2024-08-08 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
| TW202412756A (zh) | 2022-05-25 | 2024-04-01 | 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 | 包含sglt-2抑制劑之水性醫藥組合物 |
| US20240307628A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
| US5274111A (en) * | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
| WO2002036602A1 (fr) | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers |
| EP1432720A1 (en) | 2001-09-05 | 2004-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
-
2000
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