PT787135E

PT787135E - Derivados hidrossoluveis de epipodofilotoxina, processo para sua preparacao, sua utilizacao a titulo de medicamento e sua utilizacao destinada aos tratamentos anticancerosos

Info

Publication number: PT787135E
Application number: PT95935993T
Authority: PT
Inventors: Thierry Imbert; Barbara Monse; Yves Guminski; Bridget Hill; Jean-Pierre Robin
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 1994-10-21
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 2000-11-30
Also published as: FR2725990B1; EP0787135B1; FR2725990A1; DE69517191T2; EP0787135A1; JPH10507462A; ATE193297T1; NZ294878A; GR3034155T3; DE69517191D1; DK0787135T3; US6107284A; AU3808795A; ES2148572T3; WO1996012727A1; AU705248B2

Description

•WH35

DESCRIÇÃO

DERIVADOS HIDROSSOLÚVE1S DE EPIPODOFILOTOXINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO A TÍTULO DE MEDICAMENTO E SUA UTILIZAÇÃO DESTINADA AOS TRATAMENTOS ANTICANCEROSOS

Entre a classe dos epipodofilóides, certos compostos como o etopósido ou o tenipósido, derivados da epipodofilotoxina, compostos hemi-sintéticos, derivados de linhana natural, são utilizados na preparação de medicamentos para tratar numerosas formas de cancro. São actualmente considerados como produtos fundamentais do arsenal terapêutico.

Entre os diferentes cancros tratados por este tipo de compostos, podemos citar o cancro do pulmão com células pequenas, os tumores embrionários, neuroblastomas, cancro do rim, linfomas, doença de Hodgkin, leucemias agudas e mesmo cancro da mama. O etopósido é de preferência utilizado em associação com outros produtos anticancerosos e em particular com os derivados de Platina como a Cis Platina. O grave inconveniente deste derivado, tal como do derivado com ele aparentado, o tenopósido, é a sua falta de hidrossolubilidade. Não existem formas comercializadas hidrossolúveis para administrações intravenosas. Em contrapartida, a sua colocação em solução é actualmente feita em solventes parcialmente não aquosos, requer uma administração em aspersão lenta e provoca certos efeitos indesejáveis e por vezes mesmo tóxicos. Existe assim a necessidade de formas hidrossolúveis para produtos derivados desta classe de compostos, a fim de melhorar a administração à doente, bem como a sua biodisponibilidade. A presente invenção abrange portanto derivados de etopósido hidrossolúveis graças à presença de agrupamentos funcionais fosfatos ou carboxilatos cujos sais de adição orgânicos ou minerais formam entidades solúveis em água. Esta formulação aquosa apresenta a vantagem de ser menos tóxica e mais fácil de administrar que as formas actualmente comercializadas. A preparação de derivados de etopósido suscitou numerosos trabalhos e numerosas Patentes, e em particular na Patente FR 2 699 535-A1 foram reivindicados derivados diésteres 2", 3” e triésteres 2”, 3”, 4’ de etopósido. Alguns destes derivados revelaram uma actividade igual ou superior ao etopósido e uma toxicidade inferior. É agora 1 proporcionada uma melhoria suplementar graças a alguma solubilidade aquosa que lhes confere uma certa facilidade de administração e permite prever uma biodisponibilidade acrescida devido a uma melhor passagem nas diferentes membranas biológicas. A literatura menciona Patentes relativas a compostos aparentados com o etopósido que procuram melhorar a hidrossolubilidade, nomeadamente as Patentes US 4 904 768, EP 0 369 369-A2, EP 0 196 618-A1, EP 0 320 988 e EP 0 415 453-A2. A vantagem de modular a solubilidade aquosa dos compostos por intermédio de agrupamentos fosfatos foi utilizada favoravelmente nalguns casos quer no domínio dos anticancerosos (WO 8707609), quer no domínio dos analgésicos (BE 893.563); apesar de tudo nada permite prever que o composto assim obtido possa conservar totalmente uma actividade biológica interessante em si mesmo bem como a do derivado em que teve origem.

Verificou-se que os derivados fosfatos e carboxilatos possuem uma hidrossolubilidade que permite a administração por via injectável e manifestam além disso uma actividade anticancerosa melhorada em relação ao etopósido.

A presente invenção abrange portanto um composto com a fórmula geral I

\ R’ em que R’ representa um agrupamento fosfato monoéster; um agrupamento carbamato 2 do tipo -CO-N(R1R2) em que N(RíR2) representa um agrupamento aminodiacético ou uma amina policíclica como a 3-aminoquinuclidina; um agrupamento fosfonoacético CO-CH2P03H2; C0-CH2-S02CH2C00H; CO-CH2-OCH2COOH; ou um radical R com a fórmula A-Z-CH2-CO na qual • Z representa um átomo de oxigénio, de enxofre, um agrupamento S02, um alquileno linear ou ramificado em Cm, e * A representa um núcleo fenil substituído ou não desde que: - no caso de R’ = R, isto é, os derivados triacilados, A representa um núcleo aromático que possui uma função salificável, excepto 4-hidroxi-fenilo, - no caso de R’ * R, A representa um resíduo benzilo, naftilo, heteroarilo, fenilo substituído ou não, podendo neste caso o fenilo ser substituído uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, seja qual for a sua posição no núcleo aromático, por grupos idênticos ou diferentes escolhidos entre os grupos halogéneos, F, Cl, Br, alcoxi linear, ou cíclicos em Cm, alquilo C-Cg, metileno dioxi, OCF3, CF3, N02, CN,

COCH3, CHO, bem como os seus sais com ácidos ou bases minerais ou orgânicas, terapeuticamente aceitáveis e hidrossolúveis.

De forma vantajosa, os compostos com a fórmula geral I serão escolhidos representando R’ um grupo fosfato monoéster (P03H2), carbamato CONR^ e representando NR^ um agrupamento aminodiacético ou uma amino-3 quinuclidina, representando R’ igualmente um grupo fosfonoacético C0-CH2-P03H2.

A presente invenção abrange igualmente os processos de preparação de um composto com a fórmula I, representados no esquema 1 (via A), para o qual se fez reagir um intermediário glicosilado com a fórmula geral II

com um intermediário com a fórmula geral III para fornecer um intermediário IV 3

OH

tendo R os significados anteriores. R4 é um grupo protector, por exemplo benziloxicarbonilo ou um resíduo carbamato. Este processo de preparação é descrito na Patente anterior FR 2 699 535 no exemplo 17, para proporcionar um composto com a fórmula IV, no qual R4 é um agrupamento protector e R é tal como definido anteriormente. Este derivado IV é desprotegido na sua posição 4’ (R4), quer por hidrogenólise quer por hidrólise fracamente básica para fornecer o derivado I (R’ = H). è igualmente possível preparar os compostos com a fórmula I em que R' = R por este método, utilizando 0 intermediário com a fórmula III em que R4 representa um grupo acilo R; este método foi igualmente descrito na Patente anterior FR 2 699 535 no exemplo 1. De acordo com as compatibilidades dos substituintes R do glucosilo, é igualmente possível sintetizar os compostos com a fórmula l a partir do próprio etopósido (via B).

Numa primeira fase, 0 etopósido pode ser protegido na posição 4’ (R*) por um agrupamento R4 = benziloxicarbonilo, ou por um agrupamento quinuclidina carbamato (R4 = CONH3-quinuclidini!o) obtido por reacção sucessiva de fosgénio seguido de amino-3-quinuclidina em etopósido, para fornecer 0 intermediário V.

De modo geral, os intermediários V são acilados por cloretos de ácido derivados dos grupos R anteriormente definidos (formados por acção do cloreto de oxalilo) na presença de piridina, em cloreto de metileno a baixa temperatura, desde que as outras funções do grupo R sejam inertes nestas condições, senão, os substituintes fenólicos, carboxílicos ou fosfónicos são protegidos em forma de éteres ou de ésteres benzílicos respectivamente, 0 que permite 0 desbloqueamento, na fase seguinte da síntese, por hidrogenólise (em que V dá I R’ = H). Os derivados para os quais R’ = R são preparados a partir do etopósido por triaciiação nas posições 2", 3” e 4’ (via C). 4

No caso dos derivados funcionais R sensíveis às condições de hidrogenólise como por exemplo, mas não exclusivamente, a presença de Cl ou de N02, o agrupamento protector escolhido na posição 4’ pode ser um derivado carbamato do tipo CONH-3-quinuclidinilo ou de um carbonato ou de um éster com fraco peso molecular, como os cloroacetatos que podem ser posteriormente clivados entre outras em condições fracamente básicas como umas solução aquosa de bicarbonato de sódio a baixa temperatura sem influenciar a estereoquímica da lactona trans. A etapa final I (R’ = H) de que resulta I (R’ * H) consiste numa fosforiiação para formar um fosfato monoéster do ou dos fenóis com POCI3 na presença de pirídina, a que se segue uma hidrólise lenta em meio aquoso ácido. A obtenção dos derivados que possuem, na posição 4’, um resíduo carbamato diacético do tipo R’ = CON (CH2 C02H)2 prepara-se por acção de fosgénio sobre o composto com a fórmula I (R’ = H) para formar o intermediário clorocarbonato não isolado (R’ = COCI) e fazendo-o depois reagir com o diéster benzílico do ácido aminodiacético, a que se segue uma hidrogenólise para libertar seguidamente as funções ácidas sob forma livre.

Os derivados fosfonoacéticos na posição 4' são obtidos fazendo reagir o fenol livre nesta posição com o cloreto de ácido do ácido dietilfosfonoacético (Synthesis 1978, 131) ou do ácido dibenzil fosfonoacético (Tet.. Let. 1974, N° 9, 711), e hidrolisando depois as funções ésteres fosfónicos com brometo de trimetil sililo, na presença de pirídina em acetonitrilo, no caso de ésteres etilícos, ou por hidrogenólise, no caso dos ésteres benzílicos. Os derivados com a fórmula I em que R’ = R, isto é, possuindo a mesma substituição acilo nas posições 2", 3” e 4’, são obtidos pela via C, por triacilação do próprio etòpósido com agrupamentos acilos AZCH2CO tendo uma função carboxílica sobre o agrupamento A anteriormente definido, protegida por exemplo sob a forma de éster benzílico, que é posteriormente desprotegido por hidrogenólise.

Os derivados carboxílicos ou os derivados fosfatos ou fosfonatos assim obtidos são salificados em água, eventualmente na presença de um co-solvente orgânico, por adição de bases orgânicas ou minerais em proporção estequiométrica em relação às acidezes em presença, e por exemplo com N-metilglucamina, trietanolamina ou lisina.

Os sais amorfos ou cristalizados são obtidos por simples liofilização. 5

Esquema 1

Via A II

Via B Etopósido

Via C Etopósido

Medição da hidrossolubilidade A solubilidade em água dos sais dos derivados fosfatos ou carboxilatos por adição de aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo N-metilglucamina, trietanolamina, lisina, ou os sais com catiões minerais como sódio, obtidos em forma liofilizada ou por adição extemporânea de uma base ao composto ácido livre, forneceu os resultados seguintes, apresentados a título de exemplo. 6

Quadro H

Compostos Sal Solubilidade % (peso/volume) expressa em g por 100 ml de água Exemplo 1 N-metilglucamina 0,5 Exemplo 3 N-metilglucamina 5 Exemplo 4 N-metilglucamina 10 Exemplo 6 N-metilglucamina 10 Exemplo 6 Trietanolamina 20 Exemplo 6 Usina 20 Exemplo 6 Sódio 1 Exemplo 7 N-metilglucamina 10 Exemplo 11 N-metilglucamina 10 Exemplo 19 N-metilglucamina 10 Exemplo 24 N-metilglucamina 10 Exemplo 25 N-metilglucamina 0,5

Os derivados assim preparados são estáveis nas condições habituais de pH neutro e ácido e de temperatura. Os derivados fosfatos na posição 4’ têm uma certa estabilidade química para poderem prestar-se às diferentes formulações farmacêuticas.

EXPERIMENTAÇÃO BIOLÓGICA

As moléculas foram testadas in vitro em experimentação biológica e revelaram o seu interesse enquanto agentes anticancerosos nos testes seguintes. A medição da inibição da actividade da topoisomerase II é feita de acordo com o protocolo descrito na literatura: «Nuclear topoisomerase II leveis correlate with the sensivity of mammalian cells to intercalating Agents and Epipodophyllotoxins», I. D. HICKSON et coll., J. Biol. Chem. (1988), 263, 17724-1772.

Esta medição forneceu os seguintes resultados. 7

Quadro I

Compostos Teste de inibição da actividade da topoisomerase II (ED50 M) Etopósido 5.6.10'° Etopofos >10^ Exemplo 1 5.6.10"° Exemplo 3 3.2.10'7 Exemplo 4 1.8.10-6 Exemplo 6 3.2.10‘7 Exemplo 7 5.6. IO*5 Exemplo 11 5.6.10-6 Exemplo 19 5.6.1CT6 Exemplo 24 5.6.10-6 Exemplo 25 7.6.10'7 A comparação do etopósido com o seu análogo solúvel 4'-fosfato: etopofos (US-4 904 768) mostra uma perda de actividade /n vitro. Neste caso, os compostos da invenção encontram-se tão, se não mais, actívos que o etopósido. Os agrupamentos R e R’ anteriormente definidos conferem aos compostos da invenção um aumento de um factor 10 a 100 da inibição da actividade enzimática in vitro em comparação com o etopósido.

Podemos avaliar, face aos resultados, o interesse dos compostos com uma actividade anticancerosa igual ou superior à do etopósido e uma menor toxicidade, em diferentes formas de cancros tais como, em particular, o cancro do pulmão com células pequenas, os tumores embrionários, os neurobastomas, o cancro do rim, os tumores pediátricos, os linfomas hodgkimianos e não hodgkimianos, as leucemias agudas, os coriocarcinomas placentários ou os adenocarcinomas da mama.

Estes derivados podem ser igualmente utilizados nas patologias induzidas pelo papiioma vírus humano bem como na artrite reumatóide associada ou não a patologias cancerosas.

Além disso, estes derivados podem ser utilizados para aumentar a eficácia terapêutica dos compostos inibidores de topoisomerase II e em particular no tratamento dos tumores normalmente refractários à terapêutica habitual, isto é, os cancros colo-rectais e os 8 melanomas. Além disso, podemos avaliar o interesse destes produtos que apresentam, por um lado, uma hidrossolubilidade considerável que permite uma administração fácil por via intravenosa e oral e, por outro lado, uma biodisponibilidade melhor que a do etopósido. A presente invenção abrange igualmente as composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto com a fórmula geral I de acordo com a invenção e um excipiente apropriado.

As composições farmacêuticas podem ser apresentadas de maneira adaptada à administração por via injectável ou por via oral sob a forma de cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos com posologia de 2 a 200 mg/m2 por via injectável e de 5 a 400 mg/m2 por 24 horas para a via oral.

Os exemplos que se seguem descrevem, a título de exemplo e de maneira não restritiva, a preparação dos compostos da invenção:

Exemplo I - fórmula I

R’ = fosfato 4’-demetil-4-0-(2,3-bis-fenoxiacetil-4,6-etilideno-p-D-glucosiI)-epipodofilotoxina~4’-desoxi-4’-fosfato. A uma solução de 4’-demetH-4-0-(2,3-bis-fenoxiacetil-4,6-etilideno-f5-D-glucosil)-epipodofilotoxina (1 g, 1,16 mmoles) em 50 ml de THF a 10° C adicionam-se 0,22 ml (2,33 mmoles) de POCI3 e depois 0,5 ml (3,5 mmoles) de trietilamina. Mantém-se agitação durante 30 minutos a esta temperatura. A seguir efectua-se a hidrólise por adicionamento ao meio de 20 ml de ácido clorídrico N, agitando depois durante uma noite à temperatura ambiente. O meio em reacção é extraído com acetato de etilo para obter o derivado fosfato que cristaliza em éter isopropílico com um rendimento quantitativo, 9

As características são as seguintes:

F° C -175° C Anal. C45H45O20P; 1,5H20; PM = 963,831 C H

Cale. % 56,07 5,02

Tr. % 56,18 4,73

Espectro de Massa (FAB) m/e 959 (M++Na) 1H 200MHz RMN CDCI3 δ 1,30 (3H, d, J = 4,4Hz He); 2,9 (1H, m, H3); 3,1 (1H, m H2); 5,0 (1H, dd, J = 8,8Hz, Hr); 5,3 (1H, dd, J ~ 9,2Hz, Hr); 5,5 (1H, s, OCHaO); 5,7 (1H, s, OCHbO); 6,25 (2H, s, H2 He); 6,44 (1H, s, H8). IR v (KBr) 2941,1774, 1599, 1487.

Sal de N-metilglucamina O derivado fosfato precedente é posto em suspensão em água e adicionam-se 2 equivalentes de N-metilglucamina em solução 0,1M em água. A solução é agitada sob o efeito de ultra-sons e diluída a 200 ml. Depois de ser filtrada, a solução é gelada e depois liofilizada durante 12 h. O resíduo é então recuperado em acetona e cristalizado, filtrado e seco, fornecendo 350 mg de um sólido branco F * 135° C.

Anal. C59H79N203oP, H20 PM = 1345, 256 C Η N Cale. 52,68 6,06 2,08 Tr. 52,69 5,86 1,68 IR v (KBr) 3426, 1772, 1599, 1487. *. RMN 1H 200MHz CDCI3 δ 1,22 (3H, d, J = 4,8Hz, He-); 2,3 (6H, s, N-CH3), 2,6-3,0 (2H, m, H2-H3); 5,36 (1H, dd, J = 7,8Hz, H3-); 5,74 (1H, s, OCHaO); 5,97 (1H, s, OCHbO); 6,15 (2H, s, H2-H6); 6,5 (1Η, s, He): 7,10 (1Η, s, Hs); 6,65 (2Η, d, J = 8Hz, ArOrtho); 6,8 a 6,96 (2H, d, J = 8Hz Ar ortho e 2H, t, J = 7Hz, Ar para); 7,24 (4H, m, Ar meta).

Sal de sódio O derivado fosfato precedente é agitado numa solução em acetona com uma resina permutadora de iões (Dowex 50 x 8 — 100) preparada por eluição com soda N. O meio é 10 desdobrado com água, filtrado e concentrado. O resíduo aquoso é liofilizado, proporcionando o di-sal de sódio F° ~ 190° C Anal C45H43Na202oP, 3.3H20 PM = 1040,208

C H

Cale. 51,96 4,81

Tr. 51,56 4,51

Pelo mesmo método do Exemplo 1, mas utilizando os compostos intermediários com a fórmula I (R’ = H) correspondentes, foram preparados os novos derivados seguintes:

, R' = fosfato

Exemplo 2 - fórmula I 4’-demetil-4-0-{2,3-bis-ciclohexiloxiacetil-4,6-etilideno-(3-D-glucosil)-epipodofiloto- xina-4’-desoxi-4’-fosfato.

Rdt = 90%

F° - 160° C Anal. C4SH4502oP, H20 PM = 966,920 C H

Cale. 55,89 6,15

Tr. 55,70 6,11

Sal de N-metilglucamina 4’-demetN-4-0-<2,3-bis-ciclohexiloxiacetil-4,6-etilideno-p~D-glucosil)epipodofiloto xina-4’-desoxi-4’-fosfato, di-sal de N-metilglucamina.

Rdt» 50% F° ~ 112o C Anal. C59H9, N2O30P, 4H20 PM = 1411,420

C Η N

Cale. 50,21 7,07 1,99

Tr. 50,16 6,60 2,30

Exemplo 3 - fórmula I R = CF3o-/ V-o no , R' = fosfato 4’-demetil-4-0-{2,3-bis-(4-trifluorometoxifenoxiacetil)-4,6-etiIideno-j3-D-glucosil)-epipodofilotoxina-4’-desoxi-4’-fosfato, di-sal de N-metilglucamina 11

Rdt = 68% PM = 1541,840

R = F

, R’ = fosfato F ~ 132° C Anal. Csihto^OazFeP, 2,6H20

C Η N

Cale. 47,52 5,37 1,82

Tr. 47,15 5,51 2,11

Exemplo 4 - fórmula I 4’-demetil-4-0-{2,3-bis-{4-fluorofenoxiacetil)-4,6-etilideno-f}-D-glucosil)-epipodofilo-toxina-4’-desoxi-4’-fosfato di-sal de N-metilglucamina.

Rdt = 60%

F ~ 130° C Anal. C59H77N2O30F2P, 2,7 H20 PM = 1363,240 C Η N

Cale. 50,17 5,88 1,98

Tr. 49,74 5,67 1,92

O 0^-5° _A.

Exemplo 5 - fórmula I R = (ll J , R’ = fosfato 4’-demetiI-4-0-{2,3-bis-(3,4-metilenodioxifenoxiacetil)-4,6-etiIideno-(3-D-glucoxil)-epi-podofilotoxina-4’-desoxi-4’-fosfato di-sal de N-metilglucamina.

Rdt = 50% / F ~ 120° C Anal. CeiH79N2034P, H20 PM = 1433,274 '

C Η N

Cale. 51,08 5,70 1,95

Tr. 50,68 5,58 1,94

O

Exemplo 6 - fórmula I r = rmho— p—o—Z' \—.q ^

OH 12 4’-(4-fosfonooxifenoxiacetil)-4’-demetil-4-0-(2,3-bis-(4-fosfonooxifenoxiacetil)-4,6- etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina. O derivado fenólico com a fórmula I correspondente a R = R’ = 4-hidroxifenoxiacetil está descrito na Patente FR 2 699 535-A1 no exemplo 16 preparado pela via A. Coloca-se 1 g (9,6 mmoles) deste derivado em 50 ml de THF a -10° C em atmosfera de azoto e adiciona-se 1,2 ml (8,7 mmoles) de, trietilamina e depois, gota a gota, 0,53 ml (5,8 mmoles) de POCI3, mantendo-se a agitação durante 30 minutos. Depois do cloridrato de trietilamina formado ser filtrado, o THF é evaporado. O resíduo é recuperado em HCI1N e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado branco é filtrado, lavado em água e seco a vácuo a 60° C durante uma noite. Obtêm-se 800 mg de derivado sob a forma de fosfato livre. Rdt = 80%. F ~ 160° C Anal. PM = 1278,898

Espectro de massa (FAB) m/e: 1277 (M+-1) IR (KBr) v (cm-1) 3404, 1768, 1603, 1500, 1485, 1203, 1086. RMN 1H 200Mz (DMSO) Ô: 1,23 (3H, d, J = 4,26Hz H8·); 3,03 (2H, m, H2-H3); 5,37 (2H, m, Hr-Hr); 5,77 (1H, s, 0-CHA.0); 5,97 (1H, s, 0-CHB.0); 6,3 (2H, s, Hr-H*). A preparação do sal de glucamina é feita de maneira semelhante ao exemplo 1 mas com adição de 3 equivalentes de N-metilglucamina. O composto é obtido directamente depois da liofilização, com um rendimento de 88%, resultando nas análises seguintes:

F ~ 155° C Anal. Cr-iHiwNsO^Pa PM = 1864,54 C Η N

Cale. 47,67 5,62 2,25

Tr. 47,26 5,62 2,38 IR (KBr) v (cm-1): 3458, 1768, 1604, 1500, 1485, 1199, 1084.

Exemplo 7 - fórmula I

OH 4’-demetil-4-0-(2,3-bis-{4-fosfonooxifenoxÍacetil)-4,6-etilideno-j3-D-glucosil)-epipo- dofilotoxina-4’-desoxi-4’-fosfato. 13

Pela mesma sequência de reacções que para o exemplo 6, mas utilizando o derivado com a fórmula I (R = 4-hidroxifenoxiacetil e R’ = H). Descrito na Patente FR 2 699 535-A1, no exemplo 20, obtém-se o composto com um rendimento de: F ~ 130° C Anal. CeeHgeNaC^Pa. 6H20 PM = 1822,503 C Η N Cale. 43,49 6,08 2,31 Tr. 43,30 5,88 2,77 IR (KBr) v (cm-1): 3429, 1763, 1508, 1199,1084. /

Exemplo 8 - fórmula I R = R’ ^9jp—^ 1 2 3o 4’-(4-fosfonometilfenoxiacetil)-4’-demetil-4-0-(2>3-bis-(4-fosfonometilfenoxiacetil)· 4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilofoxina. 1a fase: 4-benziloxifenilmetildietilfosfonato 1 g (4,3 10-3 moles) de cloreto de 4-benziloxibenzilo é levado ao refluxo durante 6 horas com 0,9 ml (5,15.10-3 moles) de trietilfosfito. O meio em reacção é filtrado em 150 g de Si02, eluído por uma mistura de heptano-acetato de etilo (20-80) para fornecer, depois da evaporação, 1,4 g do derivado fosfonato (Rdt = 100%). 2a fase: 4-hidroxifenilmetildietilfosfonato

Numa autoclave, 1,1 g (3,3.10-3 moles) do derivado benziloxi da 1a fase são hidrogenados sob uma pressão de hidrogénio de 7 bars na presença de 200 mg de carvão paladiado a 10% em 15 ml de uma mistura de acetato de etilo - etanol (90-10) à temperatura de 80° C durante 12 horas, com agitação. Depois da filtragem do catalisador, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para obter 800 mg (Rdt 100%) do derivado fenólico. 14 1 a fase: Ácido dietil fosfonometilfenoxiacético 2 A uma solução THF (250 ml) de 2,7 g (11 mmoles) do derivado fenólico precedente são 3 adicionados 1,3 g (26 mmoles) de NaH (50% de dispersão) à temperatura ambiente, depois são introduzidos 1,8 g (13 mmoles) de ácido bromoacético e o meio em reacção é levado ao refluxo durante 8 horas. O meio em reacção é vertido em 1 litro de água gelada e extraído por meio de éter etílico. As fases aquosas são acidificadas a pH 1.2 e extraídas por meio de acetato de etilo, secas e evaporadas, para fornecer 3,1 g (Rdt 94%) do derivado acético. 1H 200MHz RMN (CDCI3) δ 8.09 (maciço 1H, intermutável) 7,16-7,26 (dd, 2H, J = 8Hz, 2Hz, H aromáticos), 6,85 (2H, d, J = 8Hz, H aromáticos), 4,6 (2H, s, 0CH2C02H), 4,0 (4H, m, éster fosfonato OCH2), 3,12 (2H, d, J = 21,7Hz, CH2P), 1,23 (6H, t, J = 7Hz, éster fosfonato OCH2CH3). 4a fase: condensação do ácido obtido na 3a fase em etopósido A 3 g (10,2 mmoles) de ácido anteriormente obtido na 3a fase em solução em cloreto de metileno (15 ml) e 0,2 ml de DMF a 0° C em ambiente de azoto, adicionam-se gota a gota l, 4 g (11,2 mmoles) de cloreto de oxalilo e, depois de uma libertação importante de C02l deixa-se regressar o meio em reacção à temperatura normal. Arrefece-se novamente a 0° C para introduzir uma solução contendo 1 g (1,7 mmoles) de etopósido e 2 g (25,5 mmoles) de piridina em cloreto de metileno (45 ml) gota a gota. No fim do adicionamento, o meio é agitado durante mais 4 horas, com regresso à temperatura normal. Depois da evaporação sob pressão reduzida, o meio em reacção é recuperado por meio de tolueno e evaporado, e o resíduo é agitado com acetato de etilo e ácido clorídrico N. Depois da extracção, a fase orgânica é lavada com uma solução gelada de bicarbonato de sódio e depois com uma solyção saturada de NaCI, decantada, seca e evaporada, fornecendo uma espuma castanha que é cromatografada em Si02 (eluente CH2CI2 - MeOH-98-2) e fornece, depois da evaporação, um resíduo sólido de 220 mg (Rdt 10%), Massa (FAB) m/e 1441 (M+). 1H RMN 200MHz fornece os picos característicos destas moléculas: (CDCI3) δ 7,20 (6H, m, H arom-fosfonato), 6,65-6,93 (6H, d, J = 8,4Hz, H arom. fenoxi), 6,75 (1H, s, H5), 6,47 (1H, s, He), 6,24 (2H, s, H2. e H6), 5,87 (1H, s, OCHaO), 5,61 (1H, s, OCHbO), 5,35 (1H, t, Ha»), 5,05 (1H, t, Hr), 3,0 (6H, d, J = 21 Hz, CH2 Fosfonato). 5a fase: Hidrólise dos ésteres fosfónicos 220 mg (0,16 mmoles) do derivado triéster fosfónico obtido na 4a fase são colocados em CH3CN (50 ml) a 0° C em ambiente de azoto, adicionam-se 0,26 ml de piridina (3,2 mmoles) e depois, gota a gota, 0,49 g (3,2 mmoles) de brometo de trimetilsílilo. Mantém-se a agitação durante 24 horas com regresso à temperatura ambiente. Evapora-se a seco, recupera-se o meio com HCI N e o produto precipita-se, filtra-se o precipitado branco e 15 passa-se por água limpa até atingir a neutralidade. O precipitado é solubilizado em metanol, filtrado e evaporado. O resíduo é recuperado em água, cristalizado, fornecendo 120 mg do derivado fosfónico (Rdt 57%). F = 190° C Anal. CseHggOzePa, 5H20 PM = 1301,41

C H

Cale. % 51,68 5,34

Tr. % 51,91 4,90 IR v (KBr) 3431, 2922, 1774, 1608, 1512, 1485 1H 200MHz RMN (CD3OD) δ 7,15-7,23 (6H, m H arom. metil fosfónico), 7,04 (1H, s, H5), 6,9 (2H, d, H arom. fenoxi), 6,8 (2H, d, H arom. fenoxi), 6,67 (2H, d, H arom. fenoxi), 6,50 (1H, s, H8), 6,35 (2H, s, H2V Ηβ·), 5,85 (1H, s, OCHaO), 5,58 (1H, s, OCHeO), 3,05 (2H, d, CH2P), 2,9 (1H, dd, H3), 1,3 (3H, d, He·.).

Pela mesma reacção que no exemplo 8, 4a fase ou no exemplo 25, preparam-se (via C) por triacilação em etopósido os compostos seguintes a partir dos ácidos A-Z-CH2-C02H correspondentes:

Exemplo 9 - fórmula I

R- = cocpOj^ 4’-(fosfonoacetil)-4,-demetil-4-0-(2,3-bis-fenoxiacetil-4l6-etiljdeno-p-D-glucosil)-epi- podofilotoxina. A uma solução de 400 mg (2 mmoles) de ácido dietil fosfonoacético em 5 ml de CH2CI2 e 3 gotas de DMF em ambiente de azoto a 0° C adicionam-se 266 mg (2,1 mmoles) de cloreto de oxalilo. Mantém-se a agitação durante 15 minutos a 0° C, depois introduz-se uma solução de 500 mg (0,583 mmoles) de 4’-demetil-4-0-(2,3-bis-fenoxiacetil-4,6-etilideno-(3-D-glucosil)-epipodofilotoxina em 5 ml de CH2CI2e 184 mg (188 μΙ, 23 mmoles) de piridina no meio em reacção a 0° C. Mantém-se o contacto durante 2,5 horas, depois o meio em reacção é vertido em HCI N. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução de NaCI, seca e evaporada. O resíduo é cristalizado em éter etílico, fornecendo um precipitado branco (450 mg, Rdt 75%).

Colocam-se 320 mg (0,31 mmoles) deste derivado, com agitação, em 10 ml de acetonitrilo 16 na presença de 470 mg (0,4 ml, 0,31 mmoles) de brometo de trimetil sililo e 240 mg (0,25 ml, 0,31 mmoles) de pirídina, á temperatura ambiente, durante 6 horas.

Depois da evaporação, o resíduo é recuperado em HCI N, fornecendo um sólido branco que é filtrado, lavado com água e seco, Obtêm-se 180 mg (Rdt 57%) do derivado fosfónico.

F ~ 140° C Anal. C47H47O21P, 2,H20 PM = 1014,996 C H

Cale. % 55,61 5,06

Tr. % 55,87 4,80 IR v (KBr) 3431, 1774, 1601, 1487 1H 200MHz RMN (CDCI3) 5 7,16-7,27 (4H, m, H m. Arom.), 6,68-6,95 (7H, m, H o.p. Arom., H5), 6,44 (1H, s, He), 6,24 (2H, s, Η2-Ηβ·), 5,82 (1H, s, OCHaO), 5,56 (1H, s, OCHbO), 5,32 (1H, dd, Hr), 5,02 (1H, t, H2), 3,2 (m, 3H, CH2P, H2), 1,32 (d, 3H, J - 4,4Hz, He··)·

Exemplo 10 - fórmula I

O

4,-(fosfonoacetil)-4’-demetil-4-0-(2,3-bis-(4-trifluorometoxifenoxiacetíl)-4,6-etilideno· 6-D-glucosil)-epipodofilotoxina. Sal de N-metilglucamina.

Obtém-se este derivado pelo mesmo método que para 0 exemplo 9, mas partindo do derivado com a fórmula I para o qual R = 4-trifluorometoxifenoxiacetil e R’ = H.

Preparação do sal de N-metilglucamina: introduzem-se 810 mg (0,7 mmoles) do derivado fosfónico em etanol (15 ml) e 0,5 ml de acetona, depois introduzem-se gota a gota 14,1 ml de uma solução 0,1N de N-metilglucamina (1,41 mmoles) em etanol, com agitação. Mantém-se a agitação durante 1 hora. O meio em reacção é evaporado e o resíduo recuperado em água e depois filtrado (filtro de 0,45 μ). A solução aquosa é liofilizada e o resíduo é recuperado em isopropanol, cristalizado, filtrado e seco, fornecendo 740 mg (Rdt 65%) de sal de N-metilglucamina. 17 F = 120° C Anal. Ce3H79N2Fe033P, 3,5H20 PM = 1600,47

C Η N

Cale. % 47,28 5,42 1,75

Tr. % 46,95 5,47 2,07 IR v (KBr) 3426, 1774, 1601, 1500, 1487

Exemplo 11 - fórmula I R =

/—°°Ι R· = CON co, 4’-(dicarboximetilaminocarbonil)-4,-demetil-4-0-{2,3-bis-(p-hidroxi-fenoxiacetil)-4,6- etilideno-|3-D-glucosil)-epipodofilotoxina. 1a fase: preparação do diesterbenzílico do ácido aminodiacético A uma solução de 10 g (49,6 mmoles) de cloridrato de éster benzílico de glicina em 200 ml de CH3CN adicionam-se 13,7 g (99 mmoles) de K2C03 e 8 ml (49,6 mmoles) de bromoacetato de benzilo gota a gota. O meio é agitado à temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionam-se 200 ml de água e o meio é acidificado a pH 2-3 por meio de HCI concentrado, depois extraído por acetato de etilo, obtendo 12 g (Rdt 80%) do diéster utilizado na fase seguinte. 2a fase: preparação do carbamato

Introduz-se uma solução de fosgeno (0,79 ml, 1,5 mmole) em tolueno a 1,93 M em 50 ml de acetonitrilo que é depois arrefecida a -10° C em atmosfera de azoto. Introduzem-se gota a gota 820 mg (0,76 mmoles) de 4’-demetil-4-0-(2,3-bis-(p-benziloxifenoxiacetil)-4,6-etilideno-|3-D-glucosil)-epipodofilotoxina em 13 ml de acetonitrilo e 0,24 g de diisopropiletilamina. O meio em reacção é agitado durante 2 horas a -10° C, depois introduzem-se 0,24 g do diéster benzílico do ácido aminodiacético, obtido na 1a fase, em 6 ml de acetonitrilo a -5° C. Mantém-se a agitação durante 6 horas. O meio em reacção é em seguida evaporado e depois filtrado em Si02 e eluído com um gradiente de solvente: éter de petróleo - acetato de etilo 70-30, depois 60-40 e finalmente 50-50, para obter 700 mg (Rdt 65%) do derivado diéster benzílico. 3a fase: Hidrogenólise das funções benzílicas 700 mg do derivado obtido na 2a fase são colocados em solução numa mistura de 13 ml de acetato de etilo e 3 ml de etanol, numa autoclave em atmosfera de hidrogénio na 18 presença de 70 mg de carvão paladiado a 10%. Mantém-se a agitação durante 24 horas e depois o meio em reacção é filtrado e evaporado. O resíduo é cristalizado em éter isopropílico para obter 480 mg (Rdt 92%) do derivado diácido. F ~ 150° C Anal. CSoH49N024 PM = 1047,94

C Η N

Cale. % 57,31 4,71 1,34

Tr. % 57,07 4,96 1,13 IR v (KBr) 3433, 1768, 1603,1512,1485,1460,1236, 1199 1H 200MHz RMN (DMSO) δ 9,03 e 8,98 (2H, 2s, C02H permutáveis), 6,45-6,67 (10H, m, H5, H8i ArH), 6,21 (2H, s, H2, He), 6,0 (1H, s, OCHaO), 5,79 (1H, s, OCHbO), 5,32 (2H, m, Hr e H3··), 3,39 (s, N-CH2-C02H), 1,20 (3H, d, H8··).

Pelo mesmo método que no exemplo 11 - 2a fase, mas utilizando os compostos intermédios com a fórmula I (R1 = H) correspondentes, foram preparados os novos derivados seguintes.

Exemplo 12 - fórmula I

R* = CON (ÇICOOHJ 4’-{dicarboximetilaminocarbonil)-4,-demetil-4-0-(2,3-bis-ciclo-hexiloxiacetil-4,6-etili- deno-(3-D-glucosil)-epipodofilotoxina.

Rdt = 98% PM = 1028,037 F°= 170° Anal C50HeiNO22

r-L

Exemplo 13 - fórmula I r = ego—^ o o , R‘ = con (ÇICOOH) 4’-(dicarboximetilaminocarbonil)-4’-demetil-4-0-(2,3-bis(p-trifluoro-metoxifenoxl· acetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina.

Rdt = 87% F ~ 150° C Anal C52 H47 N024 Fe PM = 1183,94

C Η N

Cale % Tr % 52,75 4,00 1,20 52,64 4,10 1,30 19

O . R' = CON (ÇtCOOHJ

Exemplo 14 - fórmula I r = 4’-(dicarboximetilaminocarbonil)-4,-demetil-4-0-(2,3-bis-fenoxiacetil-4,6-etilideno-P- D-glucosil)-epipodofilotoxina.

Rdt = 25% F ~ 170° C Anal C50 H49 N 022, H20 PM = 1033,955

C Η N

Cale % Tr % 58,08 4,97 1,35 58,43 5,05 1,28

Exemplo 15 - fórmula I

4’-demetil-4-0-{2,3-bis-{4-carboximetoxifenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-0-glucosil)-epipodofilotoxina, sal de N-metilglucamina. 1a fase: 4-hidroxifenoxiacetato de benzilo A uma suspensão de 10 g (59 mmoles) de ácido p-hidroxifenoxiacético em 100 ml de CH2CI2 a 0o C em atmosfera de azoto adicionam-se 0,2 ml de DMF e depois, gota a gota, 9 g de cloreto de oxalilo (71 mmoles). Mantém-se a agitação durante 12 horas à temperatura normal, depois introduzem-se 7,7 g (71 mmoles) de álcool benzílico e mantém-se a agitação durante 8 horas à temperatura ambiente. Verte-se o meio em reacção numa solução amoniacal gelada e extrai-se através de cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com HCI N, decantada, seca e evaporada. O resíduo é filtrado em 150 g de Si02 e eluído por uma mistura de heptano - acetato de etilo (75-25), fornecendo 3,8 g (Rdt 25%) de um sólido branco. 1H 200MHz RMN (CDCI3) δ 7,36 (5H, s, Ar), 6,75 (4H, d, ArOH), 5,24 (2H, s, CH2 Ar), 4,61 (2H, s, OCH2CO). 2a fase: ácido 4-benziloxicarbonilmetoxifenoxiacético 3,8 g do fenol obtido na 1a fase são levados ao refluxo de THF (200 ml) na presença de 1,3 g de NaH (dispersão a 60%) e 2 g de ácido bromoacético durante 48 horas. Em seguida, verte-se o meio em reacção sobre gelo e extrai-se com éter isopropílico e depois 20 com acetato de etilo. A fase aquosa é acidificada e extraída por meio de CH2CI2l produzindo 2,8 g (Rdt 60%) de um sólido cor de creme. 1H 200MHz RMN (CDCI3) δ 7,35 (5H, s, Ar), 6,78 (4H, s, ArO), 5,15 (2H, s, CH2 Ar), 4,55 (2H, s, OCH2 éster), 4,45 (2H, s, OCH2 ácido). 3a fase: complagem do ácido da 2a fase com 4’-benziloxicarbonil etopósido A 1,75 g (5,5 mmoles) do ácido da 2a fase em solução em 40 ml de CH2CI2 com 0,2 ml de DMF adicionam-se gota a gota, a 0° C e em atmosfera de azoto, 770 mg (6,1 mmoles) de cloreto de oxalilo. Mantém-se a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se então, depois de estar novamente à temperatura de 0° C, uma solução de 1 g (1,38 mmoles) de 4’-benziloxicarbonil etopósido e de 1,1 g (1,38 mmoles) de piridina em 10 mi de CH2CI2. Passadas 3 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio em reacção é concentrado, recuperado por meio de acetato de etilo e lavado com água, depois por meio de uma solução gelada de bicarbonato de sódio, depois de uma nova lavagem com HCI N, depois por meio de uma solução saturada de NaCI, a fase orgânica é decantada, seca e evaporada, fornecendo 800 mg (Rdt 66%) que são hidrogenolisados directamente na fase seguinte (CCM Si02 heptano-AcOEt 20-80 Rf=0,9). 4a fase: Hidrogenótise

Colocam-se 800 mg (0,6 mmoles) do derivado obtido na 3a fase em atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica em 15 ml de acetato de etilo e 5 ml de etanol na presença de 100 mg de carvão paladiado, sujeito a uma agitação elevada, durante uma hora. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo é recuperado em acetona e novamente filtrado e evaporado, para fornecer quantitativamente (650 mg), o derivado desbenzilado. Este derivado é transformado em sal de N-metilglucamina por adição de 2 equivalentes de uma solução 0,1M de N-metilglucamina na mistura EtOH, H20-Acetona. Passada 1 hora de agitação, a solução é evaporada, recuperada por H20, filtrada num filtro de 0,45 μ e liofilizada, obtendo-se então 700 mg do derivado carboxílico. F ~ 130a C Anal C63 H82 N2 033, 6H2 O PM = 1503,422

C Η N

Cale % 50,33 6,30 1,86

Tr % 49,89 5,93 2,19 21 IR v (KBr) 3427, 1772, 1618, 1508, 1425, 1205, 1087 1H 200MHz RMN (DMSO) δ 7,04 (1H, s, H5), 6,59-6,70 (8H, m, OArO), 6,47 (1H, s, He), 6,13 (2H, s, H2. e H6), 5,96 (1H, s, OCHaO), 5,73 (1H, s, OCHbO), 5,33 (2H, m, Hr e H3), 2,46 (6H, s, NCH3), 1,20 (3H, d, J = 4Hz, H8»).

Pela mesma sequência de reacções do exemplo 15, mas utilizando os reagentes apropriados, obtêm-se os derivados com a fórmula geral I (R1 = H): ,R’ =

Exemplo 16 - fórmula I R = hoc 4’-demetil-4-0-{2,3-bis-(fenilsulfonilacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofiloto- xina.

Rdt = 92%

F = 248° C Anal. C4S H44 019 S2 PM = 976,790 C H

Cale. % 56,72 4,65

Tr. % 56,40 4,66

F F

Exemplo 17 - fórmula I r = f—Λ λ_ο/ · R'= 4’-demetil-4-0-f2,3-bis-(pentafIuorofenoxiacetil)-4,6-etilideno-3-D-giucosil)-epipodo- filotoxina.

Rdt = 75% Anal. C45 H34 017 F10 PM = 1036,75

C H

Cale. % 52,13 3,30

Tr. % 51,88 3,25 22

,R' =

Exemplo 18 - fórmula l r =f3o--r ^ 4’-demetil-4-0-{2,3-bis-{4-trifluorometilfenoxiacetil)-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina.

Rdt = 53% Anal. C47H42 O17 F6 PM = 992,820

C H

Cale. % 56,86 4,26

Tr. % 56,78 4,22

Exemplo 19 - fórmula I

, R' = fosfato 4,-demeti!-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(fenilsulfonilacetil)-4,6-etiiideno-p-D- glucosil)-epipodofilotoxina.

Di-sal de N-metilgiucamina

Utilizando 0 método do exemplo 1, mas com 0 composto do exemplo 16, obtém-se 0 derivado fosfato sob a forma de sal de N-metilglucamina.

Rdt = 60% Anal. C59 H79 N2 032 PS2; 3,8HzO F ~148° C PM = 1492,85

C Η N

Caie. % 49,79 5,59 1,97

Tr. % 47,47 5,85 1,88

Exemplo 20 - fórmula I

F F , R’ = fosfato 4’-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-{2,3-bis-{2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina. Di-sal de N-metaglucamina. 23

Utilizando o método do exemplo 1, mas com o composto do exemplo 17, obtém-se o derivado fosfato sob a forma de sal de N-metilglucamina.

Rdt = 78% PM = 1507,147

F - 140° C Anal. CS9 H69 F10 N2 O30 P; 3,5H20 C Η , N

Cale. % 45,11 4,88 1,78

Tr % 45,34 4,67 1,82

Exemplo 21 - fórmula I

R’ = fosfato 4’-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(4-trifluoro-metilfenoxiacetil)-4,6-etilide- no-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina.

Di-sal de N-metilglucamina.

Utilizando o método do exemplo 1, mas com o composto obtido no exemplo 18, obtém-se o derivado fosfato sob a forma de N-metilglucamina.

Rdt = 33% F = 120° C Anal. C6i H77 N2 O30 F6 P; 4,15 HzO PM = 1538,170

C Η N

Cale. % 47,63 5,59 1,82

Tr. % 47,16 5,12 1,84

Exemplo 22 - fórmula i r = r· = hoc

Via C 4’-demetil-4’-{4-carboxifenoxiacetil)-4-0-{2,3-bis-(4-carboxi-fenoxiacetil)-4,6-etilide-no-(3-D-glucosii)-epipodofilotoxina - sal de glucamina 24 13 fase: Condensação do ácido 4-benziloxicarbonilfenoxi acético com etopósido A uma solução de 4,9 g (17 mmoles) de ácido 4-benziloxicarbonil-fenoxiacétíco em 100 ml de CH2CI2 e 0,2 ml de DMF adicionam-se a 0o C, em ambiente de azoto, gota a gota, 2,4 g (18,7 mmoles) de cloreto de oxalilo. Passadas 2 horas de agitação à temperatura ambiente, introduzem-se nesta solução 2 g (3,4 mmoles) de etopósido em solução em 15 ml de CH2CI2 e 3,2 g (41 mmoles) de piridina gota a gota a 0o C. Depois de regressar à temperatura ambiente em 3 horas, o meio em reacção é vertido sobre HCI N e depois extraído por meio de CH2CI2 e sucessivamente lavado com uma solução de NaHC03 e NaCI saturado, obtendo-se, depois da evaporação, um produto em bruto que é cromatografado em Si02 por eluição numa mistura heptano-AcOEt (60-40). Obtêm-se 1,8 g (Rdt 38%) de derivado trisubstituído que é utilizado directamente na fase seguinte. 2a fase: Hidrogenólise 1,5 g (1,07 mmoles) do triéster benzílico precedente são hidrogenolisados na presença de hidrogénio à pressão atmosférica numa mistura EtOH (15 ml) AcOEt (60 ml) com 300 mg de carvão paladiado a 10% com uma boa agitação durante 8 horas à temperatura ambiente. O catalisador é filtrado, o filtrado evaporado e cromatografado em Si02 e eluído numa mistura CH2CL2-MeOH (96-4), para obter um sólido branco (600 mg, RDT 50%). O sal de glucamina efectuado directamente é obtido colocando 3 equivalentes de uma solução aquosa 0,1M de N-metilglucamina numa mistura EtOH-H20 (80-20), solução esta que é adicionada à solução do triácido na acetona. Obtém-se um precipitado gomoso, o meio é evaporado e depois recuperado por meio de H20 e filtrado através de um filtro de 0,45 μ. O filtrado é depois liofilizado para obter o sal de glucamina. RDt = 50%.

F - 135° C Anal C77 H10i N3 04, 7H20 PM = 1836,103 C Η N

Cale % 50,37 6,32 2,29

Tr % 49,99 5,77 2,43 IR v (KBr) 3404, 1772, 1604, 1385, 1086. 1H 200MHz RMN (DMSO), 7,77-7,85 (6H, m, Ar), 7,1 (1H, s, Hs), 6,89, 6,79, 6,64 (6H, d, J = 8,7Hz, ArO), 7,08 (1H, s, Hs), 6,46 (1H, s, H8), 6,26 (2H, s, H? e H6), 6,13 (1H, s, OCHaO), 5,95 (1H, s, OCHbO), 2,42 (9H, s, N-CH3), 1,20 (3H, d, J = 4,9Hz, Hr). 25

Exemplo 23 - fórmula I r = r- = ho 4’-demetiI-4’-carboximetilfenoxiacetil-4-0-(2,3-bis-(4-carboxi-metilfenoxiacetil)-4,6- etilideno-p-D-glucosil}-epipodofilotoxina.

Obtém-se este derivado pelo mesmo método que para o exemplo 22, mas utilizando o ácido benziloxicarbonilmetilfenoxiacético. Rdt = 20%. F ~ 150° C Anal C59 H56 025, 1,4H20 PM = 1190,703

C H

Cale % 59,63 4,81

Tr % 59,19 4,84

Exemplo 24 - fórmula I r = r· = HOCO^ 4’-demetil-4’-carboximetoxifenoxiacetil-4-0-(2,3-bis-(4-carboxi-metoxifenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil) epipodofilotoxina - Sai de N-metilglucamina.

Obtém-se este derivado pelo mesmo método que para o exemplo 22, mas utilizando o ácido benziloxicarbonilmetoxifenoxiacético. Rdt = 84% PM = 1912,036 F ~ 110° C Anal C80 H107 N3 043, 6,3 H20

C Η N

Cale % 50,25 6,30 2,20

Tr % 50,13 6,17 2,56

Exemplo 25 - fórmula I r = c>—/~° ° 'R = P<^2 4’-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(4-clorofenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D- glucosii)-epipodofilotoxina.

Preparação dos intermediários (via B) 26 4’-demetil-4,-(3-quinuclidinilaminocarbonil)-4-0-(2,3-bis-(4-cloro-fenoxi acetil)-4,6-etilideno-|3-D-glucosil)-epipodofilotoxina. 1a fase: 4’-(3-quinuclidinilamir>ocarbonil) etopósido fórmula V R4 = COHN 3-quinuclidinilo A uma solução 1,93M de fosgeno em acetonitrilo (8,8 ml, 16,9 mmoles) arrefecida a 0o C em ambiente de azoto, adiciona-se gota a gota uma solução de etopósido (5 g, 8, 49 mmoles) em 200 ml de CH3CN e 2,74 g (21,2 mmoles) de N, N-diisopropiletilamina em 10 minutos, depois introduzem-se 1,07 g (8,49 mmoles) de 3-aminoquinuclidina em solução em 20 ml de CH3CN. O meio é agitado durante 24 horas. Depois da evaporação, o resíduo é cromatografado em Si02 com uma mistura de solventes: CHCI3-MeOH-NH4OH (93-7-0,7) e depois (90-10-1). Obtêm-se 1,67 g (Rdt 26%) de produto carbamato, V homogéneo em CCM que imediatamente posto em reacção na 2a fase. 2a fase: Condensação com ácido p-clorofenoxiacético

Numa solução de 1,68 g (8,98 mmoles) de ácido p-clorofenoxiacético em clorofórmio (40 ml) e 0,5 ml de DMF a 0° C em atmosfera de azoto introduzem-se 1,25 g (9,88 mmoles) de cloreto de oxalilo gota a gota. Mantém-se a agitação durante 1 hora. Esta solução é depois adicionada gota a gota à solução do derivado do etopósido obtido na 1a fase (1,66 g, 2,24 mmoles) em 60 ml de clorofórmio e 1,77 g de piridina a 0° C. Esta nova solução é agitada durante 5 horas com regresso à temperatura ambiente. O meio em reacção é depois vertido em HCI N (100 ml) decantado, depois lavado com uma solução saturada de NaCI, seca e evaporada, fornecendo um óleo que é cromatografado em silício. A eluição por uma mistura de CHCI3, MeOH e NH4OH (95-5-0,5) fornece 1,97 g (Rdt 80%) do derivado do título do exemplo 24. A partir dele, forma-se o cloridrato (por adicionamento de uma solução de éter saturado de gás clorídrico à solução da base em acetona). Depois de se agitar durante 10 minutos, o precipitado obtido é filtrado lentamente, lavado com éter e seco (Rdt 50%). F ~ 180° C Anal C53 H54 Cl2 N2 018, HCI, 2HZH PM = 1150,422

C Η N

Cale % 55,33 5,08 2,43

Tr % 55,74 4,96 2,61

Espectro de massa (FAB) m/e 1077 (M+) 27 3a fase: Hidrólise

Numa solução em 70 ml de acetona de 1,08 g do derivado da 2a fase introduzem-se 30 ml de uma solução saturada de NaHC03. O meio é agitado durante 2 dias, evapora-se a acetona e acidifica-se o meio com HCI concentrado até obter pH 2, depois extrai-se por meio de cloreto de metileno.

Uma cromatografia em Si02 (eluição CH2CI2-MeOH 97-3) fornece o derivado do título do exemplo 25. Uma nova cromatografia em Si02 (eluição éter de petróleo - AcOEt 1-1) fornece, depois da evaporação, um resíduo que cristaliza em éter isopropílico (200 mg, Rdt = 21 %). F ~ 125° C Anal C45 H42 Cl2 017 PM = 925,730

C H

Cale % 58,38 4,57

Tr % 58,63 4,69

Espectro de massa (FAB) m/e 924 (Μ +-1) IR v (KBr) 3458, 1774, 1618, 1491. 1H 200MHz RMN (CDCI3) δ 7,15-7,22 (4H, m, Ar), 6,75 (1H, s, Hs), 6,77 (2H, d, J = 8,8Hz, ArO), 6,64 (2H, d, J = 8,8Hz, ArO), 6,51 (1H, s, H8), 6,22 (2H, s, H2· e H6·), 5,91 (1H, s, OCHaO), 5,71 (1H, s, OCHbO), 5,33 (1H, t, J = 9Hz, Hr), 5,02 (1H, t, J = 7,8Hz, Hr), 4,91 (1H, d, J = 7,8Hz, Hr), 4,83 (1H, d, J = 3,2Hz, H4), 4,69 (1H, q, Hr), 3,1 (1H, dd, H2), 2,9 (1H, m, H3), 1,34 (3H, d, J = 5Hz, H8 )·

Preparação do fosfato:

Obtém-se este derivado com o método de actuação do exemplo 1, mas utilizando o derivado obtido na 3a fase.

Sal de N-metilglucamina

Rdt = 70%

F ~ 140° C Anal C59 H^ Cl2 N2 O30 P, 6H20 PM = 1461, 49 C Η N

Cale % Tr % 48,49 5,8 1,90 48,78 5,55 1,88 28

Exemplo 26 - fórmula I r = R· = HOCO^O^Y" o 4’-demetil-4’-carboximetoxiacetil-4-0-(2,3-bis-carboximetoxi-acetil-4,6-etilideno-p-D-glucosil) epipodofilotoxina.

Prepara-se este derivado segundo o método do exemplo 22, 1a e 2a fases, utilizando ácido benziloxicarbonilmetoxi acético em vez de ácido 4-benziloxicarbonilfenoxiacético, para obter rendimentos sucessivos de 77% e de 75%.

F = 138° C Anal C41 H44 O25, H2O PM = 954,805 C H

Cale % 51,57 4,85

Tr % 51,22 4,72

Espectro de massa (FAB) m/e 959 (M++Na)

Exemplo 27 - fórmula I r = r· = Hoctf^sopx^ o 4’-demetil-4’-carboximetilsulfonilacetil-4-0-(2,3-bis-carboximetilsulfonilacetil-4,6-etilidenò-P-D-glucosii) epipodofilotoxina.

Prepara-se este derivado como 0 anterior segundo 0 método do exemplo 22, 1a e 2a fases, utilizando ácido benziloxicarbonilmetilsulfonilacético com rendimentos sucessivos de 55% e 90%.

F ~ 165° C Anal C41 H44 028 S3, HzO PM = 1098,98 C H

Cale % 44,81 4,22

Tr % 44,94 4,34

Espectro de massa (FAB) m/e 1103 (M++Na)

Exemplo 28 - fórmula I r = Hocoq®crtco. R'= 4’-demetil-4-0-(2,3-bis-carboximetoxiacetil-4,6-etilideno-P-D-glucosil) epipodofilotoxina. 29

Obtém-se este derivado pelo método descrito para o exemplo 15, 3a e 4a fases, mas utilizando ácido benziloxicarbonilmetoxiacético em vez de benziloxicarbonilmetoxi-fenoxiacético. Os rendimentos sucessivos são 42% e 71%. F ~ 192° C Anal C37 H40 021, 0,2 H20 PM = 824,32

C H

Cale % 54,59 5,20

Tr % 54,81 5,23

Exemplo 29 - fórmula I r = r· = ^ρο^α·#: 4’-demetil-4’-fosfonoacetil-4-0-(2,3-bis-fosfonoacetil-4,6-etilideno-p-D-glucosii)epi- podofilotoxina.

Obtém-se este derivado de maneira idêntica ao método do exemplo 22,1a e 2a fases, mas utilizando ácido dibenzilfosfonoacético (Tet. Let. 1974, N° 9, 711). As modificações em relação ao exemplo 22 são as seguintes: a primeira fase é executada a 0° C com regresso à temperatura ambiente durante 18 horas; a hidrogenólise na 2a fase é realizada no solvente: THF 25 ml e EtOH 50 ml e a reacção é executada a 0° C durante 4 horas. Os rendimentos são sucessivamente 34% e 83%. F ~ 184° C Anal C35 H4i 025 P3, 4H20 PM = 1026,58 C H HzO Cale % 40,94 4,81 7,02

Tr % 40,95 4,38 7,54

Espectro de massa (FAB) m/e 955 (M++1)

Exemplo 30 - fórmula I R = rçOjPcrçco, R· = 4’-demetil-4-0-{2,3-bis-fosfonoacetil-4,6-etilideno-p-D-glucosil) epipodofilotoxina.

Obtém-se este derivado de maneira idêntica ao método do exemplo 15, 3a e 4° fases, mas utilizando ácido dibenzilfosfonoacético, já utilizado para o exemplo 29. 30 A fase de hidrogenólise é realizada utilizando uma mistura de solvente: THF-EtOH (30-70) a 0o C durante 4 horas. Obtém-se então o derivado com um rendimento global de 45%. F ~ 168° C Anal C33 H38 02i P2 PM = 832,606

Espectro de massa (FAB) m/e 833 (M++1)

Foram igualmente preparados os seguintes compostos de acordo com a invenção: 4’-demetil-4’-desoxi, 4’-fosfato-4-0-(2,3-bis(4-cianofenoxiacetil)-4,6-etilideno-8-D-glu-cosil) epipodofiiotoxina. Sal de N-metiiglucamina. 205° Anal C47 H43 N2 O2o P, 6H20 - 1112,93 C H N Cale % 51,56 5,06 2,56 Tr% 51,11 4,27 2,31 4’-demetil-4’-desoxi, 4’-fosfato-4-0-(2,3-bis(4-nitrofenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glu-cosil) epipodofiiotoxina. Sal de N-metilglucamina. F ~ 190° C Anal C45 H43 N2 O20 P, 4 H20 = 1098,88 C H N Cale % 49,18 4,68 2,55 Tr % 49,38 4,25 2,46 4’-demetil-4’-desoxi, 4’-fosfato-4-0 -(2,3-bis(4-metilfenoxi-acetil) - 4,6-etilideno- β - D-glucosil) epipodofiiotoxina. F - 190° C Anal C47 H49 N2 O20 P, 1,25 H20 = 987,378 C H Cale % 57,12 5,21 Tr % 56,6 5,04 4’-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis(4-hidroxifenoxi-acetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil) epipodofiiotoxina. Sal de N-metilglucamina. 31 145° C Anal C59 H79 N2 O32 P, H20 = = 1377,26 C H N Cale % 51,45 5,93 2,03 Tr % 51,44 6,17 2,04

Lisboa, nm»

Por PIERRE FABRE MEDICAMENT

Arco da Conceição, 3· 11“ 1100 LISBOA 32

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula geral I

O ! (I) OMe

'OMe O \ na qual R‘ representa um agrupamento fosfato monoéster; um agrupamento carbamato do tipo -CO-N(R1R2) em que N(RtR2) representa um agrupamento aminodiacético ou uma amina poiicíclica como a 3-amino-quinuclidina; um agrupamento fosfonoacético CO-CH2-P03H2; C0-CH2-S02CH2C00H; CO-CH2-OCH2COOH; ou um radical R com a fórmula A-Z-CH2-CO na qual: • Z representa um átomo de oxigénio, de enxofre, um agrupamento S02, um alquileno linear ou ramificado em e • A representa um núcleo fenilo substituído ou não, desde que: - no caso de R’ = R, isto é, os derivados triacilados, A representa um núcleo aromático que detém uma função salificável, excepto 4-hidroxi-fenilo, - no caso de R’ * R, A representa um resíduo benzilo, naftilo, heteroarilo, fenilo substituído ou não, podendo neste caso o fenilo ser substituído uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, seja qual for a sua posição no núcleo aromático, por grupos idênticos ou diferentes escolhidos entre os grupos halogéneos, F, Cl, Br, alcoxi linear, ou cíclicos em C^, alquilo Ci-Ce, metileno dioxi, OCF3, CF3, N02,

1 bem como os seus sais com ácidos ou bases minerais ou orgânicas, terapeuticamente aceitáveis e hidrossolúveis.
2. Composto de acordo com à reivindicação 1, caracterizado por R’ representar um agrupamento fosfato monoéster (P03H2); um carbamato CONRíR2 em que NRíR2 representa um agrupamento aminoacético ou uma amino-3-quinuclidina; ou C0-CH2-P03H2.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por R ser escolhido entre os radicais: fenoxiacetil, 3,4-metilenodioxifenoxiacetil, 4-metoxifenoxiacetil, 4-hidroxífenoxiacetil, 4-fosfonooxifenoxiacetil, 4-carboximetilfenoxiacetil, 4-carboximetoxifenoxiacetil, 4-carboxi-fenoxiacetil, 4-trífluorometiifenoxiacetil, 4-trífluorometoxifenoxiacetil, 4-clorofenoxiacetil, 4-nitrofenoxiacetil, 4-fluorofenoxiacetil, ciclo-hexiloxiacetii, fenilsulfonilacetil, pentafluorofenoxiacetil, 2 e 4-formilfenoxiacetil, 4-cianofenoxiacetil.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser escolhido entre os sais orgânicos ou minerais de: • 4,-demetil-4’-deoxi-4'-fosfato-4-0-(2,3-bisfenoxiacetil-4,6-etilideno-p-D-glucosil)--epipodofilotoxina, • 4,-demetil-4’-di(carboximetil)aminocarbonil-4-0-(2,3-bis-fenoxiacetil-4,6-etilideno-f3-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-fosfonoácetil-4-0-(2,3-bis fenoxiacetil-4,6-etilideno-|3-D-glucosil)-epi-podofilotoxina, • 4,-demetil-4,-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-{4-trifluorometil-fenoxiacetil)-4,6-etilide-no-|3-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4,-di(carboximetil)aminocarbonil-4-0-(2,3-bis-(4-trifluorometoxifenoxi-acetil)- 4,6-etilideno-|3-D-glucosil)-epipodofiiotoxina, • 4'-demetil-4'-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(4-trifluoro-metoxifenoxiacetil)-4,6-etili-deno-(3-D-glucosil)-epipodofilotoxina, 2 • 4,-demetil-4’-fosfonoacetil-4-0-(2,3-bis-(4-trifluorometoxi-fenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-(4-fosfonooxifenoxiacetil)-4-0-(2,3-bis-(4-fosfonooxifenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4,-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(4-fosfonooxi-fenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-di(carboximetil)aminocarbonil-4-0-(2,3-bis-ciclo-hexiloxiacetil-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4,-demetil-4'-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bisciclo-hexiloxiacetil)-4,6-etilidéno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-(3-quinuclidinil aminocarbonil)-4-0-(2,3-bis-(3,4-metilenodioxifenoxi-acetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(213-bis-(3,4-metilenodioxifenoxiacetil)-416-eti-lideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4,-demetil-4,-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4'-demetil-4,-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(4-fIuorofenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-(3-quinuclidinilaminocarbonil)-4-0-(2I3-bis-(4-clorofenoxiacetil)-4,6-etiiideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(4-clorofenoxiacetil)-4>6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4,-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-fenilsulfonilacetil)-4,6-etilideno-p-D-glu-cosil)-epipodofílotoxina, • 4’-demetil-4’-(4-carboxifenoxiacetil)-4-0-(2,3-bis-(4-carboxifenoxiacetil)-4,6-etilide-no-0-O-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-(4-carboximetilfenoxiacetil)-4-0-(2,3-bis-(4-carboximetilfenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-(4-carboximetoxifenoxiacetil)-4-0-(2,3-bis-(4-carboximetoxifenoxi-acetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-(3-quinuclidinilaminocarbonil)-4-0-(2,3-bis-(4-nitrofenoxiacetil)-4,6-etilideno-(3-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4,-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis-(4-metoxifenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, 3 • 4’-demetil-4'-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis(4-cianofenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4’-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis(4-nitrofenoxiacetil)-4,6-etilideno-|3-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4,-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis(4-metilfenoxiacetil)-4,6-etilideno-P-D-glucosil)-epipodofilotoxina, • 4,-demetil-4’-desoxi-4’-fosfato-4-0-(2,3-bis(4-hidroxifenoxiacetil)-4,6-etilideno-p-D-glucosil)-epipodofilotoxina.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por os agentes que salificam as funções ácidas serem mais especificamente escolhidos entre as aminas como por exemplo N-metilglucamina, lisina, trietanolamina ou os catiões como sódio ou potássio e por os agentes que salificam as funções básicas serem mais especificamente escolhidos entre os ácidos minerais ou orgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúríco, ácido metano-sulfónico, ácido etanol-sulfónico, ácido maleico, ácido tartárico.
6. Processo de preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se fazer reagir um intermediário glicosilado com a fórmula geral II

4 para os quais R é definido tal como na reivindicação 1 e R4 é um grupo protector, por exemplo benziloxicarbonil ou um resíduo carbamato que é desprotegido para obtér os compostos com a fórmula I R’ = H e que se faz reagir com os reagentes apropriados para obter os compostos com a fórmula I R’ * H.
7. Processo de preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se fazer reagir o etopósido protegido na posição 4’ por meio de um grupo benziloxicarbonil ou quinuclidina-carbamato com a fórmula V, na qual R4 é definido tal como na reivindicação 6, com um reagente acilante do tipo A-Z-CH2CO que conduz, depois da hidrogenólise ou da hidrólise, ao composto com a fórmula I como por exemplo R’ = H.

(V)
8. Processo de preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se fazer reagir o etopósido por triacilação, para obter os compostos com a fórmula I em que R’ = R = A-Z-CH2CO, tendo A uma função salificável.
9. Processo de preparação do sal de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por o composto ácido ser tratado com uma quantidade estequiométrica de base, ou com resina permutadora de iões e por ser liofilizado ou cristalizado. 5 s
10. Processo de preparação do sal de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por o composto básico ser tratado com uma quantidade estequiométríca do agente ácido e por ser liofilizado ou cristalizado.
11. A título de medicamento, o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender pelo menos um composto com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um excipiente apropriado.
13. Utilização de um composto com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento anticanceroso, em particular cancro do pulmão com células pequenas, tumores embrionários, neuroblastomas, cancro do rim, tumores pediátricos, linfomas hodgkimianos e não hodgkimianos, leucemias agudas, coriocarcinomas placentários, adenocarcinomas da mama, bem como para aumentar a eficácia terapêutica dos compostos inibidores de topoisomerase II para o tratamento dos tumores refractários às terapêuticas habituais: os cancros colo-rectais e os meianomas.
14. Utilização de um composto com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da artrite reumatóide e das afecções provocadas pelo papiloma vírus humano. \? \ MM Lisboa, 4 μ Por PIERRE FABRE MEDICAMENT

Agente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição, 3,1t~ 1100 LIS? ··- 6 « f RESUMO DERIVADOS HIDROSSOLÚVEIS DE EPIPODOFILOTOXINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO A TÍTULO DE MEDICAMENTO E SUA UTILIZAÇÃO DESTINADA AOS TRATAMENTOS ANTICANCEROSOS A presente invenção abrange derivados com a fórmula geral (I), em que R representa um agrupamento adio e R’ representa ou um átomo de hidrogénio ou um resíduo de fosfato monoéster ou um agrupamento carbamato substituído e as suas formas salificadas, e processo para a sua preparação. Abrange igualmente a utilização destes compostos hidrossolúveis a título de medicamento, bem como para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento anticanceroso.

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