ES2337127T3 - Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2337127T3 ES2337127T3 ES01978978T ES01978978T ES2337127T3 ES 2337127 T3 ES2337127 T3 ES 2337127T3 ES 01978978 T ES01978978 T ES 01978978T ES 01978978 T ES01978978 T ES 01978978T ES 2337127 T3 ES2337127 T3 ES 2337127T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- pyrazolic
- isopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Derivados pirazólicos de la siguiente fórmula general (1A) o (1B) o sus sales farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en los que X representa un grupo β-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados o un grupo β-D-glucuronilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados y un grupo carboxilo puede estar esterificado; Y representa un grupo alquilo inferior o un grupo perfluoroalquilo inferior; Z representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo perfluoroalquilo inferior, grupo aralquilo o grupo fenilo; R3 es un grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo alquenilo inferior o grupo alquinilo inferior; R1 y R2 son ambos hidrógeno, y uno de los grupos R4 y R5 es flúor, y el grupo restante es hidrógeno; y n representa un número entero de 0 a 3; y en el que el término "inferior" indica la presencia, en los grupos así calificados, de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la
diabetes que los contienen.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
derivados pirazólicos y a medicamentos para la diabetes que tienen
a tales compuestos como componente activo.
El transportador de glucosa dependiente de
Na^{+} (SGLT) es una proteína de membrana que transporta glucosa,
y se conocen SGLT-1 y SGLT-2.
SGLT-2 se expresa principalmente en túbulos
uriníferos renales. La glucosa que se filtra en los glomérulos se
reabsorbe en los túbulos uriníferos renales a través de SGLT, y la
glucosa tomada se reutiliza en el organismo a través del torrente
sanguíneo. Cuando la SGLT es inhibida, la cantidad de glucosa
reabsorbida en los túbulos uriníferos renales disminuye, y la
glucosa se descarga a través de la orina. Como resultado, se
considera que el nivel de azúcar en sangre disminuye. En la
actualidad, no se utiliza clínicamente ningún medicamento que
inhiba la reabsorción de glucosa en el riñón.
El documento WO 01/16147 (publicado el 8 de
marzo de 2001) revela ciertos derivados de glucopiranosiloxipirazol
útiles para el tratamiento y prevención de la diabetes.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos derivados pirazólicos.
El objetivo de la presente invención también es
proporcionar una composición farmacéutica que contenga los nuevos
compuestos.
El objetivo de la presente invención también es
proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la
diabetes que comprenda el nuevo compuesto.
El objetivo de la presente invención es hallar y
proporcionar un medicamento para la diabetes que sea fácil de
sintetizar, menos tóxico y que tenga un efecto curativo
superior.
La presente invención también pretende
proporcionar inductores de la excreción urinaria de azúcar que
tengan los nuevos compuestos.
Además, la presente invención pretende
proporcionar el uso de los nuevos compuestos para producir una
composición farmacéutica que reduzca la reabsorción de glucosa
renal en los túbulos uriníferos renales.
Los presentes inventores han sintetizado
diversos derivados (1A) o (1B) en los que la glucosa (en particular,
la \beta-D-glucopiranosa) o el
ácido glucurónico (en particular, el ácido urónico de la
\beta-D-glucopiranosa) se une al
pirazol, y han investigado intensivamente la acción de esos
derivados sobre la excreción urinaria del azúcar. Como resultado de
los ensayos con animales, han descubierto que los compuestos de
fórmula general (1A) o (1B) poseen una notable acción sobre la
excreción urinaria del azúcar y completaron la presente invención.
Estos compuestos nunca se han sintetizado anteriormente y, por lo
tanto, son derivados de
pirazol-O-glicósido y derivados de
pirazol-O-glucurónido completamente
nuevos.
A saber, la presente invención proporciona
derivados pirazólicos de la siguiente fórmula general (1A) o (1B) o
sus sales farmacéuticamente aceptables:
en las que X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados o grupo
\beta-D-glucuronilo, del que uno o
más grupos hidroxilo pueden estar acilados y un grupo carboxilo
puede estar esterificado; Y representa un grupo alquilo inferior o
un grupo perfluoroalquilo inferior; Z representa un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo perfluoroalquilo inferior,
grupo aralquilo o grupo
fenilo;
R3 es un grupo alquilo inferior, grupo alcoxi
inferior, grupo alquenilo inferior o grupo alquinilo inferior; R1 y
R2 son ambos hidrógeno, y uno de los grupos R4 y R5 es flúor, y el
grupo restante es hidrógeno; y n representa un número entero de 0 a
3; y en los que el término "inferior" indica la presencia, en
los grupos así calificados, de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende los derivados pirazólicos
mencionados con anterioridad o sus sales farmacéuticamente
aceptables como componente activo.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes que
comprende los derivados pirazólicos mencionados con anterioridad o
sus sales farmacéuticamente aceptables como componente activo.
La presente invención también proporciona
inductores de la excreción urinaria de azúcar que comprenden los
derivados pirazólicos mencionados con anterioridad o sus sales
farmacéuticamente aceptables como componente activo.
Además, la presente invención proporciona el uso
de los derivados pirazólicos mencionados con anterioridad o sus
sales farmacéuticamente aceptables para producir una composición
farmacéutica que reduce la reabsorción renal de glucosa en los
túbulos uriníferos renales.
El término "inferior" en la presente
memoria indica 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos
de carbono. Los términos "alquilo", "alquenilo" y
"alquinilo" en grupo alquilo, grupo perfluoroalquilo inferior,
grupo alcoxi inferior, grupo alquenilo inferior o grupo alquinilo
inferior pueden ser lineales o ramificados.
Una parte de alquilo en un "grupo
aralquilo" en la presente memoria es un grupo alquilo inferior.
Una parte de arilo en un "grupo aralquilo" es un sustituyente
aromático monocíclico o bicíclico que tiene 5 a 12 átomos de
carbono.
Los ejemplos del grupo alquilo incluyen grupo
metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo,
grupo isopropilo, grupo isobutilo y grupo isopentilo. El grupo
perfluoroalquilo inferior es, por ejemplo, un grupo
trifluorometilo. Son ejemplos del grupo alcoxi inferior, grupo
metoxi, grupo etoxi, grupo propiloxi y grupo isopropiloxi. El grupo
alquenilo inferior incluye grupos tales como grupo vinilo, grupo
propenilo y grupo
2-metil-1-propenilo.
El grupo alquinilo inferior es, por ejemplo, grupo etinilo y grupo
propinilo. El grupo aralquilo incluye grupos tales como grupo
bencilo, grupo bencilo en el que un anillo bencénico puede tener
uno o más sustituyentes, grupo fenetilo y grupo fenetilo en el que
un anillo bencénico puede tener uno o más sustituyentes. En la
presente memoria, los sustituyentes del grupo bencilo y grupo
fenetilo incluyen grupo alcoxi inferior, grupo alquilo inferior,
grupo halógeno y grupo halógeno-alquilo inferior.
Son ejemplos del grupo halógeno, átomo de flúor, átomo de bromo,
átomo de cloro y átomo de yodo.
Los grupos para acilar un grupo hidroxilo
incluyen grupo acilo y grupo carbamato; el grupo acilo incluye
grupos tales como grupos acetilo, grupo propionilo, grupo benzoílo
y grupo pivaloílo; el grupo carbamato incluye grupos tales como
grupo carbonato, grupo etilcarbonato, grupo propilcarbonato, grupo
isopropilcarbonato y grupo fenilcarbonato. Los grupos para
esterificar un grupo carboxilo incluyen grupo alquilo inferior tal
como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo
isopropilo.
En la fórmula general (1A) o (1B) mencionada con
anterioridad, uno o más grupos hidroxilo del grupo
\beta-D-glucopiranosilo, que es
un grupo representado por X, pueden estar acilados. En especial, uno
o más grupos hidroxilo de dicho grupo pueden estar acilados con los
grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupos alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo. Son
ejemplos de tales grupos, grupo
6-O-acetil-\beta-D-glucopiranosilo
y grupo
6-O-metoxicarbonil-\beta-D-glucopiranosilo.
Además, uno o más grupos hidroxilo del grupo
\beta-D-glucuronilo, que es un
grupo representado por X, pueden estar acilados y su grupo
carboxilo puede estar esterificado. En especial, uno o más grupos
hidroxilo de dicho grupo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupos alcanoílo que tienen 2 a 20 átomos de
carbono, grupos alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo y su
ácido carboxílico puede estar esterificado con grupo alquilo
inferior. Un ejemplo de tales grupos es el grupo
6-O-metil-\beta-D-glucuronilo.
Los grupos representados por X son
preferiblemente grupo
\beta-D-glucopiranosilo, grupo
6-O-acetil-\beta-D-glucopiranosilo,
grupo
6-O-metoxicarbonil-\beta-D-glucopiranosilo,
grupo \beta-D-glucuronilo y grupo
6-O-metil-\beta-D-glucuronilo.
Entre estos, son más preferidos el grupo
\beta-D-glucopiranosilo y grupo
\beta-D-glucuronilo. En
particular, el grupo representado por X es preferiblemente un grupo
\beta-D-glucopiranosilo del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupos alcanoílo que tienen 2 a 20 átomos de
carbono, grupos alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo. Es más
preferible que el grupo esté acilado con un grupo alcanoílo que
tiene 2 a 6 átomos de carbono o grupo alcoxicarbonilo inferior.
Entre ellos, un grupo hidroxilo está preferiblemente acilado. Más
preferiblemente, el grupo hidroxilo conectado a un átomo de carbono
de la sexta posición está acilado. Son ejemplos de tales grupos
representados por X, grupo
6-O-acetil-\beta-D-glucopiranosilo
y grupo
6-O-metoxicarbonil-\beta-D-glucopiranosilo.
Los grupos representados por Y son
preferiblemente grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de
carbono o grupo perfluoroalquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de
carbono. Son particularmente preferibles un grupo metilo y un grupo
trifluorometilo.
Los grupos representados por Z son
preferiblemente átomo de hidrógeno y grupo alquilo inferior que
tiene 1 a 6 átomos de carbono. También son preferibles un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de
carbono, grupo aralquilo no sustituido o grupo aralquilo en el que
una parte de arilo en la cuarta posición está sustituida y grupo
fenilo no sustituido. Además, son más preferibles un átomo de
hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo
isopropilo, grupo bencilo no sustituido o grupo bencilo donde una
parte de arilo en la cuarta posición está sustituida y grupo fenilo
no sustituido. Entre ellos, son más preferibles un átomo de
hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo
isopropilo, y el grupo isopropilo es particularmente
preferible.
Es preferible que R3 sea un grupo metilo, grupo
etilo, grupo metoxi, grupo vinilo o grupo etinilo.
Es preferible que n represente un número entero
1.
Y en la fórmula general (1A) o (1B) es
preferiblemente un grupo trifluorometilo.
Además, es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo y n sea 1.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo, n sea 1 y X sea un
grupo \beta-D-glucopiranosilo, del
que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupos alcanoílo que tienen 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo, n sea 1 y X sea un
grupo \beta-D-glucuronilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo y su ácido
carboxílico puede estar esterificado con grupo alquilo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo, n sea 1 y X sea un
grupo \beta-D-glucopiranosilo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo, n sea 1 y X sea un
grupo
6-acetil-\beta-D-glucopiranosilo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo, n sea 1 y X sea un
grupo
6-carbometoxi-\beta-D-glucopiranosilo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo, n sea 1 y X sea un
grupo \beta-D-glucuronilo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo trifluorometilo, n sea 1 y X sea un
grupo
6-metil-\beta-D-glucuronilo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con un grupo
alcoxicarbonilo inferior.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos
de carbono o grupo perfluoroalquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos
de carbono; n sea 1; X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z sea un
átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de
carbono, grupo aralquilo no sustituido o grupo aralquilo del que
una parte de arilo en la cuarta posición está sustituida o grupo
fenilo no sustituido.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un un grupo metilo; n sea 1; X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z sea un
grupo isopropilo; R3 sea un grupo alquilo inferior y R4 o R5 sea un
átomo de flúor.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo metilo; n sea 1; X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z sea un
grupo isopropilo; R3 sea un grupo alquilo inferior y R4 o R5 sea un
átomo de flúor.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo metilo; n sea 1; X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z sea un
grupo isopropilo; R3 sea un grupo alquinilo inferior.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo metilo; n sea 1; X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z sea un
grupo isopropilo; R3 sea un grupo alquinilo inferior y R4 o R5 sea
un átomo de flúor.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo metilo; n sea 1; X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z sea un
grupo isopropilo; R3 sea un grupo alquenilo inferior.
También es preferible que en la fórmula general
(1A) o (1B), Y sea un grupo metilo o grupo trifluorometilo; n sea
1; X sea un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono,
grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z sea un átomo de
hidrógeno, grupo isopropilo, grupo aralquilo o grupo fenilo; y R3
sea un grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxi, grupo vinilo o grupo
etinilo.
También son preferibles los compuestos o sus
sales farmacéuticamente aceptables descritos a continuación:
4'-((3-fluoro-4-metilfenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4'-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4'-((2-fluoro-4-metilfenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4'-((2-fluoro-4-etilfenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4'-((3-fluoro-4-etilfenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4'-((2-fluoro-4-etinilfenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4'-((3-fluoro-4-etinilfenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4'-((3-fluoro-4-(1-propinil)fenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranó-
sido;
sido;
4'-((2-fluoro-4-(1-propinil)fenil)metil)-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranó-
sido;
sido;
4-((3-fluoro-4-metoxifenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((3-fluoro-4-metilfenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((2-fluoro-4-metilfenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((2-fluoro-4-etilfenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((3-fluoro-4-etilfenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((2-fluoro-4-etinilfenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((3-fluoro-4-etinilfenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((3-fluoro-4-(1-propinil)fenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4-((2-fluoro-4-(1-propinil)fenil)metil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido.
Entre los ejemplos mencionados con anterioridad,
son particularmente preferibles los siguientes compuestos o sus
sales farmacéuticamente aceptables:
4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4'-[(3'-fluoro-4'-metoxifenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4'-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido;
4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido;
4'-[(3'-fluoro-4'-metilfenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como métodos para producir derivados pirazólicos
(1A) o (1B) en la presente invención, por ejemplo, los compuestos se
producen de acuerdo con métodos descritos a continuación cuando X es
un grupo \beta-D-glucopiranosilo o
un grupo \beta-D-glucuronilo.
Por ejemplo, el compuesto que se muestra como
compuesto (21) de la presente invención puede obtenerse por métodos
descritos a continuación. Se hacen reaccionar acetoacetato de etilo
y
3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
con cloruro de trimetilsililo y yoduro de sodio en acetonitrilo
para obtener un intermedio (16) y por formación de una estructura
anular con hidrazina, puede obtenerse
1,2-dihidro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
(17). Después, se hace reaccionar
2,3,4,6-tetrabencilglucopiranosa con el grupo
hidroxilo del pirazol de acuerdo con la reacción de Mitsunobu para
obtener (18) y un átomo de nitrógeno de la primera posición del
pirazol se sustituye con isopropilo mediante carbonato de cesio y
yoduro de isopropilo para obtener el compuesto (19). Un grupo
protector bencilo de (19) se elimina bajo atmósfera de hidrógeno
empleando Pd(OH)_{2} para obtener el compuesto
(20), y un grupo hidroxilo de la sexta posición de (20) se hace
reaccionar con clorocarbonato de metilo en colidina para obtener el
compuesto (21) buscado.
Por ejemplo, el compuesto que se muestra como
compuesto (27) de la presente invención puede obtenerse por métodos
descritos a continuación. Se hacen reaccionar acetoacetato de etilo
y
3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
con cloruro de trimetilsililo y yoduro de sodio en acetonitrilo
para obtener un intermedio (22) y por formación de una estructura
anular con hidrazina, puede obtenerse
1,2-dihidro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
(23). Después, se hace reaccionar bromuro de
2,3,4,6-O-tetraacetil-\alpha-D-glucopiranósilo
con el grupo hidroxilo del pirazol empleando carbonato de plata
para obtener (24) y un átomo de nitrógeno de la primera posición
del pirazol se sustituye con isopropilo utilizando carbonato de
cesio y yoduro de isopropilo para obtener el compuesto (25). Un
grupo protector acetilo del compuesto (25) se elimina mediante LiOH
1 N para obtener el compuesto (26), y un grupo hidroxilo de la
sexta posición del compuesto (26) se hace reaccionar con
clorocarbonato de metilo en colidina para obtener el compuesto (27)
buscado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los derivados de
pirazol-O-glicósido y los derivados
de pirazol-O-glucurónido de la
presente invención producidos por los métodos mencionados con
anterioridad pueden aislarse con facilidad y purificarse a partir de
la mezcla de reacción por métodos ordinarios de aislamiento y
purificación, tales como extracción con disolventes, cromatografía
y cristalización.
Un grupo hidroxilo de los compuestos de la
presente invención puede estar sustituido con sustituyentes
adecuados que se intercambian a un grupo hidroxi in vivo.
Los sustituyentes del grupo hidroxilo son, por ejemplo, grupo acilo
y grupo carbamato. Un grupo acilo incluye grupos tales como grupo
alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono y grupo benzoílo, y el
grupo carbamato incluye grupos tales como grupo alcoxicarbonilo
inferior. En especial, los sustituyentes del grupo hidroxilo del
grupo glucopiranosilo son, preferiblemente, grupo carbamato que es
un grupo alcoxicarbonilo inferior y, más preferiblemente, grupo
metoxicarbonilo. Un grupo carboxilo de los compuestos de la
presente invención puede estar sustituido con sustituyentes
adecuados que se intercambian a un grupo carboxilo in vivo.
Los sustituyentes del grupo carboxilo son, por ejemplo, grupo
alquilo inferior tal como grupo metilo y grupo etilo.
Cuando los compuestos que se muestran en la
fórmula general (1A) o (1B) de la presente invención pueden formar
sales de los mismos, las sales deben ser farmacéuticamente
aceptables. Cuando existe un grupo ácido en la fórmula, las sales
con el grupo ácido incluyen sales tales como sal de amonio; sales de
metales alcalinos como sodio y potasio; sales de metales
alcalino-térreos como calcio y magnesio; sal de
aluminio; sal de zinc; sales de aminas orgánicas como trietilamina,
etanolamina, morfolina, piperidina y diciclohexilamina y sales de
aminoácidos básicos como arginina y lisina. Cuando existe un grupo
básico en la fórmula, las sales del grupo básico incluyen sales
tales como sales de ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico; sales de ácido carboxílico orgánico
como ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico,
ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico,
succinato y ácido glutámico y sales de ácido sulfónico orgánico
como ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico.
Las sales pueden formarse por combinación de los compuestos de la
fórmula general (1A) o (1B) y los ácidos o bases necesarios en la
cantidad y relación adecuada en un disolvente y descomponedor.
También pueden obtenerse por intercambio catiónico o aniónico a
partir de otra forma salina.
Los compuestos de la fórmula general (1A) o (1B)
de la presente invención incluyen solvatos tales como hidratos y
aductos de alcohol.
En la presente invención, un inhibidor que tiene
los compuestos de la fórmula general (1A) o (1B) o sus sales como
componente activo puede utilizarse como composiciones farmacéuticas,
en particular, para el tratamiento de la diabetes.
En la presente invención, cuando los derivados
de pirazol-O-glicósido y los
derivados de pirazol-O-glucurónido
se utilizan como composiciones farmacéuticas, por ejemplo un
medicamento para la diabetes pueden suministrarse por
administración oral o parenteral tal como administración
intramuscular, hipodérmica e intravenosa, y por supositorio. Si
bien la dosis administrada para el propósito mencionado con
anterioridad se determina dependiendo del efecto terapéutico,
método de administración, período de tratamiento, edad y peso del
paciente, la dosis diaria para adultos es normalmente de 1 \mug a
10 g por administración oral y 0,01 \mug a 1 g por administración
parenteral.
Además, cuando los derivados de
pirazol-O-glicósido y los derivados
de pirazol-O-glucurónido de la
presente invención se elaboran como preparación oral, pueden
prepararse por métodos ordinarios después de la adición de bases
diluyentes y, en caso de ser necesario, aglutinantes,
desintegrantes, lubricantes, agentes colorantes y agentes
saborizantes, en forma de comprimidos, polvos, píldoras, gránulos,
cápsulas, supositorios, soluciones, grageas, depósitos o jarabes.
Las bases diluyentes incluyen bases tales como lactosa, almidón de
maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol y celulosa cristalina; los
aglutinantes incluyen sustancias tales como alcohol polivinílico,
éter polivinílico, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga,
tragacanto, gelatina, laca, hidroxipropilcelulosa, de hidroxipropil
almidón y polivinílipirrolidona; los desintegrantes incluyen
sustancias tales como almidón, polvo de gelatina, celulosa
cristalina, carbonato de calcio, hidrógeno carbonato de calcio,
citrato de calcio, dextrano y pectina; los lubricantes incluyen
sustancias tales como estearato de magnesio, talco,
polietilenglicoles, sílice y aceite vegetal endurecido; los agentes
colorantes incluyen aquellos cuya adición a los compuestos
farmacéuticos está permitida; los agentes saborizantes incluyen
agentes tales como polvo de cacao, mentol, ácido aromático, aceite
de menta, borneol y polvo de cassia. Los comprimidos y gránulos
pueden recubrirse con azúcar, gelatina y otros agentes para
recubrimiento, en caso de ser
necesario.
necesario.
Cuando se preparan soluciones inyectables,
pueden prepararse por métodos ordinarios después de la adición de
ajustadores del pH, agentes tampón, agentes estabilizantes y agentes
conservantes, en caso de ser necesario, en forma de soluciones
inyectables hipodérmicas, intramusculares e intravenosas.
\newpage
Los siguientes Ejemplos ilustrarán en forma
adicional realizaciones de la presente invención.
Proceso
1
Se disolvieron 1,69 g (13,0 mmol) de
acetoacetato de etilo y 9,6 g (65 mmol) de yoduro de sodio en 100 ml
de acetonitrilo y se enfriaron a 0ºC. Se añadieron lentamente 8,2
ml (66 mmol) de cloruro de trimetilsililo y 10 minutos después, se
añadieron 2,0 g (13,0 mmol) de
3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
en tres veces. 10 minutos más tarde, la temperatura de la mezcla se
elevó hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agitó
continuamente. 6 horas después, la mezcla se llevó a un baño de
60ºC y se agitó hasta el día siguiente. Una vez enfriada la mezcla
de reacción, se añadieron 250 ml de agua, 250 ml de acetato de etilo
y 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se
extrajo la capa de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se
lavó con solución acuosa saturada de sulfito de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el producto se
concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (EtOAc-Hex; 1:4) para obtener 2,54 g (9,5
mmol) del producto buscado (rendimiento 73%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,82-6,96 (3H, m),
4,12-4,20 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,71 (1H, t, J =
7,8), 3,08 (2H, d, J = 8,1), 2,20 (3H, s), 1,23 (3H, t, J =
7,2).
Proceso
2
Se disolvieron 2,54 g (9,5 mmol) de
2-[(3-fluoro-4-metoxi)bencil]-3-oxobutirato
de etilo en 50 ml de tolueno. Se añadieron 0,72 ml (14,2 mmol) de
hidrazina hidratada y la mezcla se agitó a 100ºC hasta el día
siguiente. Una vez enfriada la mezcla de reacción, el sólido blanco
formado se filtró y secó con una bomba de vacío para obtener 1,89 g
(7,9 mmol) del producto buscado (rendimiento 83%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6) \delta: 7,00 (1H, t, J = 8,4),
6,86-6,94 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,46 (2H, s), 1,98
(3H, s). ESI-MS (m/z): 237 [(M+H)^{+}],
235 [(M-H)^{.}].
Proceso
3
Se disolvieron 2,3 g (4,2 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranósido,
1,0 g (4,2 mmol) de
1,2-dihidro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
y 1,1 g (4,2 mmol) de trifenilfosfano en 40 ml de THF seco (que no
contenía estabilizador). Se añadieron 1,9 ml (4,2 mmol) de solución
40% en tolueno de azodicarboxilato de dietilo bajo enfriamiento con
hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día
siguiente. Una vez concentrada la mezcla de reacción, el producto se
purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (hexano \sim acetato de etilo:hexano = 2:3) y se concentró
a presión reducida para obtener 2,2 g (2,9 mmol) del producto
buscado (rendimiento 70%).
^{1}H-RMN- (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,10-7,32 (20H, m),
6,78-6,92 (2H, m), 6,67 (1H, t, J = 8,1), 5,51 (1H,
d, J = 7,5), 4,46-4,92 (10H, m),
3,60-3,76 (6H, m), 3,71 (3H, s), 2,07 (3H, s),
ESI-MS (m/z): 759 [(M+H)^{+}], 757
[(M-H)^{-}].
Proceso
4
Se disolvieron 2,2 g (2,9 mmol) de
4'-[(3'-fluoro-4'-metoxifenil)metil]-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(2,3,4,6-tetrabencil)-\beta-D-glucopiranósido
en 44 ml de dimetilformamida. Se añadieron 9,6 g (29,5 mmol) de
carbonato de cesio y 2,5 g (14,8 mmol) de yoduro de isopropilo y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente.
Se añadieron 200 ml de agua, 50 ml de solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y 300 ml de diclorometano y la
capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice (hexano \sim acetato de etilo:hexano = 1:3) y se
concentró a presión reducida para obtener 1,7 g (2,2 mmol) del
producto buscado (rendimiento 74%).
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,12-7,32 (20H, m),
6,80-6,92 (2H, m), 6,68 (1H, t, J = 8,4), 5,47 (1H,
d, J = 7,2), 4,74-4,94 (5H, m),
4,44-4,64 (5H, m), 4,24-4,32 (1H,
m), 3,73 (3H, s), 3,60-3,72 (6H, m), 2,06 (3H, s),
1,38 (3H, t, J = 7,5). ESI-MS (m/z): 801
[(M+H)^{+}].
Proceso
5
Se disolvieron 1,7 g (2,2 mmol) de
4'-[(3'-fluoro-4'-metoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3'-O-(2,3,4,6-tetrabencil)-\beta-D-glucopiranósido
en 70 ml de etanol. Se añadió 1,0 g de hidróxido de
paladio-carbono al 20% y la mezcla se agitó durante
2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se
filtró por una celda filtrante y el filtrado se concentró y purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (metanol:diclorometano 15%) y
después se concentró a presión reducida para obtener 828 mg (1,9
mmol) del producto buscado (rendimiento 88%).
^{1}H-RMN- (300 MHz,
DMSO-d6) \delta: 6,92-7,04 (3H, m), 5,20
(1H, d, J = 4,5), 5,11 (1H, d, J = 7,2), 5,02 (1H, d, J = 3,6), 4,93
(1H, d, J = 4,5), 4,41 (1H, t, J = 5,7), 4,28-4,40
(1H, m), 3,77 (3H, s), 3,56-3,66 (1H, m),
3,42-3,52 (1H, m), 3,08-3,24 (4H,
m), 2,07 (3H, s), 1,24-1,30 (3H, m).
ESI-MS (m/z): [441 (M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 820 mg (1,9 mmol) de
4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido
en 8 ml de colidina y se enfriaron a 0ºC. 10 minutos después, se
añadieron 0,22 ml de clorocarbonato de metilo y la mezcla se agitó
durante 7 horas, se neutralizó con HCl 2N y se extrajo con acetato
de etilo. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo) y después se concentró a presión reducida
para obtener 303 mg (0,61 mmol) del producto buscado (rendimiento
33%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 6,80-6,92 (3H, m), 5,02 (1H,
d, J = 8,1), 4,40 (2H, s), 4,22-4,34 (1H, m), 3,85
(3H, s), 3,78 (3H, s), 3,44-3,66 (6H, m), 2,08 (3H,
s), 1,38 (6H, d, J = 6,6). ESI-MS (m/z): [449
(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
1
Se obtuvieron 3,4 g (12,7 mmol) del producto
buscado (rendimiento 65%) a partir de 3,0 g de
2-fluoro-4-metoxibenzaldehído
de la misma manera que se muestra en el Proceso 1 del Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,07 (1H, t, J = 8,7),
6,40-6,62 (2H, m), 4,10-4,20 (2H,
m), 3,79 (1H, t, J =7,8), 3,77 (3H, s), 3,04-3,18
(2H, m), 2,21 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,2).
Proceso
2
Se obtuvieron 2,46 g (10,4 mmol) del producto
buscado (rendimiento 83%) a partir de 3,4 g de
2-[(fluoro-4-metoxi)bencil]-3-oxobutirato
de etilo de la misma manera que se muestra en el Proceso 2 del
Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,02 (1H, t, J = 8,7), 6,72 (1H, dd, J = 2,4,
12,0), 6,66 (1H, d, J = 2,7, 8,4), 3,71 (3H, s), 3,47 (H, s), 1,99
(3H, s). ESI-MS (m/z): 237 [(M+H)^{+}], 235
[(M-H)^{.}].
Proceso
3
Se obtuvieron 2,6 g (3,46 mmol) del producto
buscado (rendimiento 82%) a partir de 1,0 g (4,2 mmol) de
1,2-dihidro-4-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en la misma manera que se muestra en el Proceso 3 del Ejemplo
1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6) \delta: 7,12-7,32 (20H, m), 6,99
(1H, t, J = 9,0), 6,50 (1H, dd, J = 2,4, 11,7), 6,42 (1H, dd, J =
2,7, 8,4), 5,54 (1H, d, J = 7,2), 4,44-4,92 (8H, m),
3,60-3,76 (8H, m), 3,62 (3H, s), 2,09 (3H, s).
ESI-MS (m/z): 759 [(M+H)^{+}], 757
[(M-H)^{.}].
Proceso
4
Se obtuvieron 157 mg (0,19 mmol) del producto
buscado (rendimiento 70%) a partir de 212 mg (0,28 mmol) de
4'-[(2'-fluoro-4'-metoxifenil)metil]-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(2,3,4,6-tetrabencil)-\beta-D-glucopiranósido
de la misma manera que se muestra en el Proceso 4 del Ejemplo
1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,14-7,30 (20H, m), 6,99 (1H,
t, J = 8,7), 6,49 (1H, dd, J = 2,4, 11,7), 6,41 (1H, dd, J = 2,4,
8,7), 5,50 (1H, d, J = 7,5), 4,74-4,96 (5H, m),
4,46-4,66 (5H, m), 4,22-4,32 (1H,
m), 3,64 (3H, s), 3,60-3,74 (6H, m), 2,08 (3H, s),
7,37 (6H, t, J = 6,6). 801 [(M+H)^{+}].
Proceso
5
Se obtuvieron 80 mg (0,19 mmol) del producto
buscado (rendimiento 97%) a partir de 150 mg (0,19 mmol) de
4'-[(2'-fluoro-4'-metoxifenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(2,3,4,6-tetrabencil)-\beta-D-glucopiranósido
de la misma manera que se muestra en el Proceso 5 del Ejemplo
1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6) \delta:7,09 (1H, t, J = 9,0), 6,73 (1H, dd, J =
2,7, 12,3), 6,66 (1H, dd, J = 2,7, 8,7), 5,18 (1H, d, J = 4,8), 5,11
(1H, d, J = 7,5), 5,01 (1H, d, J = 4,2), 4,91 (1H, d, J = 4,2), 4,42
(1H, t, J = 6,0), 4,30-4,38 (1H, m), 3,72 (3H, s),
3,53 (2H, s), 3,42-3,66 (2H, m),
3,06-3,24 (4H, m), 2,07 (4H, m), 2,07 (3H, s), 1,28
(3H, d, J = 2,7), 1,26 (3H, d, J = 2,7). 441 [(M+H)^{+}],
439 [(M-H)^{.}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 380 mg (0,76 mmol) del producto
buscado (rendimiento 31%) a partir de 1,1 g (2,42 mmol) de
4-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,08 (1H, t, J = 8,4),
6,52-6,62 (2H, m), 5,02 (1H, d, J = 7,8), 4,64 (1H,
brs), 4,40 (2H, d, J = 2,4), 4,24-4,33 (1H, m), 3,77
(3H, s), 3,75 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,10-3,66 (6H,
m), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
1
Se obtuvieron 4,5 g (17,9 mmol) del producto
buscado (rendimiento 82%) a partir de 3,0 g (21,7 mmol) de
3-fluoro-4-metilbenzaldehído
de la misma manera que se muestra en el Proceso 1 del Ejemplo
1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,06 (1H, t, J = 8,1),
6,78-6,88 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 6,9), 3,73 (1H,
t, J = 7,8), 3,10 (1H, d, J = 7,8), 2,22 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,22
(3H, t, J = 6,9).
Proceso
2
Se obtuvieron 2,3 g (10,5 mmol) del producto
buscado (rendimiento 93%) a partir de 2,84 g (11,3 mmol) de
2-[(fluoro-4-metil)bencil]-3-oxobutirato
de etilo de la misma manera que se muestra en el Proceso 2 del
Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6) \delta: 7,11 (1H, t, J = 8,4),
6,81-6,89 (2H, m), 3,49 (2H, s), 2,13 (3H, s), 1,98
(3H, s). ESI-MS (m/z): 221 [(M+H)^{+}].
Proceso
3
Se disolvieron 2,1 g (5,0 mmol) de bromuro de
2,3,4,6-O-tetraacetil-\alpha-D-glucopiranosilo,
1,1 g (5,0 mmol) de
1,2-dihidro-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
y 1,38 g (5 mmol) de carbonato de plata en 50 ml de THF seco (que
no contenía estabilizador) y la mezcla se agitó en la oscuridad a
65ºC hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró por una
celda filtrante y se añadió diclorometano. Después de lavar la
mezcla con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (hexano \sim acetato de etilo:hexano = 1:3) y después se
concentró a presión reducida para obtener 1,1 g (2,0 mmol) del
producto buscado (rendimiento 40%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,03 (1H, t, J = 7,5), 6,82 (1H, dd, J = 1,2,
7,8), 6,74 (1H, dd, J = 1,5, 10,8), 5,59 (1H, d, J = 8,1),
5,16-5,30 (3H, m), 4,31 (1H, dd, J = 3,9, 12,3),
4,12 (1H, dd, J = 12,3), 3,82-3,88 (1H, m), 3,63
(1H, d, J = 15,9), 3,54 (1H, d, J = 15,9), 2,20 (3H, d, J = 1,5),
2,11 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,91 (3H,
s). 551 [(M+H)^{+}], 549
[(M-H)^{-}].
Proceso
4
Se disolvieron 290 mg (0,53 mmol) de
4'-[(3'-fluoro-4'-metilfenil)metil]-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(2,3,4,6-tetraacetil)-\beta-D-glucopiranósido
en 6 ml de dimetilformamida. Se añadieron 1,7 g (5,2 mmol) de
carbonato de cesio y 447 mg (2,6 mmol) de yoduro de isopropilo y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente.
Después de la adición de agua, solución acuosa saturada de cloruro
de sodio y diclorometano, la capa orgánica se extrajo mediante una
ampolla de decantación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (hexano \sim acetato de etilo:hexano = 1:3) y después se
concentró a presión reducida para obtener 165 mg (0,28 mmol) del
producto buscado (rendimiento 53%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,02 (1H, t, J = 7,8), 6,82 (1H, d, J = 7,8),
6,74 (1H, d, J = 10,8), 5,79 (1H, d, J = 8,1),
5,12-5,34 (3H, m), 4,18-4,32 (2H,
m), 4,06-4,16 (1H, m), 3,78-3,88
(1H, m), 3,48-3,64 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,07 (3H,
s), 2,06 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,93 (3H, s).
ESI-MS (m/z): 593 [M^{+}].
Proceso
5
Se disolvieron 56 mg (0,09 mmol) de
4'-[(3'-fluoro-4'-metilfenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(2,3,4,6-tetraacetil)-\beta-D-glucopiranósido
en 0,2 ml de metanol y 0,4 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron
0,38 ml de LiOH 1N a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora.
Después de la adición de agua y acetato de etilo, la capa orgánica
se extrajo, secó, concentró y purificó por cromatografía sobre gel
de sílice (metanol:diclorometano 15%) y después se concentró a
presión reducida para obtener 34 mg (0,08 mmol) del producto
buscado (rendimiento 85%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6) \delta: 7,11 (1H, t, J = 8,4), 5,19 (1H, d, J =
4,8), 5,09 (1H, d, J = 7,5), 4,99 (1H, d, J = 3,9), 4,91 (1H, d, J =
4,2), 4,41 (1H, t, J = 5,7), 4,28-4,38 (1H, m), 3,56
(2H, m), 3,54-3,64 (1H, m), 3,4-3,50
(1H, m), 3,06-3,24 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,05 (3H,
s), 1,26 (3H, d, J = 3,0), 1,24 (3H, d, J = 3,0).
ESI-MS (m/z): 425
[(M+H)^{+}], 423 [(M-H)^{.}].
[(M+H)^{+}], 423 [(M-H)^{.}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 283 mg (0,59 mmol) del producto
buscado (rendimiento 75%) a partir de 334 mg (0,787 mmol) de
4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido
de la misma manera que se muestra en el Ejemplo 4.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6) \delta: 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,28 (3H, d, J
= 6,3 Hz), 2,07 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,09-3,41
(4H, m), 3,56 (2H, s), 4,10 (1H, dd, J = 6,0, 11,4 Hz), 4,29 (1H,
dd, J = 1,8, 11,7 Hz), 4,34 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,13
(1H, d, J = 5,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,31 (1H, d, J = 5,1
Hz), 6,89-7,13 (3H, m). ESI-MS
(m/z): 483 [(M+H)^{+}], 481
[(M-H)^{.}].
\newpage
Ejemplo Referencial 1 (Ejemplo 35
del documento
WO01/16147)
El producto se sintetizó de acuerdo con los
métodos descritos en el Ejemplo 9 (punto de rendimiento 253 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6) \delta: 7,07 (1H, d, J = 8,4), 6,75 (1H, d, J =
8,4), 5,12-5,20 (2H, m), 5,00 (1H, d, J = 3,9), 4,92
(1H, d, J = 3,9), 4,42-4,56 (2H, m),
3,58-3,68 (1H, m), 3,51 (2H, s),
3,42-3,54 (1H, m), 3,06-3,24 (4H,
m), 2,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,3). ESI-MS
(m/z): 409 [(M+H)^{+}], 407
[(M-H)^{.}].
Se describen a continuación las estructuras de
los compuestos que se muestran en los Ejemplos 1 a 6 y en el Ejemplo
Referencial 1:
Se utilizaron en el experimento ratas Wistar
macho de 5 semanas de edad (adquiridas de Charles River Japan, Inc.)
después de ser alojadas en una jaula metabólica durante
aproximadamente un período de anticipación de 1 semana. Los
compuestos de ensayo se suspendieron en aceite de oliva y se preparó
una solución de 20 mg/ml para que la dosis administrada por kg de
peso de las ratas fuera de 5 ml.
Después de mantener a las ratas sin alimento
durante 4 horas, se les administró los compuestos de ensayo en
forma oral a las 11 a.m. Se recolectó su orina, desde la tomada
inmediatamente después de la administración hasta la tomada 24
horas después de la administración, y se midió su volumen. Después,
se midió la concentración de glucosa en orina utilizando el método
de la glucosa oxidasa y se calculó la glucosa urinaria excretada
por día y por individuo. Los resultados se muestran en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Es evidente a partir de los resultados que se
mostraron con anterioridad que los nuevos derivados pirazólicos
tienen una mayor actividad inhibitoria sobre la captación de glucosa
y sobre la excreción de glucosa urinaria.
En especial, los inventores han descubierto que
los compuestos en los que los sustituyentes del grupo hidroxilo del
grupo glucopiranosilo son grupos alcoxicarbonilo inferior tales como
grupo metoxi carbonilo actúan como lo que se denomina un profármaco
y que los compuestos de la presente invención tienen una elevada
actividad sobre la excreción de glucosa urinaria cuando se
administran en forma oral.
Los inventores también han descubierto que los
compuestos en los que uno cualquiera de R1, R2, R4 o R5 de la
fórmula general (1A) tiene un átomo de flúor tienen en particular
una elevada actividad sobre la excreción de glucosa urinaria. Es
evidente a partir de la observación del Ejemplo 2 y del Ejemplo
6.
Además, la Tabla 1 muestra que los compuestos de
la presente invención tales como los compuestos de los ejemplos 2 y
6 tienen una actividad muy superior sobre la excreción de glucosa
urinaria, en comparación con el Ejemplo 35 del documento WO01/16147
(Ejemplo Referencial 1 de la presente memoria).
A saber, los nuevos derivados pirazólicos de la
presente invención muestran una actividad antidiabética notable y,
por lo tanto, son sumamente útiles en la industria farmacéutica.
Claims (28)
1. Derivados pirazólicos de la siguiente fórmula
general (1A) o (1B) o sus sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados o un grupo
\beta-D-glucuronilo, del que uno o
más grupos hidroxilo pueden estar acilados y un grupo carboxilo
puede estar esterificado; Y representa un grupo alquilo inferior o
un grupo perfluoroalquilo inferior; Z representa un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo perfluoroalquilo inferior,
grupo aralquilo o grupo
fenilo;
R3 es un grupo alquilo inferior, grupo alcoxi
inferior, grupo alquenilo inferior o grupo alquinilo inferior; R1 y
R2 son ambos hidrógeno, y uno de los grupos R4 y R5 es flúor, y el
grupo restante es hidrógeno; y n representa un número entero de 0 a
3; y en el que el término "inferior" indica la presencia, en
los grupos así calificados, de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que Y en
la fórmula general (1A) o (1B) representa un grupo
trifluorometilo.
3. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
trifluorometilo y n es 1.
4. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
trifluorometilo, n es 1 y X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo, indicando
el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de
1 a 6 átomos de carbono.
5. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
trifluorometilo, n es 1 y X es un grupo
\beta-D-glucuronilo, del que uno
o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo y su grupo
carboxilo puede estar esterificado con un grupo alquilo inferior,
indicando el término "inferior" que el grupo así calificado
contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
6. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), X representa un grupo
\beta-D-glucopiranósilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono,
grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo, indicando el
término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a
6 átomos de carbono.
7. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con grupo
alcoxicarbonilo inferior, indicando el término "inferior" que
el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
8. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono o grupo
perfluoroalquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono; n es 1;
X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; y Z
representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo
aralquilo no sustituido o grupo aralquilo del que una parte de arilo
de la cuarta posición es grupo fenilo sustituido o no sustituido;
indicando el término "inferior" que el grupo así calificado
contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
9. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
metilo; n es 1; X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z
representa un grupo isopropilo; R3 es un grupo alquilo inferior y
R4 o R5es un átomo de flúor, indicando el término "inferior"
que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
10. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
metilo; n es 1; X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z
representa un grupo isopropilo; R3 es un grupo alcoxi inferior y R4
o R5es un átomo de flúor, indicando el término "inferior" que
el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
11. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
metilo; n es 1; X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z
representa un grupo isopropilo; y R3 es un grupo alquinilo
inferior, indicando el término "inferior" que el grupo así
calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
12. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
metilo; n es 1; X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z
representa un grupo isopropilo y R3 es un grupo alquenilo inferior,
indicando el término "inferior" que el grupo así calificado
contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Los derivados pirazólicos o sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en
la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo
metilo o grupo trifluorometilo; n es 1; X representa un grupo
\beta-D-glucopiranosilo, del que
uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos
seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z
representa un átomo de hidrógeno, grupo isopropilo, grupo aralquilo
o grupo fenilo; y R3 es un grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxi,
grupo vinilo o grupo etinilo, indica el término "inferior" que
el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
14. Un derivado pirazólico de la reivindicación
1, que es
4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un derivado pirazólico de la reivindicación
1, que es
4'-[(3'-fluoro-4'-metoxifenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un derivado pirazólico de la reivindicación
1, que es
4-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un derivado pirazólico de la reivindicación
1, que es
4'-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un derivado pirazólico de acuerdo con la
reivindicación 1, que es
4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-\beta-D-glucopiranósido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un derivado pirazólico de acuerdo con la
reivindicación 1, que es
4'-[(3'-fluoro-4'-metilfenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-\beta-D-glucopiranósido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Los derivados pirazólicos o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el
término "inferior" indica que el grupo así calificado contiene
de 1 a 4 átomos de carbono.
21. Los derivados pirazólicos o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el
grupo Y es metilo o trifluorometilo.
22. Los derivados pirazólicos o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el
grupo Z es isopropilo.
23. Los derivados pirazólicos o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que n
representa un número entero 1.
24. Los derivados pirazólicos o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el
grupo R3 es metilo, etilo, metoxi, vinilo o etinilo.
25. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado pirazólico de una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la diabetes que comprende un derivado pirazólico de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un inductor de la excreción urinaria de
azúcar que comprende un derivado pirazólico de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
28. Uso de un derivado pirazólico de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para producir composiciones
farmacéuticas que reducen la reabsorción renal de la glucosa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000335851 | 2000-11-02 | ||
| JP2000-335851 | 2000-11-02 | ||
| JP2001131264 | 2001-04-27 | ||
| JP2001-131264 | 2001-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2337127T3 true ES2337127T3 (es) | 2010-04-21 |
Family
ID=26603344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01978978T Expired - Lifetime ES2337127T3 (es) | 2000-11-02 | 2001-10-31 | Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6815428B2 (es) |
| EP (2) | EP2163555A1 (es) |
| JP (1) | JP3915116B2 (es) |
| AT (1) | ATE455785T1 (es) |
| AU (1) | AU2002210990A1 (es) |
| DE (1) | DE60141156D1 (es) |
| ES (1) | ES2337127T3 (es) |
| WO (1) | WO2002036602A1 (es) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| KR100591585B1 (ko) * | 1999-08-31 | 2006-06-20 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체 |
| JP4591781B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2010-12-01 | 味の素株式会社 | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
| ATE455785T1 (de) * | 2000-11-02 | 2010-02-15 | Ajinomoto Kk | Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes |
| PL209375B1 (pl) | 2000-12-28 | 2011-08-31 | Kissei Pharmaceutical | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
| JP4141258B2 (ja) | 2001-02-26 | 2008-08-27 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びその医薬用途 |
| JP4147111B2 (ja) | 2001-02-27 | 2008-09-10 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途 |
| CA2445346C (en) | 2001-04-27 | 2010-04-06 | Ajinomoto Co., Inc. | N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same |
| US7217697B2 (en) | 2001-05-30 | 2007-05-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivative medicinal composition containing the same medicinal use thereof and intermediate therefor |
| EP1432720A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| WO2003090783A1 (fr) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent preventif/remede pour diabete |
| UA79804C2 (en) * | 2002-07-03 | 2007-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cck-1 receptor modulators |
| NZ538117A (en) * | 2002-08-08 | 2007-01-26 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
| ZA200501094B (en) * | 2002-08-08 | 2006-10-25 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
| BR0310006A (pt) | 2002-08-09 | 2005-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos |
| CN100413878C (zh) * | 2002-08-23 | 2008-08-27 | 橘生药品工业株式会社 | 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体 |
| JP2004137245A (ja) | 2002-08-23 | 2004-05-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| JP4606876B2 (ja) * | 2002-08-27 | 2011-01-05 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| WO2004031203A1 (ja) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| CA2507665A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or remedy for diseases caused by hyperglycemia |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| AU2003289440A1 (en) * | 2002-12-25 | 2004-07-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof |
| EP1609799A4 (en) * | 2003-04-01 | 2008-10-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | HETEROARYL-5-THIO-BETA-D-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND AGENTS AGAINST DIABETES THEREOF |
| US7439232B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
| WO2004092146A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | N- (((((1,3-thiazol-2-yl) amino) carbonyl) phenyl) sulfonyl) phenylalanine derivatives and related compounds for the treatment of diabetes |
| WO2004113359A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体 |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| PT1651658E (pt) | 2003-08-01 | 2013-03-07 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra os transportadores dependentes do sódio |
| CA2539032A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| DE102004028241B4 (de) * | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| AU2005302475A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted phenylalkanoic acids |
| US7750145B2 (en) * | 2004-11-18 | 2010-07-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3-β-D-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| WO2006098413A1 (ja) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法 |
| CA2621269A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing pyrazole-o-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
| UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| US7834050B2 (en) * | 2006-03-29 | 2010-11-16 | Duke University | Small molecule insulin mimetics absent quinones |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US20080020987A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Waldemar Pfrengle | Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| ES2374952T3 (es) | 2006-12-06 | 2012-02-23 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos bicíclicos y uso como antidiabéticos. |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| UA105480C2 (uk) | 2007-09-10 | 2014-05-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Спосіб одержання сполук, які застосовують як інгібітори натрійзалежного переносника глюкози |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| BRPI0913129A2 (pt) | 2008-05-22 | 2016-01-05 | Bristol Myers Squibb Co | método para tratamento de hiperuricemia empregando um inibidor de sglt2 e composição contendo o mesmo |
| EA018492B1 (ru) * | 2008-08-28 | 2013-08-30 | Пфайзер Инк. | Диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| EA022186B1 (ru) | 2009-07-10 | 2015-11-30 | Янссен Фармацевтика Нв | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ 1-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ)-4-МЕТИЛ-3-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ]БЕНЗОЛА |
| EP2298782A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Sanofi-Aventis | Method for producing pyrazole glycoside derivatives |
| DK2488515T3 (en) | 2009-10-14 | 2017-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2 |
| JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体 |
| AR079438A1 (es) | 2009-12-09 | 2012-01-25 | Panacea Biotec Ltd | Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| HUE029853T2 (en) | 2010-05-11 | 2017-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations containing 1- (beta-D-Glucopyranosyl) -2-thienylmethylbenzene derivatives as SGLT inhibitors |
| CA2832938C (en) | 2011-04-13 | 2019-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| US11312979B2 (en) | 2017-02-17 | 2022-04-26 | Hyasynth Biologicals Inc. | Method and cell line for production of phytocannabinoids and phytocannabinoid analogues in yeast |
| AU2019304032B2 (en) | 2018-07-19 | 2021-12-09 | Astrazeneca Ab | Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| WO2022022865A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
| WO2022208172A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Astrazeneca Uk Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
| CN118510504A (zh) | 2022-01-26 | 2024-08-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5274111A (en) | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
| US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
| EP0850946A1 (de) | 1996-12-24 | 1998-07-01 | Ciba SC Holding AG | Cyclische Phosphinsäurederivate als Stabilisatoren |
| DE69712172T2 (de) | 1996-12-26 | 2002-10-31 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR100591585B1 (ko) | 1999-08-31 | 2006-06-20 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체 |
| ATE455785T1 (de) | 2000-11-02 | 2010-02-15 | Ajinomoto Kk | Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes |
| PL209375B1 (pl) | 2000-12-28 | 2011-08-31 | Kissei Pharmaceutical | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
| JP4141258B2 (ja) | 2001-02-26 | 2008-08-27 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びその医薬用途 |
| CA2445346C (en) * | 2001-04-27 | 2010-04-06 | Ajinomoto Co., Inc. | N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same |
| JP4115105B2 (ja) | 2001-07-02 | 2008-07-09 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾール誘導体 |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
-
2001
- 2001-10-31 AT AT01978978T patent/ATE455785T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 AU AU2002210990A patent/AU2002210990A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-31 JP JP2002539360A patent/JP3915116B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-31 DE DE60141156T patent/DE60141156D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 WO PCT/JP2001/009555 patent/WO2002036602A1/ja active Application Filing
- 2001-10-31 EP EP09013281A patent/EP2163555A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-31 ES ES01978978T patent/ES2337127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 EP EP01978978A patent/EP1338603B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-02 US US10/427,959 patent/US6815428B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-09 US US10/936,535 patent/US7015201B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,937 patent/US7247616B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-12-05 US US11/567,039 patent/US7256209B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-06 US US11/774,102 patent/US7645787B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-11-19 US US12/621,626 patent/US20100063124A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050043249A1 (en) | 2005-02-24 |
| EP1338603A1 (en) | 2003-08-27 |
| US7015201B2 (en) | 2006-03-21 |
| US7256209B2 (en) | 2007-08-14 |
| JP3915116B2 (ja) | 2007-05-16 |
| AU2002210990A1 (en) | 2002-05-15 |
| US20100063124A1 (en) | 2010-03-11 |
| US6815428B2 (en) | 2004-11-09 |
| US20070270479A1 (en) | 2007-11-22 |
| WO2002036602A1 (fr) | 2002-05-10 |
| JPWO2002036602A1 (ja) | 2004-03-11 |
| US20040006025A1 (en) | 2004-01-08 |
| DE60141156D1 (de) | 2010-03-11 |
| ATE455785T1 (de) | 2010-02-15 |
| EP1338603B1 (en) | 2010-01-20 |
| EP2163555A1 (en) | 2010-03-17 |
| US7645787B2 (en) | 2010-01-12 |
| US7247616B2 (en) | 2007-07-24 |
| US20070099979A1 (en) | 2007-05-03 |
| US20060058244A1 (en) | 2006-03-16 |
| EP1338603A4 (en) | 2007-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2337127T3 (es) | Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen. | |
| CA2445346C (en) | N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same | |
| JP4115105B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| AU2011209004B2 (en) | Phenyl C-glucoside derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| CA2102591C (en) | Hypoglycemic agent | |
| ES2397664T3 (es) | Derivados de glucopiranósilo que contienen tienilo como antidiabéticos | |
| KR101837488B1 (ko) | 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 | |
| SK286744B6 (sk) | Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukornými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| WO2003090783A1 (fr) | Agent preventif/remede pour diabete | |
| JPWO2004014931A1 (ja) | アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 | |
| PT99358B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo aminoglicosidos e de reduzida nefrotoxicidade induzida por xantinas | |
| SK7702003A3 (en) | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| CN103333134A (zh) | 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法和用途 | |
| HU195835B (en) | Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
| PT787135E (pt) | Derivados hidrossoluveis de epipodofilotoxina, processo para sua preparacao, sua utilizacao a titulo de medicamento e sua utilizacao destinada aos tratamentos anticancerosos | |
| ES2254495T4 (es) | Hemimaleato de amlodipina. | |
| EP3950684A1 (en) | Glucoside derivative that acts as sglt1 inhibitor and application thereof | |
| JP4591781B2 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
| PT1589023E (pt) | Derivado de oligossacáridos | |
| PT96094B (pt) | Processo de preparacao de derivados das sinergistinas | |
| CN118439998A (zh) | 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用 | |
| ITMI950963A1 (it) | Nitroderivati di ossazolidine e tiazolidine ed attivita' cardiovascolare |