JP3915116B2 - 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 - Google Patents
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Description
【技術分野】
本発明は新規なピラゾール誘導体およびそれらの化合物を有効成分とする糖尿病治療薬に関する。
【0002】
【背景技術】
Na+-dependent glucose transporter(SGLT)はグルコースを輸送する膜蛋白質であり、SGLT-1, SGLT-2が知られている。腎臓の尿細管では主にSGLT-2が発現している。腎臓の尿細管のSGLTは原尿中のグルコースを再吸収し、取り込まれたグルコースは血流にのって体内で再利用される。SGLTを阻害すれば、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量が低下し、グルコースは尿から排泄される。その結果、血糖値が低下すると考えられる。今のところ、臨床で使用されている腎臓でのグルコース再吸収を阻害する薬剤はない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規ピラゾール誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する糖尿病の治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、合成が容易であり、毒性が低く、治療効果の高い糖尿病治療薬を見いだし、それを医薬品として提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する尿糖排泄剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、該新規化合物の使用を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはピラゾール骨格にグルコース(すなわち、β―D−グルコピラノース)又はグルクロン酸(すなわち、β―D−グルコピラノシドウロニックアシッド)が結合した誘導体(1A)又は(1B)を種々合成し、それらの尿糖排出作用を鋭意探索した結果、一般式(1A)又は(1B)で表される化合物が動物試験で顕著な尿糖排出作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。これらの化合物は今までに合成されておらず、全く新規なピラゾール-O-グリコシド誘導体、及びピラゾール-O-グルクロニド誘導体である。
すなわち、本発明は下記一般式(1A)又は(1B)で示されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【0005】
【化2】
【0006】
[式中、Xはβ-D-グルコピラノシル基(その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)、β-D-グルクロニル基(その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよい)のいずれかを表し、Yは低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Zは水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基のいずれかを表し、R1〜R5は同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基のいずれかを表し、nは0から3の整数を表す。]
本発明は、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖尿病治療薬を提供する。
本発明は、又、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤を提供する。
本発明は、又、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
【0007】
【発明を実施するための最良の形態】
本明細書において、「低級」とは、炭素数1から6、好ましくは炭素数1〜4を意味する。
アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基における「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」は、直鎖でも分岐してもよい。
本明細書において、「アラルキル基」のアルキル部分は低級アルキル基である。「アラルキル基」のアリール部分は、炭素原子で構成される炭素数5〜12の単環または2環よりなる芳香族置換基である。
【0008】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基等が挙げられる。パーフルオロ低級アルキル基としては、トリフルオロメチル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。パーフルオロ低級アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。パーフルオロ低級アルキルチオ基としては、トリフルオロメチルチオ基等が挙げられる。低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。低級アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基等が挙げられる。低級アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基等が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル基、ベンゼン環が1又は2以上の置換基により置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、ベンゼン環が1又は2以上の置換基により置換されていてもよいフェネチル基等が挙げられる。ここで、ベンジル基及びフェネチル基の置換基としては、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲノ基、ハロゲノ低級アルキル基等があげられる。ハロゲノ基としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0009】
水酸基をアシル化するための基としては、アシル基、カーバメート基が挙げられ、アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等が挙げられ、カーバメート基としては、炭酸メチル基、炭酸エチル基、炭酸プロピル基、炭酸イソプロピル基、炭酸フェニル基等が挙げられ、カルボキシル基をエステル化するための基としては、低級アルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
上記一般式(1A)又は(1B)において、Xで表される基としてのβ-D-グルコピラノシル基は、その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、特に、この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、例えば、6-O-アセチル-β−D−グルコピラノシル基、6-O-メトキシカルボニル-β−D−グルコピラノシル基が挙げられる。
また、Xで表される基としてのβ-D-グルクロニル基は、その1若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよく、特に、この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボン酸が低級アルキル基でエステル化されていてもよく、例えば、6-O-メチル-β-D-グルクロニル基が挙げられる。
【0010】
Xで表される基としては、特に、β-D-グルコピラノシル基、6-O-アセチル-β−D−グルコピラノシル基、6-O-メトキシカルボニル-β−D−グルコピラノシル基、β-D-グルクロニル基、6-O-メチル-β-D-グルクロニル基であるのが好ましい。更には、β-D-グルコピラノシル基、β-D-グルクロニル基が好ましい。特に、Xで表される基が、炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されているβ-D-グルコピラノシル基であるのが好ましい。炭素数2〜6のアルカノイル基又は低級アルコキシカルボニル基でアシル化されているのがより好ましい。なかでも、1つの水酸基がアシル化されているのが好ましい。とりわけ、6位の炭素原子に連結している水酸基がアシル化されているのが好ましい。具体的には、Xで表される基が、6-O-アセチル-β−D−グルコピラノシル基及び6-O-メトキシカルボニル-β−D−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
Yで表される基としては、炭素数1〜3の低級アルキル基又は炭素数1から6のパーフルオロ低級アルキル基が好ましい。特に、メチル基及びトリフルオロメチル基が好ましい。
Zで表される基としては、水素原子、炭素数1から6の低級アルキル基が好ましい。水素原子、炭素数1〜3の低級アルキル基、無置換であるか又はアリール部分がその4位において置換されているアラルキル基及び無置換のフェニル基もまた好ましい。更に特に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、無置換であるか又はアリール部分がその4位において置換されているベンジル基及び無置換のフェニル基が好ましい。とりわけ、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
【0011】
R1〜R5で表される基としては、炭素数1から6の低級アルキル基、炭素数1から6の低級アルキルチオ基、ハロゲノ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基が好ましい。特に、メチル基、エチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、フッ素原子、メトキシ基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基が好ましい。さらに特に、R1〜R5で表される基のうちの一つ又は二つが上記の好ましい基のいずれかであり、残りの基が水素原子であるのが好ましい。この場合、少なくともR3が上記の好ましい基のいずれかであるのがより好ましい。R1〜R5のうちの二つが上記の好ましい基のいずれかである場合、それらの基は互いに同一でも異なっていても良いが、異なっているのが好ましい。なかでも、R3が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基のいずれかであるとき、R4又はR5がフッ素原子であるのが好ましい。R1、R2、R4及びR5のいずれか一つがハロゲノ基であるか又はR1,R2,R4及びR5が全て水素原子であり、R3が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であるのが好ましい。R1、R2、R4及びR5のいずれか一つがフッ素原子であり、R3がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基であるのもまた好ましい。
nとしては、1の整数が特に好ましい。
【0012】
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルクロニル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボニル基が低級アルキル基でエステル化されていてもよい)であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xが6-アセチル-β−D−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
【0013】
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xが6-カルボメトキシ-β−D−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルクロニル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xが6-メチル-β-D-グルクロニル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は低級アルコキシカルボニル基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)であるのが好ましい。
【0014】
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yが炭素数1〜3の低級アルキル基又は炭素数1〜6のパーフルオロ低級アルキルであり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zが水素原子、炭素数1〜3の低級アルキル基、無置換であるか又はアリール部分がその4位において置換されているアラルキル基又は無置換のフェニル基であり、R1,R2,R4及びR5のいずれか一つがハロゲノ基であるか又はR1,R2,R4及びR5が全て水素原子であり、R3が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であるのが好ましい。
【0015】
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルキル基であり、R4またはR5がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルコキシ基であり、R4またはR5がフッ素原子であるのが好ましい。
【0016】
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルキニル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルキニル基であり、R4またはR5がフッ素原子であるのが好ましい。
【0017】
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルケニル基であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルケニル基であり、R4またはR5がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基あるいはトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zが水素原子、イソプロピル基、アラルキル基又はフェニル基であり、R1,R2,R4,R5のいずれか一つがフッ素原子であり、R3がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基であるのが好ましい。
【0018】
また、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−エチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−プロピルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−メチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
【0019】
4−((4−エチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−プロピルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−イソプロピルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−ビニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−エチニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
【0020】
4−((4−メチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−エチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−プロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3−メチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
【0021】
4−((3−エチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3−プロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3−イソプロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−((4’−メチルチオフェニル)メチル)−5’−トリフルオロメチル−3’−O−(6-O-カルボメトキシ-β−D−グルコピラノシル)-1H-ピラゾール;
4’−((4’−エチルフェニル)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−3’−O−(6-O-カルボメトキシ-β−D−グルコピラノシル)-1H-ピラゾール;
【0022】
4’−((4’−メチルチオフェニル)メチル)−5’−トリフルオロメチル−3’−O−(2,3,4,6-O-テトラアセチル-β−D−グルコピラノシル)-1H-ピラゾール;
4’−((4’−エチルフェニル)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−3’−O−((2,3,4,6-O-テトラアセチル-β−D−グルコピラノシル)-1H-ピラゾール;
4-[(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4'-[(4'-トリフルオロメトキシフェニル)メチル] 5'-トリフルオロメチル -1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β−D−グルコピラノシド;
4'-[(4'-トリフルオロメトキシフェニル)メチル] 5'-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール −3'−O−(6−カルボメトキシ)-β−D−グルコピラノシド;
【0023】
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4−エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4−エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド;
【0024】
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
【0025】
4’−((3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-エチルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-エチルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
【0026】
4’−((4-エチニルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((2-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((4-(1-プロピニル)フェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4’−((3-フルオロ-4-(1-プロピニル)フェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
【0027】
4’−((2-フルオロ-4-(1-プロピニル)フェニル)メチル)−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
【0028】
4−((2-フルオロ-4-エチルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-エチルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4-エチニルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-エチニルフェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
【0029】
4−((4-(1−プロピニル)フェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((3-フルオロ-4-(1−プロピニル)フェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((2-フルオロ-4-(1−プロピニル)フェニル)メチル)−1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
【0030】
4−((4−プロピルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−メチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−プロピルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
【0031】
4−((4−イソプロピルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−ビニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチニルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−メチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−エチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
【0032】
4−((4−プロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((4−イソプロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((3−メチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((3−エチルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−((3−プロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
【0033】
4−((3−イソプロピルチオフェニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノシドウロニックアシッド;
メチル 4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノウロネート;及び
エチル 4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−イル−β−D−グルコピラノウロネート。
上記のうち、特に、以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【0034】
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4-((4-エチルフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッド;
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
【0035】
4’−[(4−エチルフェニル)メチル]−1’−[(4’−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
【0036】
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4'−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;及び
4'−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3'−O-(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド。
上記のうち、以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【0037】
【化3】
【0038】
又、以下に示される化合物又はその医薬的に許容できる塩も好ましい。
4'−[(4-エチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3'−O-(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;及び
4−[(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド。
本発明のピラゾール誘導体(1A)又は(1B)の製造方法の例として、例えば、Xがβ-D-グルコピラノシル基若しくはβ-D-グルクロニル基である場合、次に示す方法を用いることにより製造することができる。
【0039】
【化4】
【0040】
本発明の化合物(2)で表される化合物は、例えば、1,2-ジヒドロ-4−[(4−メチルチオフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール-3-オン(4)(J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928に記載の方法で調製)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロマイド(5)を炭酸カリウム存在下、クロロホルム−水中で一晩反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラ-O-アセチル中間体(6)を得、この中間体を水酸化カリウム水溶液で脱保護することにより得ることが出来る。
【0041】
【化5】
【0042】
本発明の化合物(3)で表される化合物は、例えば、1,2-ジヒドロ-4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール-3-オン(7)(J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928に記載の方法で調製)と2,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコピラノシドウロニックアシッド ベンジルエステル(8)をテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)と1.5時間反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラベンジル中間体(9)を得、この中間体を水素雰囲気下、20%Pd(OH)2で脱保護することにより得ることが出来る。
本発明の化合物(15)で表される化合物は、例えば、1,2-ジヒドロ-4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール-3-オン(7)の水酸基をtert-ブチルジメチルシリルクロライドで保護して(10)とし、光延反応によってベンジルアルコールとピラゾール上の窒素を反応させて(11)とすることができる。ついで、(11)のTBS基を希塩酸で脱保護したのちに、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロマイド(5)と炭酸カリウム存在下、クロロホルム−水中で一晩反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラ-O-アセチル中間体(13)を得、次いで水酸化カリウム水溶液で脱保護することにより(14)を得ることが出来る。得られた(14)の1級水酸基にクロロ炭酸メチルを反応させることにより(15)を得ることができる。
【0043】
【化6】
【0044】
本発明の化合物(21)で表される化合物は、例えば、アセト酢酸エチルと3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒドをアセトニトリル中、トリメチルシリルクロライド、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより中間体(16)を得、このものをヒドラジンで閉環させることにより、1,2-ジヒドロ-4-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(17)を得ることができる。次いで、光延反応によって2,3,4,6-テトラベンジルグルコピラノースとピラゾール上の水酸基を反応させて(18)を得、続いてピラゾールの1位窒素を炭酸セシウム、ヨウ化イソプロピルを用いて、イソプロピル化して(19)をとすることができる。(19)のベンジル保護基を水素雰囲気下、20%Pd(OH)2で脱保護して(20)として、次いで(20)の6位水酸基にコリジン中でクロロ炭酸メチルを反応させることにより(21)を得ることができる。
【0045】
【化7】
【0046】
本発明の化合物(27)で表される化合物は、例えば、アセト酢酸エチルと3-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒドをアセトニトリル中、トリメチルシリルクロライド、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより中間体(22)を得、このものをヒドラジンで閉環させることにより、1,2-ジヒドロ-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(23)を得ることができる。次いで、炭酸銀によって2,3,4,6-O-テトラアセチル−α-D-グルコピラノシルブロマイドとピラゾール上の水酸基を反応させて(24)を得、続いてピラゾールの1位窒素を炭酸セシウム、ヨウ化イソプロピルを用いて、イソプロピル化して(25)をとすることができる。(25)のアセチル保護基を1N LiOHで脱保護して(26)とし、次いで (26)の6位水酸基にコリジン中でクロロ炭酸メチルを反応させることにより(27)を得ることができる。
【0047】
【化8】
【0048】
上記の方法により製造した本発明のピラゾール-O-グリコシド誘導体、ピラゾール-O-グルクロニド誘導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による抽出、クロマトグラフィー、結晶化によって反応混合物から容易に分離し、かつ精製することが出来る。
また、本発明化合物における水酸基は、生体内で水酸基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。例えば、水酸基の置換基としては、アシル基、カーバメート基が挙げられ、アシル基としては例えば、炭素数2から20のアルカノイル基、ベンゾイル基が挙げられ、カーバメート基としては例えば、低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。特に、グルコピラノシル基の水酸基の置換基としては、低級アルコキシカルボニル基であるカーバメート基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好ましい。本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。例えば、カルボキシル基の置換基としては、低級アルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基等が挙げられる。
【0049】
本発明の一般式(1A)又は(1B)で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、グルタミン酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式(1A)又は(1B)の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式(1A)又は(1B)で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
【0050】
本発明において、一般式(1A)または(1B)で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤は、医薬品として、特に糖尿病の治療に利用できる。
本発明において、前記ピラゾール-O-グリコシド誘導体、ピラゾール-O-グルクロニド誘導体を医薬品として、例えば糖尿病治療薬として使用する場合には、経口投与もしくは非経口投与(筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等)により投与される。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg〜10g、非経口投与の場合で0.01μg〜1gを用いる。
さらに、本発明のピラゾール-O-グリコシド誘導体、ピラゾール-O-グルクロニド誘導体を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調整する場合には必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
【0051】
【実施例】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例1
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4'−((4'−メチルチオフェニル)メチル)−5'−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−O−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド の合成
1,2-ジヒドロ-4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール−3−オン519mg(1.80mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928に記載の方法で調製)、2,3,4,6−O−テトラアセチル−α−D−グルコピラノシルブロマイド 1.258g(3.06mmol)、塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウム 112mg(0.36mmol)、炭酸カリウム 1.244g(9.0mmol)に水 0.1mL及びクロロホルム4mLを加え、室温で21時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸でpH7に調整し、クロロホルム5mLを加えた後、水層を除去し、有機層を飽和重曹水4mL、飽和食塩水4mLの順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1(V/V))により精製し、4'−((4'−メチルチオフェニル)メチル)−5'−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−O−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの淡黄色油状物870mg(1.41mmol)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.92(3H, s), 2.03(3H, s), 2.05(3H, s), 2.10(3H, s), 2.45(3H, s), 3.74(2H, s), 4.21(1H, dd, J=2.4, 12.6Hz), 4.28(1H, dd, J=4.2, 12.6Hz), 5.19-5.28(4H, m), 5.41(1H, d, J=6.3Hz), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.16(2H, d, J=8.1Hz). ESI-MS(m/z) :619[(M+H)+], 617[(M-H)-]
【0052】
工程2
4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
4'−((4'−メチルチオフェニル)メチル)−5'−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−O−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの淡黄色オイル804mg(1.30mmol)をエタノール6mLに溶解し、50%水酸化カリウム水溶液0.8mLを滴下し、室温で10分間撹拌した。反応終了後、10%塩酸でpH7に調整した後、24時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、エタノール5mLで洗浄した。母洗液を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1(V/V))により精製し、4−((4−メチルチオフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの白色結晶321mg(0.71mmol)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.43(3H, s), 3.15-3.25(4H, m), 4.39(1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.67(1H, d, J=12.0), 3.75(2H, s), 4.92(1H, br-s), 5.04(1H, br-s), 5.12(1H, br-s), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.7Hz). ESI-MS(m/z):449[(M-H)-]
【0053】
実施例2
4-((4-エチルフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッドの合成
工程1
ベンジル 4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-5'-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3'-イル-2,3,4-O-トリベンジル-β-D-グルコピラノウロネートの合成
2,3,4-トリ-O-ベンジル−D-グルコピラノシドウロニックアシッド ベンジルエステル (SIGMA) 199mg (0.359mmol)、1,2-ジヒドロ-4−((4−エチルフェニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)-3H-ピラゾール−3−オン99mg (0.367mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928に記載の方法で調製)、トリフェニルホスフィン 109mg (0.416mmol)を乾燥THF (安定剤不含) 0.5mlに溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル 40%トルエン溶液 0.18ml (0.40mmol)を加えて1.5時間室温で撹拌した。反応液を直接、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:5)により精製後、減圧濃縮して、ベンジル 4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-5'-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3'-イル-2,3,4-O-トリベンジル-β-D-グルコピラノウロネートの淡黄色油状物 127mg (0.157mmol) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, t, J=7.8Hz), 2.50 (2H, q, J=7.8Hz), 3.64-3.86 (4H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.40-4.58 (3H, m), 4.65-4.82 (3H, m), 5.10 (1H, d, J=12.1Hz), 5.15(1H, d, J=12.1Hz), 5.20-5.30 (1H, br), 6.90-7.35 (24H, m)
【0054】
工程2
4-((4-エチルフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッドの合成
ベンジル 4'-[(4'-エチルフェニル)メチル]-5'-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3'-イル-2,3,4-O-トリベンジル-β-D-グルコピラノウロネート 122mg (0.151mmol)を酢酸エチル4ml、メタノール4mlに溶解し、20%-水酸化パラジウム-炭素 (50% wet、Aldrich) 204mg存在下、常圧の水素雰囲気下で8時間、室温で撹拌した。20%-水酸化パラジウム-炭素を濾別し、ジクロロメタン:メタノール (4:1) 100mlで洗浄後、濾液を減圧乾固した。固体を蒸留水に懸濁させ、SepPackカラム (水:メタノール=1:0〜0:1) により精製後、バス温40℃以下で減圧乾固して、4-[(4-エチルフェニル)メチル]-5-(トリフルオロメチル) -1H-ピラゾール-3-イル-β-D-グルコピラノシドウロニックアシッドのアモルファス状白色固体 22mg (0.050mmol) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, q, J=7.5Hz), 3.35-3.51 (2H, m), 3.52-3.65 (1H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 5.00-5.20 (1H, br), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz) ESI-MS(m/z) 445[(M-H)+], 447[(M+H)+]
【0055】
実施例3
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
1,2−ジヒドロ−4−[(4−エチルフェニル)メチル)−5−トリフルオロメチル−3H−ピラゾール−3−オン4.76g(17.6mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920−3928に記載の方法で調製)、イミダゾ−ル1.57g (23.1mmol)をジメチルホルムアミド20mlに溶かし、t−ブチルジメチルシリルクロライド2.98g (19.8mmol)を加えて室温で30分攪拌した。水100mlを加えて、酢酸エチル−ヘキサン(2:1の混合溶媒)で3回抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し目的物6.9gを得た。(17.9mmol,定量的)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.21 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J= 7.6Hz), 3.74 (2H, s), 7.09 (4H, pseudo ABq) ESI-MS(m/z) 269 [(M−TBS)-]
【0056】
工程2
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール0.39g (1.0mmol)、トリフェニルホスフィン0.30g (1.1mmol)、 ベンジルアルコ−ル0.14ml (1.4mmol)を無水テトラヒドロフラン2.0mlに溶かし、室温で攪拌した。アゾジカルボン酸ジエチルの40%トルエン溶液0.50ml(1.1mmol)をゆっくりと加えた。20分後、濃縮してヘキサン1mlを加え、析出した沈殿を濾別後、濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン→5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して目的物0.40g(0.83mmol)を得た。(83%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.22 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.20 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.59 (2H, q, J= 7.5Hz), 3.74 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.06 (4H, pseudo ABq), 7.11−7.33 (5H, m)
【0057】
工程3
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール0.40g(0.83mmol)をテトラヒドロフラン2ml, メタノ−ル0.5mlに溶かした後、1M-HCl水溶液を1ml加えて、室温で7時間攪拌した。水5mlを加えて酢酸エチル5mlで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム(ヘキサン→10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して目的物0.27g (0.74mmol)を得た。(89%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.77 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.07−7.31 (9H, m) ESI-MS(m/z) [361 (M+H)+], [359 (M-H)-]
【0058】
工程4
4’−[(4− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール0.22g(0.62mmol) 2,3,4,6−O−テトラアセチル−α−D−グルコピラノシルブロマイド 0.39g(0.94mmol)、塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウム 0.055g(0.18mmol)、炭酸カリウム 0.79g(5.7mmol)に水 1mL及びクロロホルム10mLを加え、室温で1晩撹拌した。塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムを0.1g程度追加して更に1晩撹拌した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ヘキサン=10:1)により精製し、目的物を主に含む粗精製物0.39gを得て、次の反応に進んだ。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.015 (3H, s), 2.019 (3H,s), 2.03 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.81 (1H, ddd, J=9.5, 4.2, 2.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J=12.5, 2.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.5, 4.2 Hz), 5.16−5.28 (3H, m), 5.24 (2H, s), 5.58−5.63 (1H, m), 7.05 (4H, s), 7.16−7.35 (5H, m) ESI-MS(m/z) [691 (M+H)+]
【0059】
工程5
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの粗精製物0.28gをエタノ−ル5mlに溶かし、4N NaOH水溶液5mlを加えて室温で攪拌した。1時間後、水50mlを加え酢酸エチル5mlで5回抽出した。濃縮後、シリカゲルカラム(ジクロロメタン→10%メタノ−ル/ジクロロメタン)で精製して目的物0.11gを得た(0.21mmol)。
1H−NMR(300MHz, CD3OD) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.34−3.46 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J=12.0, 4.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J=12.0, 2.1 Hz), 3.83 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.34−5.37 (1H, m), 7.07 (4H, s), 7.10−7.12 (2H, m), 7.25−7.33 (3H, m)
【0060】
実施例4
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド の合成
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−ベンジル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−β−D−グルコピラノシド0.11g(0.21mmol)をピリジン1.5mlに溶かし、氷浴で冷却した。クロロ炭酸メチル0.020ml(0.26mmol)を加え0.5時間掛けて室温に戻した。2時間後、19時間後にそれぞれクロロ炭酸メチル0.020ml(0.26mmol)を追加し、さらに室温で6時間撹拌した。酢酸エチル5ml,1M HCl水溶液10ml、水20mlを加えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製して、目的物0.059g (0.10mmol)を得た。(47%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.48−3.60 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.82 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.34 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.23 (2H, s), 7.07 (4H, s), 7.12 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.21−7.32 (3H, m) ESI-MS(m/z) [581 (M+H)+], [579 (M-H)-]
【0061】
実施例5
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
実施例3工程2と同様に、ベンジルブロマイドの代わりに4−メトキシベンジルブロマイドを用いて目的物を得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.22 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (4H, pseudo ABq), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz)
【0062】
工程2
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール の合成
実施例3工程3と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾールより目的物を得た。(82%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.60 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.77 (5H, s), 5.10 (2H, s), 6.81−6.84 (2H, m), 7.07−7.19 (6H, m) ESI-MS(m/z) [391 (M+H)+], [389 (M-H)-]
工程3
4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例3工程4と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールより目的物の粗精製物を得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.75−3.84 (1H, m), 4.24−4.30 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.19−5.28 (3H, m), 5.56−5.60 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz)
ESI-MS(m/z) [721 (M+H)+]
【0063】
工程4
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例3工程5と同様に、4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドより目的物を得た。(91% in 2 steps)
1H−NMR(300MHz, CD3OD) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.36−3.44 (4H, m), 3.66−3.82 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.33−5.36 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (4H, s), 7.12 (2H, d, J=8.5 Hz) ESI-MS(m/z) [553 (M+H)+], [551 (M-H)-]
【0064】
実施例6
4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−[(4’−メトキシフェニル)メチル]−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド の合成
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド0.18g(0.32mmol)を2,4,6−コリジン2mlに溶かし、−50℃に冷却した。クロロ炭酸メチル0.035ml(0.45mmol)を加え1時間掛けて室温まで昇温した。27時間後、酢酸エチル20ml,1M HCl水溶液20mlを加えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム(ヘキサン→酢酸エチル)で精製して、目的物0.12g (0.20mmol)を得た。(62%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.26 (1H, d, J=2.3 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.69 (1H, s), 2.86 (1H, s), 3.45−3.61 (4H, m), 3.73 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.88 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.37 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.49 (1H, dd, J=12.3, 3.0 Hz), 5.19 (2H, s), 5.20 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (4H, s), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz)
【0065】
実施例7
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
工程1
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール の合成
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−5−トリフルオロメチル−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾール0.079g(0.21mmol)、フェニルボロン酸0.049g(0.40mmol)、無水酢酸銅(II)0.057g(0.32mmol)、乾燥ジクロロメタン5mlに溶解し、モレキュラーシーブズ4A粉末0.15g、ピリジン0.032ml(0.40mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラム(ヘキサン→ヘキサン:ジクロロメタン=5:1〜3:1)で精製、主生成物を分取して、目的物を得た。0.074g(0.16mmol)。(80%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 0.27 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 3.84 (2H, s), 7.11 (2H, J=8.3Hz), 7.18 (2H, J=8.3Hz), 7.35−7.45 (5H, m) ESI-MS(m/z) [461 (M+H)+], [459 (M-H)-]
【0066】
工程2
4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール の合成
実施例3工程3と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−3−O−t−ブチルジメチルシリル−1H−ピラゾールを用いて目的物を得た(95%)。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz), 3.81 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35−7.50 (5H, m), 10.40−10.80 (1H, br−s) ESI-MS(m/z)
[347 (M+H)+], [345 (M-H)-]
工程3
4’−[(4’− エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド の合成
実施例3工程4と同様に、4−[(4−エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを用いて、目的物の粗精製物を得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 1.90 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 3.80−3.90 (2H, s and 1H, m), 4.10−4.30 (2H, m), 5.15−5.36 (3H, m), 5.68 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.3Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz), 7.38−7.47 (5H, m)
ESI-MS(m/z) [677 (M+H)+]
【0067】
工程4
4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド の合成
実施例3工程5と同様にと同様に、4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの粗精製物を用いて、目的物を得た。(84% in 2steps)
1H−NMR(300MHz, DMSO−d6) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.15−3.35 (4H, m), 3.45−3.55 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=11.4, 5.7Hz), 3.85 (1H, d, J=15.6Hz), 3.92 (1H, d, J=15.6Hz), 4.55 (1H, t, J=5.7Hz), 5.03 (1H, d, J=4.5Hz), 5.13 (1H, d, J=3.9Hz), 5.35 (1H, d, J=7.5Hz), 5.41 (1H, d, J=4.5Hz), 7.17 (2H, d, J=8.3Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3Hz), 7.47−7.62 (5H, m)
ESI-MS(m/z) [509 (M+H)+], [507 (M-H)-]
【0068】
実施例8
4’−[(4’−エチルフェニル)メチル]−1’−フェニル−5’−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド の合成
実施例4と同様に、4−[(4− エチルフェニル)メチル]−1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドを用いて、目的物を得た。(71%)
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.18 (1H, br), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz), 2.72 (1H, br), 2.89 (1H, br), 3.45−3.63 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.98 (1H, d, J=15.6Hz), 4.37 (1H, dd, 12.0, 1.7Hz), 4.49 (1H, dd, 12.0, 3.6Hz), 5.32 (1H, d, J=7.2Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3Hz), 7.39−7.47 (5H, m) ESI-MS(m/z) [567 (M+H)+], [565 (M-H)-]
【0069】
実施例9
4− [(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-[(3-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレートの合成
アセト酢酸エチル1.69g (13.0mmol)、ヨウ化ナトリウム9.6g (65mmol)をアセトニトリル100mlに溶かし、0度に冷却した。次いで、トリメチルシリルクロライド8.2ml (65mmol)をゆっくりと加えた。10分後、3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド2.0g (13.0mmol)を3回に分けて加えた。10分後、室温に戻して攪拌しを続けた。6時間後に60度バスに移して一晩攪拌した。反応液を冷却後、水250ml, 酢酸エチル250ml,飽和食塩水50mlを加えて、分液ろうとを用いて、酢酸エチル層を抽出した。得られた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-Hex;1:4)で精製して、目的物2.54g (9.5mmol)を得た。収率73%
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ:6.82-6.96 (3H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.71 (1H, t, J=7.8), 3.08 (2H, d, J=8.1), 2.20 (3H, s), 1.23 (3H, t, J=7.2).
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
エチル 2-[(3-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレート2.54g (9.5mmol)をトルエン50mlに溶かし、含水ヒドラジン0.72g (14.2mmol)を加えて、100度で一晩攪拌した。反応液を冷却し、析出す白色固体を濾別した。真空ポンプで乾燥させて目的物1.86g (7.9mmol)を得た。収率83%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:7.00 (1H, t, J=8.4), 6.86-6.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.46 (2H, s), 1.98 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 237[(M+H)+], 235[(M-H)-].
【0070】
工程3
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−5’−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル−D-グルコピラノシド 2.3g (4.2 mmol)、1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.0g (4.2mmol)、トリフェニルホスフィン 1.1mg (4.2mmol)を乾燥THF (安定剤不含) 40mlに溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル 40%トルエン溶液 1.9ml (4.2mmol)を加えて一晩室温で撹拌した。反応液を濃縮後、直接、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=2:3)により精製後、減圧濃縮して目的物2.2g (2.9mmol) を得た。収率70%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.10-7.32 (20H, m), 6.78-6.92 (2H, m), 6.67 (1H, t ,J=8.1), 5.51 (1H, d, J=7.5), 4.46-4.92 (10H, m), 3.60-3.76 (6H, m), 3.71 (3H, s), 2.07 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 759[(M+H)+], 757[(M-H)-].
【0071】
工程4
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
4’− [(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−5’−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド2.2g (2.9mmol)をジメチルホルムアミド44mlに溶かし、炭酸セシウム9.6g (29.5mmol)、ヨウ化イソプロピル2.5g (14.8mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。
水200ml,飽和食塩水50ml, ジクロロメタン300mlを加えて、分液ろうとで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:3)により精製後、減圧濃縮して目的物1.7g (2.2mmol) を得た。収率74%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.12-7.32 (20H, m), 6.80-6.92 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=8.4), 5.47 (1H, d, J=7.2), 4.74-4.94 (5H, m), 4.44-4.64 (5H, m), 4.24-4.32 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.60-3.72 (6H, m), 2.06 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7.5). ESI-MS(m/z) : 801[(M+H)+].
【0072】
工程5
4− [(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド1.7g (2.2mmol)をエタノール70mlに溶かし、20%水酸化パラジウム-カーボン 1.0gを加えた。水素雰囲気下、2時間攪拌した。反応液をフィルターセルで濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (15%メタノール:ジクロロメタン) により精製後、減圧濃縮して目的物828mg (1.9mmol) を得た。収率88%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:6.92-7.04 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=4.5), 5.11 (1H, d, J=7.2), 5.02 (1H, d, J=3.6), 4.93 (1H, d, J=4.5), 4.41 (1H, t, J=5.7), 4.28-4.40 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.56-3.66 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 2.07 (3H, s), 1.24-1.30 (3H, m). ESI-MS(m/z) : [441(M+H)+].
【0073】
実施例10
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド820mg (1.9mmol)をコリジン8mlに溶かし、0度に冷却した。10分後、クロロ炭酸メチル0.22mlを加えて、7時間攪拌した。2N HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル) により精製し、減圧濃縮して目的物303mg (0.61mmol) を得た。収率33%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:6.80-6.92 (3H, m), 5.02 (1H, d, J=8.1), 4.40 (2H, s), 4.22-4.34 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.44-3.66 (6H, m),2.08 (3H, s),1.38 (6H, d, J=6.6) . ESI-MS(m/z) : [499(M+H)+].
【0074】
実施例11
4− [(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-[(2-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレートの合成
実施例9工程1と同様にして、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド3.0gを用いて、目的物3.4g(12.7mmol)を得た。収率65%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.07 (1H, t, J=8.7), 6.40-6.62 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 3.79 (1H, t, J=7.8), 3.77 (3H, s), 3.04-3.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7.2).
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
実施例9工程2と同様にして、エチル 2-[(2-フルオロ-4-メトキシ)ベンジル]-3-オキソブチレート3.4g を用いて、目的物2.46g (10.4mmol)を得た。収率83%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.02 (1H, t, J=8.7), 6.72 (1H, dd, J=2.4, 12.0), 6.66 (1H, d, J=2.7, 8.4), 3.71 (3H, s), 3.47 (2H, s), 1.99 (3H, s) ESI-MS(m/z) : 237[(M+H)+], 235[(M-H)-].
【0075】
工程3
4'-[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'-O-(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程3と同様にして、1,2-ジヒドロ-4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.0g (4.2mmol)を用いて、目的物2.6g (3.46mmol) を得た。収率82%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.12-7.32 (20H, m), 6.99 (1H, t, J=9.0), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 11.7), 6.42 (1H, dd, J=2.7, 8.4), 5.54 (1H,d, J=7.2), 4.44-4.92 (8H, m), 3.60-3.76 (8H, m), 3.62 (3H, s), 2.09 (3H, s) ESI-MS(m/z) : 759[(M+H)+], 757[(M-H)-].
工程4
4’−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程4と同様にして、4’−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)-β−D−グルコピラノシド212mg (0.28mmol)を用いて、目的物157mg (0.19mmol) を得た。収率70%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.14-7.30 (20H, m), 6.99 (1H, t, J=8.7), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 11.7), 6.41 (1H, dd, J=2.4, 8.7), 5.50 (1H, d, J=7.5), 4.74-4.96 (5H, m), 4.46-4.66 (5H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.60-3.74 (6H, m),2.08 (3H, s), 1.37 (6H, t, J=6.6). ESI-MS(m/z) : 801[(M+H)+].
【0076】
工程5
4− [(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程5と同様にして、4’−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド150mg (0.19mmol)を用いて、目的物80mg (0.18mmol) を得た。収率97%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (1H, t, J=9.0), 6.73 (1H, dd, J=2.7, 12.3), 6.66 (1H, dd, J=2.7, 8.7), 5.18 (1H, d, J=4.8), 5.11 (1H, d, J=7.5), 5.01 (1H, d, J=4.2), 4.91 (1H, d, J=4.2), 4.42 (1H, t, J=6.0), 4.30-4.38 (1H, m), 3.72 (3H, s) , 3.53 (2H, s), 3.42-3.66 (2H, m), 3.06-3.24 (4H, m),2.07 (3H, s), 1.28 (3H, d, J=2.7), 1.26 (3H, d, J=2.7). ESI-MS(m/z) : 441[(M+H)+], 439[(M-H)-].
【0077】
実施例12
4'−[(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)メチル]−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド1.1g (2.42mmol)を用いて、目的物380mg(0.76mmol)を得た。収率31%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.08 (1H, t, J=8.4), 6.52-6.62 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=7.8), 4.64 (1H, brs), 4.40 (2H, d, J=2.4), 4.24-4.33 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.10-3.66 (6H, m), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s)
【0078】
実施例13
4− [(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-[(3-フルオロ-4-メチル)ベンジル]-3-オキソブチレートの合成
実施例9工程1と同様にして、3-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド3.0g (21.7mmol)を用いて、目的物4.5g (17.9mmol)を得た。収率82%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.06 (1H, t, J=8.1), 6.78-6.88 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=6.9), 3.73 (1H, t, J=7.8), 3.10 (1H, d, J=7.8), 2.22 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=6.9).
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
実施例9工程2と同様にして、エチル 2-[(3-フルオロ-4-メチル)ベンジル]-3-オキソブチレート2.84g (11.3mmol)を用いて、目的物2.3g (10.5mmol)を得た。収率93%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:7.11 (1H, d, J=8.4), 6.81-6.89 (2H, m), 3.49 (2H, s), 2.13 (3H, s), 1.98 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 221[(M+H)+]
【0079】
工程3
4’−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−5'−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの合成
2,3,4,6-O-テトラアセチル−α-D-グルコピラノシルブロマイド 2.1g (5.0mmol)、1,2-ジヒドロ-4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.1g (5.0mmol)、炭酸銀1.38g (5mmol)を乾燥THF (安定剤不含) 50mlに溶解し、遮光下、65度で一晩撹拌した。反応液をフィルターセルで濾過し、ジクロロメタンを加え、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:3)により精製した。減圧濃縮して目的物1.1g (2.0mmol) を得た。収率40%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.03 (1H, t, J=7.5), 6.82 (1H, dd, J=1.2, 7.8), 6.74 (1H, dd, J=1.5, 10.8), 5.59 (1H, d, J=8.1), 5.16-5.30 (3H, m), 4.31 (1H,dd, J=3.9, 12.3), 4.12 (1H, ,dd, J=2.1, 12.3), 3.82-3.88 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=15.9), 3.54 (1H, d, J=15.9), 2.20 (3H, d, J=1.5), 2.11 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.91 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 551[(M+H)+], 549[(M-H)-].
【0080】
工程4
4’−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドの合成
4’-[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)-β−D−グルコピラノシド290mg (0.53mmol)をジメチルホルムアミド6mlに溶かし、炭酸セシウム1.7g (5.2mmol)、ヨウ化イソプロピル447mg (2.6mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。
水,飽和食塩水, ジクロロメタンを加えて、分液ろうとで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:3)により精製後、減圧濃縮して目的物165mg (0.28mmol) を得た。収率53%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.02 (1H, t, J=7.8), 6.82 (1H, d, J=7.8), 6.74 (1H, d, J=10.8), 5.79 (1H, d, J=8.1), 5.12-5.34 (3H, m), 4.18-4.32 (2H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 3.48-3.64 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.93 (3H, s). ESI-MS(m/z) : 593[M+].
【0081】
工程5
4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
4’−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド56mg (0.09mmol)をメタノール0.2ml, テトラヒドロフラン0.4mlに溶かし、1N LiOH 0.38mlを0度で加えた。1時間攪拌して、水、酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。乾燥濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー (15%メタノール:ジクロロメタン) により精製後、減圧濃縮して目的物34mg (0.08mmol) を得た。収率85%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.11 (1H, t, J=8.4), 5.19 (1H, d, J=4.8), 5.09 (1H, d, J=7.5), 4.99 (1H, d, J=3.9), 4.91 (1H, d, J=4.2), 4.41 (1H, t, J=5.7), 4.28-4.38 (1H, m), 3.56 (2H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m),3.06-3.24 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.26 (3H, d, J=3.0), 1.24 (3H, d, J=3.0). ESI-MS(m/z) : 425[(M+H)+], 423[(M-H)-].
【0082】
実施例14
4'− [(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3'−O-(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例12と同様にして、4− [(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド334mg(0.787mmol)を用いて、目的物283mg(0.59mmol)を得た。収率75%。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 1.28(3H, d, J=6.3Hz), 2.07(3H, s), 2.15(3H, s), 3.09-3.41(4H, m), 3.56(2H, s), 4.10(1H, dd, J=6.0, 11.4Hz), 4.29(1H, dd, J=1.8, 11.7Hz), 4.34(1H, m), 5.10(1H, d, J=7.8Hz), 5.13(1H, d, J=5.1Hz), 5.24(1H, d, J=5.1Hz), 5.31(1H, d, J=5.1Hz), 6.89-7.13(3H, m). ESI-MS(m/z) :483[M+H]+ 481[(M-H)-]
【0083】
実施例15
4−[(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
工程1
エチル 2-(4-エチルベンジル)-3-オキソブチレートの合成
実施例9工程1と同様にして、4-エチルベンズアルデヒド3.0gを用いて、目的物3.9g(15.7mmol)を得た。収率70%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:4.15 (2H, q, J=7.2),3.76 (1H, t, J=7.5), 3.12 (2H, d, J=8.1), 2.60 (2H, q, J=7.8), 2.19 (3H, s), 1.21 (6H, t, J=7.2)
工程2
1,2-ジヒドロ-4−[(4-エチルフェニル)メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オンの合成
実施例9工程2と同様にして、エチル 2-(4-エチルベンジル)-3-オキソブチレート3.9g を用いて、目的物3.1g (14.3mmol)を得た。収率91%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.06 (4H, s),3.49 (2H, s), 2.52 (2H, q, J=7.8), 1.99 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7.5) ESI-MS(m/z) : 217[(M+H)+], 215[(M-H)-].
【0084】
工程3
4'-[(4-エチルフェニル)メチル]−5'-メチル −1H−ピラゾール−3'-O-(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程3と同様にして、1,2-ジヒドロ-4−[(4-エチルフェニル))メチル]−5−メチル-3H-ピラゾール−3−オン1.0g (4.6mmol)を用いて、目的物2.3g (3.1mmol) を得た。収率62%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.10-7.34 (20H, m), 7.07 (2H, d, J=8.4), 6.97 (2H, d, J=8.4), 5.23 (1H, d, J=6.9), 4.44-5.00 (8H, m), 3.56-3.80 (8H, m), 2.50 (2H, q, J=7.5), 2.08 (3H, s), 1.13 (3H, t, J=7.5): ESI-MS(m/z) : 739[(M+H)+], 737[(M-H)-].
工程4
4’− [(4-エチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3’−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程4と同様にして、4’− [(4-エチルフェニル)メチル]−5'-メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)-β−D−グルコピラノシド1.9g (2.6mmol)を用いて、目的物1.6g (2.0mmol) を得た。収率79%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.14-7.38 (20H, m), 7.07 (2H, d, J=8.1), 6.97 (2H, d, J=8.1), 5.47 (1H ,d ,J=7.5), 4.20-5.00 (9H, m), 3.60-3.76 (8H, m), 2.52 (2H, q J=7.8), 2.07 (3H, s), 1.37 (6H, t, J=6.9), 1.14 (3H, t, J=8.1): 781[(M+H)+].
【0085】
工程5
4−[(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9工程5と同様にして、4’− [(4-エチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル −1H−ピラゾール−3'−O−(2,3,4,6−テトラベンジル)−β−D−グルコピラノシド1.6g (2.0mmol)を用いて、目的物743mg (1.8mmol) を得た。収率87%
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (2H, d, J-7.8), 7.03 (2H, d, J=7.8), 5.18 (1H,brd, J=4.5), 5.11 (1H, d, J=6.9), 4.84-5.02 (2H, m), 4.26-4.44 (3H, m), 3.40 3.64 (3H, m), 3.04-3.26 (4H, m), 2.51 (2H, q, J=7.5), 2.06 (3H, s), 1.25 (6H,d, J=6.6), 1.14 (3H, t, J=5.7) : 421[(M+H)+], 419[(M-H)-].
【0086】
実施例16
4'−[(4-エチルフェニル)メチル]−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例10と同様にして4− [(4-エチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド702mg (1.67mmol)を用いて、目的物570mg(1.2mmol)を得た。収率71%
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.08 (4H, s), 4.99 (1H, d, J=7.5), 4.24-4.48 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.44-3.68 (6H, m), 2.94-3.16 (2H, m), 2.58 (2H, q, J=7.8), 2.09 (3H, s), 1.36 (6H, d, J=6.6), 1.20 (3H, t, J=7.8) ESI-MS(m/z) : 479[(M+H)+], 477[(M-H)-].
【0087】
参考例1(WO01/16147の実施例35)
4−[(4-イソプロポキシフェニル)メチル]-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシドの合成
実施例9に記載の方法によって合成した。収量253mg
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.07 (1H, d, J=8.4), 6.75 (1H, d, J=8.4), 5.12-5.20 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=3.9), 4.92 (1H, d, J=3.9), 4.42-4.56 (2H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.06-3.24 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J=6.3) ESI-MS(m/z) : 409[(M+H)+], 407[(M-H)-].
実施例1−16及び参考例1の化合物の構造を下記に示す。
【0088】
【化9】
【0089】
【化10】
【0090】
【化11】
【0091】
実施例17
糖取り込み阻害作用の評価
被試験化合物を100mM Mannitol-10mM HEPES/Tris (pH7.4)に溶かして種々の濃度の溶液を調製した。
ラット腎臓より腎刷子縁膜を調製し、被試験化合物の溶液を添加して37度で30分間インキュベートした。次いで14C-D-グルコースを添加して1分間インキュベートした。1mMのフロリジンを含む溶液で糖取り込み反応を停止させ、腎刷子縁膜内に取り込まれた14C-D-グルコースの14Cの比活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害強度はナトリウムに依存しない糖取り込み量を対照群及び検体群の糖取り込み量から減じて算出した。結果を表1に示す。
【0092】
【表1】
表1
【0093】
実施例18
ラット尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性Wistar ラット(日本チャールスリバー株式会社より購入)を約一週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。被験化合物をオリーブオイルに懸濁して、ラットの体重1kgあたり5mlの投与量となるように20mg/ml溶液を作製した。
ラットを4時間絶食後、午前11時に被験化合物をラットに経口投与した。投与直後から投与24時間後までの尿を採集し、尿量を測定後、グルコースオキシダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、個体あたりの尿へのグルコース排泄量を計算した。結果を表2に示す。
【0094】
【表2】
表2
【0095】
上記から明らかのごとく新規ピラゾール誘導体は優れた糖取り込み阻害活性ならびに尿糖排泄作用を示した。
特に、グルコピラノシル基の水酸基の置換基が、低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基である化合物はいわゆるプロドラッグとして作用し、本発明において経口投与において優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。
中でも特に、一般式(1A)において、R1、R2、R4及びR5のいずれかにフッ素原子を有する化合物に特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。これは実施例10や実施例14に示す通りである。
また、実施例16の化合物についても、特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。実施例16の化合物は優れた尿糖排泄作用を示し、例えば経口投与で30mg/kg以下の低用量においても優れた尿糖排泄作用を示す化合物であり、かつWO01/16147には具体的に記載されていない化合物である。
なお、WO01/16147の実施例35(本件明細書の参考例1)に比べ、本発明の実施例10、14及び16の化合物等は、尿糖排泄作用において非常に優れていることが表2から分かる。
以上のごとく、本発明の新規ピラゾール誘導体は優れた抗糖尿病作用を示し、医薬産業上、極めて有用である。
Claims (13)
- 下記一般式(1A)又は(1B)で表されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
R1, R2, R4及びR5の一つがハロゲノ基を表し、残りの基が水素原子を表し、
R3が炭素数1〜6の低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、
nは0から3の整数を表す。] - 一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Xが、β-D-グルコピラノシル基(この基は低級アルコキシカルボニル基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されている)である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yが炭素数1〜3の低級アルキル基又は炭素数1〜6のパーフルオロ低級アルキルであり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zが水素原子、炭素数1〜3の低級アルキル基、無置換であるか又はアリール部分がその4位において置換されているアラルキル基又は無置換のフェニル基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が炭素数1〜6の低級アルキル基であり、R4またはR5がフッ素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zがイソプロピル基であり、R3が低級アルコキシ基であり、R4またはR5がフッ素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1A)又は(1B)において、Yがメチル基あるいはトリフルオロメチル基であり、nが1であり、Xがβ-D-グルコピラノシル基(この基は炭素数2から20のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で1もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい)であり、Zが水素原子、イソプロピル基、アラルキル基又はフェニル基であり、R1,R2,R4,R5のいずれか一つがフッ素原子であり、R3がメチル基、エチル基又はメトキシ基である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 以下からなる群から選ばれる請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4−[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル −1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4’−[(3’-フルオロ-4’-メトキシフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル−1H−ピラゾール−3'−O−(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;
4'−[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]−1’−イソプロピル−5’−メチル−1H−ピラゾール−3’−O−(6−カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド;
4−[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]−1-イソプロピル-5−メチル-1H−ピラゾール−3−O−β−D−グルコピラノシド;及び
4'−[(3'-フルオロ-4'-メチルフェニル)メチル]−1'-イソプロピル-5'−メチル-1H−ピラゾール−3'−O-(6-カルボメトキシ)−β−D−グルコピラノシド。 - R1及びR2がそれぞれ水素原子である請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する糖尿病治療薬。
- 請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤。
- 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、請求項1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (73)
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WO2003090783A1 (fr) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent preventif/remede pour diabete |
UA79804C2 (en) * | 2002-07-03 | 2007-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cck-1 receptor modulators |
NZ538117A (en) * | 2002-08-08 | 2007-01-26 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
CN100351263C (zh) * | 2002-08-08 | 2007-11-28 | 橘生药品工业株式会社 | 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体 |
AU2003254904A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
ZA200501549B (en) * | 2002-08-23 | 2006-07-26 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate for the production thereof |
JP2004137245A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-05-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
AU2003262262A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
JP4530855B2 (ja) | 2002-10-04 | 2010-08-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
AU2003289156A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or remedy for diseases caused by hyperglycemia |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
WO2004058790A1 (ja) * | 2002-12-25 | 2004-07-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
US7439232B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
JPWO2004089967A1 (ja) * | 2003-04-01 | 2006-07-06 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリール5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 |
US20040248937A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-12-09 | The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc | Substituted phenylalkanoic acids for the treatment of diabetes |
WO2004113359A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体 |
EP2514756B1 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant glucose transporter |
US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
WO2005021566A2 (de) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
DE102004028241B4 (de) * | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
US20060100251A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted phenylalkanoic acids |
EP1813611B1 (en) * | 2004-11-18 | 2014-10-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
JP5122943B2 (ja) * | 2005-03-17 | 2013-01-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法 |
AR054852A1 (es) * | 2005-07-22 | 2007-07-18 | Boehringer Ingelheim Int | Procesos para preparar derivados de pirazol 0- glucosido y nuevos intermediarios de dichos procesos |
UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
UY30082A1 (es) * | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
US7834050B2 (en) * | 2006-03-29 | 2010-11-16 | Duke University | Small molecule insulin mimetics absent quinones |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
US20080020987A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Waldemar Pfrengle | Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
JP5330260B2 (ja) | 2006-12-06 | 2013-10-30 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用 |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
US9024009B2 (en) | 2007-09-10 | 2015-05-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
MX2010012656A (es) | 2008-05-22 | 2010-12-20 | Squibb Bristol Myers Co | Metodo para tratar la hiperuricemia empleando un inhibidor de sglt2 y composicion que contiene el mismo. |
DK2334687T5 (da) * | 2008-08-28 | 2012-09-10 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octan-2,3,4-triol-derivater |
US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
EA022186B1 (ru) | 2009-07-10 | 2015-11-30 | Янссен Фармацевтика Нв | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ 1-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ)-4-МЕТИЛ-3-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ]БЕНЗОЛА |
EP2298782A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Sanofi-Aventis | Method for producing pyrazole glycoside derivatives |
HUE031375T2 (en) | 2009-10-14 | 2017-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | A method for preparing compounds useful as SGLT2 inhibitors |
ES2527179T3 (es) | 2009-11-02 | 2015-01-21 | Pfizer Inc. | Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol |
AR079438A1 (es) | 2009-12-09 | 2012-01-25 | Panacea Biotec Ltd | Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JO3577B1 (ar) | 2010-05-11 | 2020-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | صيغ صيدلانية تشمل مشتقات 1-(بيتا-d- غلوكوبيرانوسيل) -2-ثينيل ميثيل بنزين كمثبطات sglt |
WO2012140120A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2h-哌喃-3,4,5-三醇之l-脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
CN110651047B (zh) | 2017-02-17 | 2024-01-05 | 海牙森生物公司 | 用于在酵母中生产植物大麻素和植物大麻素类似物的方法和细胞系 |
MX2021000601A (es) | 2018-07-19 | 2021-04-13 | Astrazeneca Ab | Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma. |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
US20220023252A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
WO2022208172A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Astrazeneca Uk Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
US5274111A (en) * | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
EP0850946A1 (de) | 1996-12-24 | 1998-07-01 | Ciba SC Holding AG | Cyclische Phosphinsäurederivate als Stabilisatoren |
EP0850948B1 (en) | 1996-12-26 | 2002-04-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivatives and process for preparing the same |
PT1213296E (pt) * | 1999-08-31 | 2004-08-31 | Kissei Pharmaceutical | Derivados de glucopiranosiloxipirazole composicoes medicas que os contem e intermediarios na sua producao |
DE60141156D1 (de) * | 2000-11-02 | 2010-03-11 | Ajinomoto Kk | Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes |
JP4035052B2 (ja) | 2000-12-28 | 2008-01-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びその医薬用途 |
US7087579B2 (en) | 2001-02-26 | 2006-08-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
CA2445346C (en) | 2001-04-27 | 2010-04-06 | Ajinomoto Co., Inc. | N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same |
JP4115105B2 (ja) | 2001-07-02 | 2008-07-09 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾール誘導体 |
US7956041B2 (en) * | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
-
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2009
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006316074A (ja) * | 2000-11-02 | 2006-11-24 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
JP4591781B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2010-12-01 | 味の素株式会社 | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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