JP4591781B2 - 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 - Google Patents
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Description
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する糖尿病の治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、合成が容易であり、毒性が低く、治療効果の高い糖尿病治療薬を見いだし、それを医薬品として提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する尿糖排泄剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、該新規化合物の使用を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は下記一般式(1A)又は(1B)で示されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖尿病治療薬を提供する。
本発明は、又、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤を提供する。
本発明は、又、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
本明細書において、「アラルキル基」のアルキル部分は低級アルキル基である。「アラルキル基」のアリール部分は、炭素原子で構成される炭素数5〜12の単環または2環よりなる芳香族置換基である。
上記一般式(1A)又は(1B)において、Xで表される基としてのβ-D-グルコピラノシル基は、その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、特に、この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、例えば、6-O-アセチル-β−D−グルコピラノシル基、6-O-メトキシカルボニル-β−D−グルコピラノシル基が挙げられる。
また、Xで表される基としてのβ-D-グルクロニル基は、その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよく、特に、この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボン酸が低級アルキル基でエステル化されていてもよく、例えば、6-O-メチル-β-D-グルクロニル基が挙げられる。
Yで表される基としては、炭素数1〜3の低級アルキル基又は炭素数1から6のパーフルオロ低級アルキル基が好ましい。特に、メチル基及びトリフルオロメチル基が好ましい。
Zで表される基としては、水素原子、炭素数1から6の低級アルキル基が好ましい。水素原子、炭素数1〜3の低級アルキル基、無置換であるか又はアリール部分がその4位において置換されているアラルキル基及び無置換のフェニル基もまた好ましい。更に特に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、無置換であるか又はアリール部分がその4位において置換されているベンジル基及び無置換のフェニル基が好ましい。とりわけ、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
nとしては、1の整数が特に好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルクロニル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボニル基が低級アルキル基でエステル化されていてもよい)であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xが6-アセチル-β−D−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルクロニル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xが6-メチル-β-D-グルクロニル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は低級アルコキシカルボニル基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルコキシ基であり、R4またはR5がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルキニル基であり、R4またはR5がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルケニル基であり、R4またはR5がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基あるいはトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zが水素原子、イソプロピル基、アラルキル基又はフェニル基であり、R1,R2,R4,R5のいずれか一つがフッ素原子であり、R3がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基であるのが好ましい。
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−エチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−プロピルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−メチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−プロピルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−イソプロピルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−ビニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−エチニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−エチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−プロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3−メチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3−プロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3−イソプロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−((4’−メチルチオフェニル)メチル)−5’−トリフルオロメチル−3’−O−(6-O-カルボメトキシ-β−D−グルコピラノシル)-1H-ピラゾール;
4’−((4’−エチルフェニル)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−3’−O−(6-O-カルボメトキシ-β−D−グルコピラノシル)-1H-ピラゾール;
4’−((4’−エチルフェニル)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−3’−O−((2,3,4,6-O-テトラアセチル-β−D−グルコピラノシル)-1H-ピラゾール;
4-[(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4'-[(4'-トリフルオロメトキシフェニル)メチル] 5'-トリフルオロメチル -1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β−D−グルコピラノシド;
4'-[(4'-トリフルオロメトキシフェニル)メチル] 5'-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール −3'−O−(6−カルボメトキシ)-β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4−エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4−エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-エチルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-エチルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((4-(1-プロピニル)フェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-(1-プロピニル)フェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-エチルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4-エチニルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-(1−プロピニル)フェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-(1−プロピニル)フェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−メチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−プロピルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−ビニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−メチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((3−メチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((3−エチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((3−プロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
メチル 4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノウロネート;及び
エチル 4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノウロネート。
上記のうち、特に、以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
4-((4-エチルフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4'−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;及び
4'−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3'−O-(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド。
上記のうち、以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
4'−[(4-エチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3'−O-(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;及び
4−[(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド。
本発明のピラゾール誘導体(1A)又は(1B)の製造方法の例として、例えば、Xがβ-D-グルコピラノシル基若しくはβ-D-グルクロニル基である場合、次に示す方法を用いることにより製造することができる。
本発明の化合物(15)で表される化合物は、例えば、1,2-ジヒドロ-4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール-3-オン(7)の水酸基をtert-ブチルジメチルシリルクロライドで保護して(10)とし、光延反応によってベンジルアルコールとピラゾール上の窒素を反応させて(11)とすることができる。ついで、(11)のTBS基を希塩酸で脱保護したのちに、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロマイド(5)と炭酸カリウム存在下、クロロホルム−水中で一晩反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラ-O-アセチル中間体(13)を得、次いで水酸化カリウム水溶液で脱保護することにより(14)を得ることが出来る。得られた(14)の1級水酸基にクロロ炭酸メチルを反応させることにより(15)を得ることができる。
また、本発明化合物における水酸基は、生体内で水酸基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。例えば、水酸基の置換基としては、アシル基、カーバメート基が挙げられ、アシル基としては例えば、炭素数2から20のアルカノイル基、ベンゾイル基が挙げられ、カーバメート基としては例えば、低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。特に、グルコピラノシル基の水酸基の置換基としては、低級アルコキシカルボニル基であるカーバメート基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好ましい。本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。例えば、カルボキシル基の置換基としては、低級アルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基等が挙げられる。
本発明の一般式(1A)又は(1B)で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明において、前記ピラゾール-O-グリコシド誘導体、ピラゾール-O-グルクロニド誘導体を医薬品として、例えば糖尿病治療薬として使用する場合には、経口投与もしくは非経口投与(筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等)により投与される。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg〜10g、非経口投与の場合で0.01μg〜1gを用いる。
さらに、本発明のピラゾール-O-グリコシド誘導体、ピラゾール-O-グルクロニド誘導体を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調整する場合には必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
実施例1
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4'−((4'−メチルチオフェニル)メチル)−5'−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−O−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド の合成
1,2-ジヒドロ-4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール−3−オン519mg(1.80mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928に記載の方法で調製)、2,3,4,6−O−テトラアセチル−α−D−グルコピラノシルブロマイド 1.258g(3.06mmol)、塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウム 112mg(0.36mmol)、炭酸カリウム 1.244g(9.0mmol)に水 0.1mL及びクロロホルム4mLを加え、室温で21時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸でpH7に調整し、クロロホルム5mLを加えた後、水層を除去し、有機層を飽和重曹水4mL、飽和食塩水4mLの順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1(V/V))により精製し、4'−((4'−メチルチオフェニル)メチル)−5'−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−O−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの淡黄色油状物870mg(1.41mmol)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.92(3H, s), 2.03(3H, s), 2.05(3H, s), 2.10(3H, s), 2.45(3H, s), 3.74(2H, s), 4.21(1H, dd, J=2.4, 12.6Hz), 4.28(1H, dd, J=4.2, 12.6Hz), 5.19-5.28(4H, m), 5.41(1H, d, J=6.3Hz), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.16(2H, d, J=8.1Hz). ESI-MS(m/z) :619[(M+H)+], 617[(M-H)-]
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
4'−((4'−メチルチオフェニル)メチル)−5'−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−O−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの淡黄色オイル804mg(1.30mmol)をエタノール6mLに溶解し、50%水酸化カリウム水溶液0.8mLを滴下し、室温で10分間撹拌した。反応終了後、10%塩酸でpH7に調整した後、24時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、エタノール5mLで洗浄した。母洗液を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1(V/V))により精製し、4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの白色結晶321mg(0.71mmol)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.43(3H, s), 3.15-3.25(4H, m), 4.39(1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.67(1H, d, J=12.0), 3.75(2H, s), 4.92(1H, br-s), 5.04(1H, br-s), 5.12(1H, br-s), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.7Hz). ESI-MS(m/z):449[(M-H)-]
4-((4-エチルフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッドの合成
工程1
ベンジル 4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-5'-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3'-イル-2,3,4-O-トリベンジル-β-D-グルコピラノウロネートの合成
2,3,4-トリ-O-ベンジル−D-グルコピラノシドウロニックアシッド ベンジルエステル (SIGMA) 199mg (0.359mmol)、1,2-ジヒドロ-4−((4−エチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール−3−オン99mg (0.367mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928に記載の方法で調製)、トリフェニルホスフィン 109mg (0.416mmol)を乾燥THF (安定剤不含) 0.5mlに溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル 40%トルエン溶液 0.18ml (0.40mmol)を加えて1.5時間室温で撹拌した。反応液を直接、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:5)により精製後、減圧濃縮して、ベンジル 4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-5'-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3'-イル-2,3,4-O-トリベンジル-β-D-グルコピラノウロネートの淡黄色油状物 127mg (0.157mmol) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, t, J=7.8Hz), 2.50 (2H, q, J=7.8Hz), 3.64-3.86 (4H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.40-4.58 (3H, m), 4.65-4.82 (3H, m), 5.10 (1H, d, J=12.1Hz), 5.15(1H, d, J=12.1Hz), 5.20-5.30 (1H, br), 6.90-7.35 (24H, m)
4-((4-エチルフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッドの合成
ベンジル 4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-5'-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3'-イル-2,3,4-O-トリベンジル-β-D-グルコピラノウロネート 122mg (0.151mmol)を酢酸エチル4ml、メタノール4mlに溶解し、20%-水酸化パラジウム-炭素 (50% wet、Aldrich) 204mg存在下、常圧の水素雰囲気下で8時間、室温で撹拌した。20%-水酸化パラジウム-炭素を濾別し、ジクロロメタン:メタノール (4:1) 100mlで洗浄後、濾液を減圧乾固した。固体を蒸留水に懸濁させ、SepPackカラム (水:メタノール=1:0〜0:1) により精製後、バス温40℃以下で減圧乾固して、4-[(4-エチルフェニル)メチル]-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッドのアモルファス状白色固体 22mg (0.050mmol) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, q, J=7.5Hz), 3.35-3.51 (2H, m), 3.52-3.65 (1H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 5.00-5.20 (1H, br), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz) ESI-MS(m/z) 445[(M-H)+], 447[(M+H)+]
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
1,2−ジヒドロ−4−[(4−エチルフェニル)メチル)−5−トリフルオロメチル−3H−ピラゾール−3−オン4.76g(17.6mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920−3928に記載の方法で調製)、イミダゾ−ル1.57g (23.1mmol)をジメチルホルムアミド20mlに溶かし、t−ブチルジメチルシリルクロライド2.98g (19.8mmol)を加えて室温で30分攪拌した。水100mlを加えて、酢酸エチル−ヘキサン(2:1の混合溶媒)で3回抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し目的物6.9gを得た。(17.9mmol,定量的)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.21 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J= 7.6Hz), 3.74 (2H, s), 7.09 (4H, pseudo ABq) ESI-MS(m/z) 269 [(M−TBS)-]
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール0.39g (1.0mmol)、トリフェニルホスフィン0.30g (1.1mmol)、 ベンジルアルコ−ル0.14ml (1.4mmol)を無水テトラヒドロフラン2.0mlに溶かし、室温で攪拌した。アゾジカルボン酸ジエチルの40%トルエン溶液0.50ml(1.1mmol)をゆっくりと加えた。20分後、濃縮してヘキサン1mlを加え、析出した沈殿を濾別後、濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン→5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して目的物0.40g(0.83mmol)を得た。(83%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.22 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.20 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.59 (2H, q, J= 7.5Hz), 3.74 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.06 (4H, pseudo ABq), 7.11−7.33 (5H, m)
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール0.40g(0.83mmol)をテトラヒドロフラン2ml, メタノ−ル0.5mlに溶かした後、1M-HCl水溶液を1ml加えて、室温で7時間攪拌した。水5mlを加えて酢酸エチル5mlで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム(ヘキサン→10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して目的物0.27g (0.74mmol)を得た。(89%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.77 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.07−7.31 (9H, m) ESI-MS(m/z) [361 (M+H)+], [359 (M-H)-]
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール0.22g(0.62mmol) 2,3,4,6−O−テトラアセチル−α−D−グルコピラノシルブロマイド 0.39g(0.94mmol)、塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウム 0.055g(0.18mmol)、炭酸カリウム 0.79g(5.7mmol)に水 1mL及びクロロホルム10mLを加え、室温で1晩撹拌した。塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムを0.1g程度追加して更に1晩撹拌した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ヘキサン=10:1)により精製し、目的物を主に含む粗精製物0.39gを得て、次の反応に進んだ。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.015 (3H, s), 2.019 (3H,s), 2.03 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.81 (1H, ddd, J=9.5, 4.2, 2.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J=12.5, 2.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.5, 4.2 Hz), 5.16−5.28 (3H, m), 5.24 (2H, s), 5.58−5.63 (1H, m), 7.05 (4H, s), 7.16−7.35 (5H, m) ESI-MS(m/z) [691 (M+H)+]
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの粗精製物0.28gをエタノ−ル5mlに溶かし、4N NaOH水溶液5mlを加えて室温で攪拌した。1時間後、水50mlを加え酢酸エチル5mlで5回抽出した。濃縮後、シリカゲルカラム(ジクロロメタン→10%メタノ−ル/ジクロロメタン)で精製して目的物0.11gを得た(0.21mmol)。
1H−NMR(300MHz, CD3OD) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.34−3.46 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J=12.0, 4.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J=12.0, 2.1 Hz), 3.83 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.34−5.37 (1H, m), 7.07 (4H, s), 7.10−7.12 (2H, m), 7.25−7.33 (3H, m)
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド の合成
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−β−D−グルコピラノシド0.11g(0.21mmol)をピリジン1.5mlに溶かし、氷浴で冷却した。クロロ炭酸メチル0.020ml(0.26mmol)を加え0.5時間掛けて室温に戻した。2時間後、19時間後にそれぞれクロロ炭酸メチル0.020ml(0.26mmol)を追加し、さらに室温で6時間撹拌した。酢酸エチル5ml,1M HCl水溶液10ml、水20mlを加えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製して、目的物0.059g (0.10mmol)を得た。(47%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.48−3.60 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.82 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.34 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.23 (2H, s), 7.07 (4H, s), 7.12 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.21−7.32 (3H, m) ESI-MS(m/z) [581 (M+H)+], [579 (M-H)-]
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
実施例3工程2と同様に、ベンジルブロマイドの代わりに4−メトキシベンジルブロマイドを用いて目的物を得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.22 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (4H, pseudo ABq), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz)
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール の合成
実施例3工程3と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾールより目的物を得た。(82%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.60 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.77 (5H, s), 5.10 (2H, s), 6.81−6.84 (2H, m), 7.07−7.19 (6H, m) ESI-MS(m/z) [391 (M+H)+], [389 (M-H)-]
工程3
4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例3工程4と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールより目的物の粗精製物を得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.75−3.84 (1H, m), 4.24−4.30 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.19−5.28 (3H, m), 5.56−5.60 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz)
ESI-MS(m/z) [721 (M+H)+]
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例3工程5と同様に、4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドより目的物を得た。(91% in 2 steps)
1H−NMR(300MHz, CD3OD) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.36−3.44 (4H, m), 3.66−3.82 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.33−5.36 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (4H, s), 7.12 (2H, d, J=8.5 Hz) ESI-MS(m/z) [553 (M+H)+], [551 (M-H)-]
4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−[(4’−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド の合成
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド0.18g(0.32mmol)を2,4,6−コリジン2mlに溶かし、−50℃に冷却した。クロロ炭酸メチル0.035ml(0.45mmol)を加え1時間掛けて室温まで昇温した。27時間後、酢酸エチル20ml,1M HCl水溶液20mlを加えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム(ヘキサン→酢酸エチル)で精製して、目的物0.12g (0.20mmol)を得た。(62%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.26 (1H, d, J=2.3 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.69 (1H, s), 2.86 (1H, s), 3.45−3.61 (4H, m), 3.73 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.88 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.37 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.49 (1H, dd, J=12.3, 3.0 Hz), 5.19 (2H, s), 5.20 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (4H, s), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz)
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール0.079g(0.21mmol)、フェニルボロン酸0.049g(0.40mmol)、無水酢酸銅(II)0.057g(0.32mmol)、乾燥ジクロロメタン5mlに溶解し、モレキュラーシーブズ4A粉末0.15g、ピリジン0.032ml(0.40mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラム(ヘキサン→ヘキサン:ジクロロメタン=5:1〜3:1)で精製、主生成物を分取して、目的物を得た。0.074g(0.16mmol)。(80%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.27 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 3.84 (2H, s), 7.11 (2H, J=8.3Hz), 7.18 (2H, J=8.3Hz), 7.35−7.45 (5H, m) ESI-MS(m/z) [461 (M+H)+], [459 (M-H)-]
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール の合成
実施例3工程3と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾールを用いて目的物を得た(95%)。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz), 3.81 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35−7.50 (5H, m), 10.40−10.80 (1H, br−s) ESI-MS(m/z)
[347 (M+H)+], [345 (M-H)-]
工程3
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド の合成
実施例3工程4と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを用いて、目的物の粗精製物を得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 1.90 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 3.80−3.90 (2H, s and 1H, m), 4.10−4.30 (2H, m), 5.15−5.36 (3H, m), 5.68 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.3Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz), 7.38−7.47 (5H, m)
ESI-MS(m/z) [677 (M+H)+]
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
実施例3工程5と同様にと同様に、4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの粗精製物を用いて、目的物を得た。(84% in 2steps)
1H−NMR(300MHz, DMSO−d6) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.15−3.35 (4H, m), 3.45−3.55 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=11.4, 5.7Hz), 3.85 (1H, d, J=15.6Hz), 3.92 (1H, d, J=15.6Hz), 4.55 (1H, t, J=5.7Hz), 5.03 (1H, d, J=4.5Hz), 5.13 (1H, d, J=3.9Hz), 5.35 (1H, d, J=7.5Hz), 5.41 (1H, d, J=4.5Hz), 7.17 (2H, d, J=8.3Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3Hz), 7.47−7.62 (5H, m)
ESI-MS(m/z) [509 (M+H)+], [507 (M-H)-]
4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド の合成
実施例4と同様に、4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドを用いて、目的物を得た。(71%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.18 (1H, br), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz), 2.72 (1H, br), 2.89 (1H, br), 3.45−3.63 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.98 (1H, d, J=15.6Hz), 4.37 (1H, dd, 12.0, 1.7Hz), 4.49 (1H, dd, 12.0, 3.6Hz), 5.32 (1H, d, J=7.2Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3Hz), 7.39−7.47 (5H, m) ESI-MS(m/z) [567 (M+H)+], [565 (M-H)-]
4− [(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-[(3-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレートの合成
アセト酢酸エチル1.69g (13.0mmol)、ヨウ化ナトリウム9.6g (65mmol)をアセトニトリル100mlに溶かし、0度に冷却した。次いで、トリメチルシリルクロライド8.2ml (65mmol)をゆっくりと加えた。10分後、3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド2.0g (13.0mmol)を3回に分けて加えた。10分後、室温に戻して攪拌しを続けた。6時間後に60度バスに移して一晩攪拌した。反応液を冷却後、水250ml, 酢酸エチル250ml,飽和食塩水50mlを加えて、分液ろうとを用いて、酢酸エチル層を抽出した。得られた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-Hex;1:4)で精製して、目的物2.54g (9.5mmol)を得た。収率73%
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ:6.82-6.96 (3H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.71 (1H, t, J=7.8), 3.08 (2H, d, J=8.1), 2.20 (3H, s), 1.23 (3H, t, J=7.2).
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
エチル 2-[(3-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレート2.54g (9.5mmol)をトルエン50mlに溶かし、含水ヒドラジン0.72g (14.2mmol)を加えて、100度で一晩攪拌した。反応液を冷却し、析出す白色固体を濾別した。真空ポンプで乾燥させて目的物1.86g (7.9mmol)を得た。収率83%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:7.00 (1H, t, J=8.4), 6.86-6.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.46 (2H, s), 1.98 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 237[(M+H)+], 235[(M-H)-].
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−5’−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル−D-グルコピラノシド 2.3g (4.2 mmol)、1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.0g (4.2mmol)、トリフェニルホスフィン 1.1mg (4.2mmol)を乾燥THF (安定剤不含) 40mlに溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル 40%トルエン溶液 1.9ml (4.2mmol)を加えて一晩室温で撹拌した。反応液を濃縮後、直接、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=2:3)により精製後、減圧濃縮して目的物2.2g (2.9mmol) を得た。収率70%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.10-7.32 (20H, m), 6.78-6.92 (2H, m), 6.67 (1H, t ,J=8.1), 5.51 (1H, d, J=7.5), 4.46-4.92 (10H, m), 3.60-3.76 (6H, m), 3.71 (3H, s),
2.07 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 759[(M+H)+], 757[(M-H)-].
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
4’− [(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−5’−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド2.2g (2.9mmol)をジメチルホルムアミド44mlに溶かし、炭酸セシウム9.6g (29.5mmol)、ヨウ化イソプロピル2.5g (14.8mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。
水200ml,飽和食塩水50ml, ジクロロメタン300mlを加えて、分液ろうとで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:3)により精製後、減圧濃縮して目的物1.7g (2.2mmol) を得た。収率74%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.12-7.32 (20H, m), 6.80-6.92 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=8.4), 5.47 (1H, d, J=7.2), 4.74-4.94 (5H, m), 4.44-4.64 (5H, m), 4.24-4.32 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.60-3.72 (6H, m), 2.06 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7.5). ESI-MS(m/z) : 801[(M+H)+].
4− [(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド1.7g (2.2mmol)をエタノール70mlに溶かし、20%水酸化パラジウム-カーボン 1.0gを加えた。水素雰囲気下、2時間攪拌した。反応液をフィルターセルで濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (15%メタノール:ジクロロメタン) により精製後、減圧濃縮して目的物828mg (1.9mmol) を得た。収率88%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:6.92-7.04 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=4.5), 5.11 (1H, d, J=7.2), 5.02 (1H, d, J=3.6), 4.93 (1H, d, J=4.5), 4.41 (1H, t, J=5.7), 4.28-4.40 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.56-3.66 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 2.07 (3H, s), 1.24-1.30 (3H, m). ESI-MS(m/z) : [441(M+H)+].
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド820mg (1.9mmol)をコリジン8mlに溶かし、0度に冷却した。10分後、クロロ炭酸メチル0.22mlを加えて、7時間攪拌した。2N HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル) により精製し、減圧濃縮して目的物303mg (0.61mmol) を得た。収率33%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:6.80-6.92 (3H, m), 5.02 (1H, d, J=8.1), 4.40 (2H, s), 4.22-4.34 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.44-3.66 (6H, m),2.08 (3H, s),1.38 (6H, d, J=6.6) . ESI-MS(m/z) : [499(M+H)+].
4− [(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-[(2-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレートの合成
実施例9工程1と同様にして、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド3.0gを用いて、目的物3.4g(12.7mmol)を得た。収率65%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.07 (1H, t, J=8.7), 6.40-6.62 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 3.79 (1H, t, J=7.8), 3.77 (3H, s), 3.04-3.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7.2).
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
実施例9工程2と同様にして、エチル 2-[(2-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレート3.4g を用いて、目的物2.46g (10.4mmol)を得た。収率83%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.02 (1H, t, J=8.7), 6.72 (1H, dd, J=2.4, 12.0), 6.66 (1H, d, J=2.7, 8.4), 3.71 (3H, s), 3.47 (2H, s), 1.99 (3H, s) ESI-MS(m/z) : 237[(M+H)+], 235[(M-H)-].
4'-[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'-O-(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程3と同様にして、1,2-ジヒドロ-4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.0g (4.2mmol)を用いて、目的物2.6g (3.46mmol) を得た。収率82%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.12-7.32 (20H, m), 6.99 (1H, t, J=9.0), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 11.7), 6.42 (1H, dd, J=2.7, 8.4), 5.54 (1H,d, J=7.2), 4.44-4.92 (8H, m), 3.60-3.76 (8H, m), 3.62 (3H, s), 2.09 (3H, s) ESI-MS(m/z) : 759[(M+H)+], 757[(M-H)-].
工程4
4’−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程4と同様にして、4’−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)-β−D−グルコピラノシド212mg (0.28mmol)を用いて、目的物157mg (0.19mmol) を得た。収率70%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.14-7.30 (20H, m), 6.99 (1H, t, J=8.7), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 11.7), 6.41 (1H, dd, J=2.4, 8.7), 5.50 (1H, d, J=7.5), 4.74-4.96 (5H, m), 4.46-4.66 (5H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.60-3.74 (6H, m),2.08 (3H, s), 1.37 (6H, t, J=6.6). ESI-MS(m/z) : 801[(M+H)+].
4− [(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程5と同様にして、4’−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド150mg (0.19mmol)を用いて、目的物80mg (0.18mmol) を得た。収率97%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (1H, t, J=9.0), 6.73 (1H, dd, J=2.7, 12.3), 6.66 (1H, dd, J=2.7, 8.7), 5.18 (1H, d, J=4.8), 5.11 (1H, d, J=7.5), 5.01 (1H, d, J=4.2), 4.91 (1H, d, J=4.2), 4.42 (1H, t, J=6.0), 4.30-4.38 (1H, m), 3.72 (3H, s) , 3.53 (2H, s), 3.42-3.66 (2H, m), 3.06-3.24 (4H, m),2.07 (3H, s), 1.28 (3H, d, J=2.7), 1.26 (3H, d, J=2.7). ESI-MS(m/z) : 441[(M+H)+], 439[(M-H)-].
4'−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド1.1g (2.42mmol)を用いて、目的物380mg(0.76mmol)を得た。収率31%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.08 (1H, t, J=8.4), 6.52-6.62 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=7.8), 4.64 (1H, brs), 4.40 (2H, d, J=2.4), 4.24-4.33 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.10-3.66 (6H, m), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s)
4− [(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-[(3-フルオロ-4-メチル)ベンジル]-3-オキソブチレートの合成
実施例9工程1と同様にして、3-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド3.0g (21.7mmol)を用いて、目的物4.5g (17.9mmol)を得た。収率82%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.06 (1H, t, J=8.1), 6.78-6.88 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=6.9), 3.73 (1H, t, J=7.8), 3.10 (1H, d, J=7.8), 2.22 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=6.9).
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
実施例9工程2と同様にして、エチル 2-[(3-フルオロ-4-メチル)ベンジル]-3-オキソブチレート2.84g (11.3mmol)を用いて、目的物2.3g (10.5mmol)を得た。収率93%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:7.11 (1H, d, J=8.4), 6.81-6.89 (2H, m), 3.49 (2H, s), 2.13 (3H, s), 1.98 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 221[(M+H)+]
4’−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−5'−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの合成
2,3,4,6-O-テトラアセチル−α-D-グルコピラノシルブロマイド 2.1g (5.0mmol)、1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.1g (5.0mmol)、炭酸銀1.38g (5mmol)を乾燥THF (安定剤不含) 50mlに溶解し、遮光下、65度で一晩撹拌した。反応液をフィルターセルで濾過し、ジクロロメタンを加え、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:3)により精製した。減圧濃縮して目的物1.1g (2.0mmol) を得た。収率40%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.03 (1H, t, J=7.5), 6.82 (1H, dd, J=1.2, 7.8), 6.74 (1H, dd, J=1.5, 10.8), 5.59 (1H, d, J=8.1), 5.16-5.30 (3H, m), 4.31 (1H,dd, J=3.9, 12.3), 4.12 (1H, ,dd, J=2.1, 12.3), 3.82-3.88 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=15.9), 3.54 (1H, d, J=15.9), 2.20 (3H, d, J=1.5), 2.11 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.91 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 551[(M+H)+], 549[(M-H)-].
4’−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの合成
4’-[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)-β−D−グルコピラノシド290mg (0.53mmol)をジメチルホルムアミド6mlに溶かし、炭酸セシウム1.7g (5.2mmol)、ヨウ化イソプロピル447mg (2.6mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。
水,飽和食塩水, ジクロロメタンを加えて、分液ろうとで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:3)により精製後、減圧濃縮して目的物165mg (0.28mmol) を得た。収率53%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.02 (1H, t, J=7.8), 6.82 (1H, d, J=7.8), 6.74 (1H, d, J=10.8), 5.79 (1H, d, J=8.1), 5.12-5.34 (3H, m), 4.18-4.32 (2H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 3.48-3.64 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.93 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 593[M+].
4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
4’−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド56mg (0.09mmol)をメタノール0.2ml, テトラヒドロフラン0.4mlに溶かし、1N LiOH 0.38mlを0度で加えた。1時間攪拌して、水、酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。乾燥濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー (15%メタノール:ジクロロメタン) により精製後、減圧濃縮して目的物34mg (0.08mmol) を得た。収率85%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.11 (1H, t, J=8.4), 5.19 (1H, d, J=4.8), 5.09 (1H, d, J=7.5), 4.99 (1H, d, J=3.9), 4.91 (1H, d, J=4.2), 4.41 (1H, t, J=5.7), 4.28-4.38 (1H, m), 3.56 (2H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m),3.06-3.24 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.26 (3H, d, J=3.0), 1.24 (3H, d, J=3.0). ESI-MS(m/z) : 425[(M+H)+], 423[(M-H)-].
4'− [(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3'−O-(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例12と同様にして、4− [(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド334mg(0.787mmol)を用いて、目的物283mg(0.59mmol)を得た。収率75%。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 1.28(3H, d, J=6.3Hz), 2.07(3H, s), 2.15(3H, s), 3.09-3.41(4H, m), 3.56(2H, s), 4.10(1H, dd, J=6.0, 11.4Hz), 4.29(1H, dd, J=1.8, 11.7Hz), 4.34(1H, m), 5.10(1H, d, J=7.8Hz), 5.13(1H, d, J=5.1Hz), 5.24(1H, d, J=5.1Hz), 5.31(1H, d, J=5.1Hz), 6.89-7.13(3H, m). ESI-MS(m/z) :483[M+H]+ 481[(M-H)-]
4−[(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-(4-エチルベンジル)-3-オキソブチレートの合成
実施例9工程1と同様にして、4-エチルベンズアルデヒド3.0gを用いて、目的物3.9g(15.7mmol)を得た。収率70%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:4.15 (2H, q, J=7.2),3.76 (1H, t, J=7.5), 3.12 (2H, d, J=8.1), 2.60 (2H, q, J=7.8), 2.19 (3H, s), 1.21 (6H, t, J=7.2)
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(4-エチルフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
実施例9工程2と同様にして、エチル 2-(4-エチルベンジル)-3-オキソブチレート3.9g を用いて、目的物3.1g (14.3mmol)を得た。収率91%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.06 (4H, s),3.49 (2H, s), 2.52 (2H, q, J=7.8), 1.99 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7.5) ESI-MS(m/z) : 217[(M+H)+], 215[(M-H)-].
4'-[(4-エチルフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'-O-(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程3と同様にして、1,2-ジヒドロ-4−[(4-エチルフェニル))メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.0g (4.6mmol)を用いて、目的物2.3g (3.1mmol) を得た。収率62%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.10-7.34 (20H, m), 7.07 (2H, d, J=8.4), 6.97 (2H, d, J=8.4), 5.23 (1H, d, J=6.9), 4.44-5.00 (8H, m), 3.56-3.80 (8H, m), 2.50 (2H, q, J=7.5), 2.08 (3H, s), 1.13 (3H, t, J=7.5): ESI-MS(m/z) : 739[(M+H)+], 737[(M-H)-].
工程4
4’− [(4-エチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程4と同様にして、4’− [(4-エチルフェニル)メチル]−5'-メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)-β−D−グルコピラノシド1.9g (2.6mmol)を用いて、目的物1.6g (2.0mmol) を得た。収率79%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.14-7.38 (20H, m), 7.07 (2H, d, J=8.1), 6.97 (2H, d, J=8.1), 5.47 (1H ,d ,J=7.5), 4.20-5.00 (9H, m), 3.60-3.76 (8H, m), 2.52 (2H, q J=7.8), 2.07 (3H, s), 1.37 (6H, t, J=6.9), 1.14 (3H, t, J=8.1): 781[(M+H)+].
4−[(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程5と同様にして、4’− [(4-エチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド1.6g (2.0mmol)を用いて、目的物743mg (1.8mmol) を得た。収率87%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (2H, d, J-7.8), 7.03 (2H, d, J=7.8), 5.18 (1H,brd, J=4.5), 5.11 (1H, d, J=6.9), 4.84-5.02 (2H, m), 4.26-4.44 (3H, m), 3.40 3.64 (3H, m), 3.04-3.26 (4H, m), 2.51 (2H, q, J=7.5), 2.06 (3H, s), 1.25 (6H,d, J=6.6), 1.14 (3H, t, J=5.7) : 421[(M+H)+], 419[(M-H)-].
4'−[(4-エチルフェニル)メチル]−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例10と同様にして4− [(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド702mg (1.67mmol)を用いて、目的物570mg(1.2mmol)を得た。収率71%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.08 (4H, s), 4.99 (1H, d, J=7.5), 4.24-4.48 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.44-3.68 (6H, m), 2.94-3.16 (2H, m), 2.58 (2H, q, J=7.8), 2.09 (3H, s), 1.36 (6H, d, J=6.6), 1.20 (3H, t, J=7.8) ESI-MS(m/z) : 479[(M+H)+], 477[(M-H)-].
4−[(4-イソプロポキシフェニル)メチル]-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9に記載の方法によって合成した。収量253mg
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.07 (1H, d, J=8.4), 6.75 (1H, d, J=8.4), 5.12-5.20 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=3.9), 4.92 (1H, d, J=3.9), 4.42-4.56 (2H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.06-3.24 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J=6.3) ESI-MS(m/z) : 409[(M+H)+], 407[(M-H)-].
実施例1−16及び参考例1の化合物の構造を下記に示す。
糖取り込み阻害作用の評価
被試験化合物を100mM Mannitol-10mM HEPES/Tris (pH7.4)に溶かして種々の濃度の溶液を調製した。
ラット腎臓より腎刷子縁膜を調製し、被試験化合物の溶液を添加して37度で30分間インキュベートした。次いで14C-D-グルコースを添加して1分間インキュベートした。1mMのフロリジンを含む溶液で糖取り込み反応を停止させ、腎刷子縁膜内に取り込まれた14C-D-グルコースの14Cの比活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害強度はナトリウムに依存しない糖取り込み量を対照群及び検体群の糖取り込み量から減じて算出した。結果を表1に示す。
ラット尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性Wistar ラット(日本チャールスリバー株式会社より購入)を約一週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。被験化合物をオリーブオイルに懸濁して、ラットの体重1kgあたり5mlの投与量となるように20mg/ml溶液を作製した。
ラットを4時間絶食後、午前11時に被験化合物をラットに経口投与した。投与直後から投与24時間後までの尿を採集し、尿量を測定後、グルコースオキシダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、個体あたりの尿へのグルコース排泄量を計算した。結果を表2に示す。
特に、グルコピラノシル基の水酸基の置換基が、低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基である化合物はいわゆるプロドラッグとして作用し、本発明において経口投与において優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。
中でも特に、一般式(1A)において、R1、R2、R4及びR5のいずれかにフッ素原子を有する化合物に特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。これは実施例10や実施例14に示す通りである。
また、実施例16の化合物についても、特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。実施例16の化合物は優れた尿糖排泄作用を示し、例えば経口投与で30mg/kg以下の低用量においても優れた尿糖排泄作用を示す化合物であり、かつWO01/16147には具体的に記載されていない化合物である。
なお、WO01/16147の実施例35(本件明細書の参考例1)に比べ、本発明の実施例10、14及び16の化合物等は、尿糖排泄作用において非常に優れていることが表2から分かる。
以上のごとく、本発明の新規ピラゾール誘導体は優れた抗糖尿病作用を示し、医薬産業上、極めて有用である。
Claims (24)
- 下記一般式(1A)又は(1B)で表されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
但し、前記ピラゾール誘導体は、以下のピラゾール誘導体(i)〜(iii)又はそれらの医薬的に許容しうる塩ではない:
(i)前記式(1A)又は式(1B)中、Xがβ-D-グルコピラノシル基(その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)、β-D-グルクロニル基(その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよい)のいずれかを表し、Yは低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Zは水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基のいずれかを表し、
R1, R2, R4及びR5の一つがハロゲノ基を表し、残りの基が水素原子を表し、
R3が炭素数1〜6の低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、
nは0から3の整数を表すピラゾール誘導体;
(ii)下記式で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体:
(iii)下記式で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体:
ここで、「低級」は、炭素数1〜6を示し、
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、
「低級アルキル」は、炭素数1〜6の直鎖又は分岐アルキル基を示し、
「ハロ低級アルキル」は、同一又は異なる1〜3の上記ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6の直鎖又は分岐アルキル基を示し、
「低級アルコキシ」は、炭素数1〜6の直鎖又は分岐アルコキシ基を示し、
「低級アルキルチオ」は、炭素数1〜6の直鎖又は分岐アルキルチオ基を示す。] - 一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルクロニル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボキシル基が低級アルキル基でエステル化されていてもよい)である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は低級アルコキシカルボニル基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- アルコキシ基がメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、R3が低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であり、R1,R2,R4,R5のいずれか一つが低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であり、残りが水素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、R3が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であり、R4またはR5がフッ素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、R1,R2,R4,R5のいずれか一つがフッ素原子であり、R3がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルキル基であり、R4またはR5がフッ素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルコキシ基であり、R4またはR5がフッ素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルキニル基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルキニル基であり、R4またはR5がフッ素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルケニル基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルケニル基であり、R4またはR5がフッ素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基あるいはトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zが水素原子、イソプロピル基、アラルキル基又はフェニル基であり、R1,R2,R4,R5のいずれか一つがフッ素原子であり、R3がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 以下からなる群から選ばれる請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4-((4-エチルフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッド;
4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-1'-ベンジル-5'-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3'-O-(6-カルボメトキシ)-β-D-グルコピラノシド;
4'-[(4-エチルフェニル)メチル]-1'-[(4'-メトキシフェニル)メチル]-5'-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3'-O-(6-カルボメトキシ)-β-D-グルコピラノシド;
4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-1'-フェニル-5'-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3'-O-(6-カルボメトキシ)-β-D-グルコピラノシド;
4'-[(4-エチルフェニル)メチル]-1'-イソプロピル-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(6-カルボメトキシ)-β-D-グルコピラノシド。 - 請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する糖尿病治療薬。
- 請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤。
- 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
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