PT87417B - Processo para a preparacao de novos compostos macrolidos - Google Patents

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos antibióticos da família dos macrÕlidos.

As necessidades da terapêutica exigem o desenvolvimento constante de novos antibióticos, não so em virtude da possibili^ dade do aparecimento de novas estirpes resistentes, mas igualmen te com o objectivo de criar novas moléculas possuindo uma activ^ dade melhorada tanto ao nível do seu limiar de éficãcia como ao longo do seu espectro de acção.

Numerosas modificações do núcleo dos macrÓlidos foram ja realizadas afim de produzir novos antibióticos interessantes.Entre os mais recentes, cita-se as patentes V.S.A. 4 528 369, 4 581 346, 4 629 786 e os pedidos de patentes europeias 0 130 465, 0 104 028, 0 154 495 e 0 203 621.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados macrólidos de fórrnu la geral

(I)

na qual

- A representa . ou um ãtomo de oxigénio, ou um grupo de formula geral

N/xzv-O - Y - R₅, significando o sinal rvx< existente sobre o substituinte do ãtomo de carbono em posição 9 do mesmo modo que na definição do símbolo A significa que um ou outro independentemente das funções óxima ou éter de óxima, se pode encontrar sob a forma de mistura sin e anti,

- X e Y iguais ou diferentes representam, cada um, ou um radical alquilo comportando no mãximo dez ãtomos de carbono de cadeia linear ou ramificada , ou um radical alcenilo comportando no mãximo dez ãtomos de carbono , de cadeia linear ou ramificada, ou um radical alcinilo comportando no mãximo dez ãtomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, podendo cada um dos substi tuintes alquilo, alcenilo ou alcinilo ser eventualmente substituído por um ou vãrios grupos escolhidos entre hi droxi, /alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alcinilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alceniloxi inferior de cadeia linear ou ramificada, alceniltio inferior de cadeia linear ou ramificada, alciniloxi inferior de cadeia linear ou ramificada, alciniltio inferior de cadeia linear ou ramificada, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, dialqui1amino inferior,

R-| e Rg iguais ou diferentes representam, cada um

- ou um átomo de hidrogénio,

- ou um radical alquiloxi de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono , alquiltio de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alceniloxi de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alceniltio de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alciniloxi de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alciniltio de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, arilo (cita-se como exemplo fenilo, piridilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,’ isoxazolilo, benzimidazoli1 o), ariloxi, ariltio, aralquiloxi, aralquiltio, podendo cada um dos radicais alquiloxi, alquiltio, alceniloxi, alceniltio, alciniloxi, alquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, aralquiloxi, aralquiltio ser substituído, eventualmente, por um ou vários dos radicais escolhidos entre hidroxi, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiloxi inferior, alceniloxi inferior, alciniloxi inferior, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, amino, dialqui1amino inferior, ou um radical de formula geral N-Rg-R? definido a seguir,

-4quer um radical de formula geral

na qual Rg e R? iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, ou cons% derados conjuntamente com o átomo de azoto formam um sistema heterociclico saturado ou não, comportando everi tualmente um outro heteroátomo e eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo i nferior,

- quer um átomo de cloro, de bromo, de iodo ou de flúor,

- quer um grupo carboxílico livre ou salificado por uma base inorgânica /KOX, NaOH, CaíOH)^ ou organi_ ca (trietilamina, dietilamina...) ou esterificado com um álcool alifático de fórmula geral RgOH na qual Rg re presenta um grupo alquilo inferior,

- ou X - R.j e Y - Rg que independentemente um do outro representam, cada um um átomo de hidrogénio,

- R^ representa . ou um átomo de hidrogénio, . ou um radical de fórmula geral

OH

CH3 ORj

-5na qual R'₂ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior de cadeia linear ou rami ficada ou um radical acilo inferior, de cadeia H near ou ramificada,

- B representa quer um átomo de hidrogénio . quer um radical de fórmula geral:

-CHg-O-B', na qual B* representa:

. ou um átomo de hidrogénio, . ou um radical de formula geral

na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada

R^ representa ou um átomo de hidrogénio, . ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, . quer um radical acilo inferior de ca dei a linear ou ramificada,

- Rg representa . ou um radical alquilo inferior prefe.

rencialmente metilo quando o símbolo B representar um grupo de fórmula ge ral -CH^O-B', . ou um radical alquiloxi inferior pre ferencialmente metoxi quando o símbc) lo B representar um ãtomo de hidroge ni o,

- R_g representa . ou um ãtomo de hidrogénio quando o símbolo B .representar um ãtomo de hi drogéni o, . ou um radical alquilo inferior prefe rencialmente metilo quando o símbolo B representar um radical de fórmula geral -CHg-O-B¹,

R^q representa um radical alquilo inferior, os termos radicais alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquil_ tio inferior, alcenilo inferior, alceniloxi inferior, alceniltio inferior, alcinilo inferior, acilo inferior, al cini1oxi.in ferior, alciniltio inferior, significam que os grupos comportam entre 1 e 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial,

- quando o símbolo B representar um ãtomo de hidrogénio, um derivado de formula geral

na qual F^, R^, Rg e R^g têm os significados definidos antes, B e Rg representam simultaneamente, cada um, um átomo de hidrogénio, que se submete, a acção de um agente de oxidação como por exemplo o complexo triõxido de enxofre -piridina na presença de um agente alcalino como por exemplo uma amina orgânica, em meio orgânico, preferencialmente escolhido entre dimetilsul fóxido, dimetilformamida, piridina, para se obter um derivado de formula geral

na qual Rg, R^, Rg e R^q tem os significados definidos antes,

- ou, quando no composto de fórmula geral I que se pretende obter, os símbolos B e Rg não representarem simultaneamente , cada um, um ãtomo de hidrogénio, um deriyado de fórmula geral

na qual R*₂, R^» R^ e R^ têm os significados definidos antes e Rg e Rg representam um radical alquilo inferior preferencialmente metilo, que, quando no composto de formula geral I que se pretende obter os símbolos B' e R₂ representam simultaneamente um átomo de hi

se submete inicialmente a acção do acido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,05 e 0,4, com vantagem compreendida entre 0,1 e 0,30, preferencialmente compreendida entre 0,15 e 0,25 à temperatura ambiente para se obter, apos lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de formula geral

(II/2a) na qual Rg, e R-jq tem os mesmos significados definidos antes para a fórmula geral I e Rg e Rg têm os signi^ ficados definidos antes para a formula geral II/2, que se faz reagir com o ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,25 e 0,75 com vantagem compreendida entre 0,3 e 0,7, preferencialmente entre 0,4 e 0,6 a uma temperatura compreendida preferencialmente entre 30 e 100°C, preferencialmente compreendida entre 50 e 90°C, preferencialmente compreer[ dida entre 70 e 80°C, para se obter um derivado de fórmula ge- ‘ ral

(II/2b) na qual R^, R-jq, Rg e Rg tem os significados definidos antes, que se purifica eventualmente mediante cromatografia em coluna de sílica, sendo então o derivado escolhido de fórmula geral ΙΙ/la, II/2, ou ΙΙ/b de acordo com o composto de formula geral I que se pretende obter, condensado, então, com um álcool de formula geral Z-OH, na qual Z representa um grupo alquilo inferior, na preseii ça de um agente catalisador ácido como o ácido paratolueno-sulfónico ou preferencialmente o ácido dif1uoroacetico quando o composto de formula geral I que se pretende obter tem um radical representado pelo símbolo R₂ diferente de um átomo de hidrc> génio,

-12sendo em seguida, o meio reaccional, submetido a acção de um agente alcalino, em particular uma amina como a trietilamina, para se obter, apõs extracção com um dissolvente orgânico preferencialmente escolhido entre éter dietilico, clorofórmio, cl£ reto de metileno e purificação mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de formula geral

(III) na qual B, Rg, R^, Rg, R-jq e Z tém os significados defj nidos antes, que se condensa na presença de uma base, como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio ou o carbonato ãcido de sÕdio ou o carbonato ãcido de potássio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potãssio ou o carbonato de cãlcio, ou com um derivado de formula geral

-13HgN - Ο - X - R_] (IV) na qual X e Rq tem os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que X-Rq represente um ãtomo de hidrogéni o, ou então preferencialmente com um sal do ácido forte (cloridrato, bromidrato...) de um tal composto para se obter, apos purificação, eventual mediante cromatografia em coluna de sílica , um derivado de fórmula geral

-14na qual o sinal/vv, X, R-j, R₂» R^> Rg, Rg, R^q, B e Z tem os significados definidos antes,

- ou com um sal de acido forte de hidroxilamina para se obter um derivado de formula geral

N/WOH

H₂c—C(OZ)

H_C HtP\ Z (V/a) caso particular de derivado de formula geral V, na qual o sinalrw, B, R₂» R4, Rg, Rg, R]q e Z tem os significados definidos antes e 0 grupo de fórmula X-R-j represen ta aqui um átomo de hidrogénio, que se trata, se necessário, na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina ou a piridina ou um sal de metal alcalino como 0 carbonato de sódio ou 0 carbonato de potássio ou 0 carbonato de cálcio ou 0 hidrogénio carbonato de sodio ou 0 hj drogenocarbonato de potássio, ou um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio no seio de um dissolvente preferen, cialmente escolhido entre a piridina, a acetona, a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano, o éter dietílico ou diisopropílico, com um derivado de formula geral

Rj - X - T (VI) na qual T representa um ãtomo de halogeneo e R^ e X têm os significados definidos antes, com a exclusão do *

caso em que R-j e X considerados conjuntamente formam um ãtomo de hidrogénio, para se obter após purificação, eventual, mediante cromatografia em coluna de sílica um composto de formula geral V, na qual o sinalrw e os símbolos X,Rp Rg, R₄> R_g, ^Rqq ^{e B} têm ^os signi ficados definidos antes para a fórmula geral I e o símbolo Z tem o significado definido para a formula geral III, que, qualquer que seja o processo de acordo com o qual ele e obtido, se submete a um processo de desprotecção habitual da fuji ção aldeído pelo ãtomo de carbono fora do ciclo em JJ do ãtomo de carbono 6, como, por exemplo, ã acção de uma solução aquosa de acido clorídrico de normalidade compreendida entre 0,01 N e 0,5 N, preferencialmente compreendida entre 0,02 N e 0,2 N, pr£ ferencialmente compreendida entre 0,05 N e 0,5 N, preferencialmente compreendida entre 0,075 N e 0,25 N a temperatura ambieji te, ou preferencialmente de ãcido difluoroacetico em solução nu

ma mistura de dissolventes tal como a mistura acetonitri1o-agua (1/1, v/v) quando o composto de fórmula geral I que se pretende obter, possui um radical representado pelo símbolo R₂ diferente de um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral

N 'WO—X—R,

caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual o sinal A/v , X, Rp R₂, R^, Rg, R_g, R₁₀ e B têm os significados definidos antes e A representa aqui um átomo de oxigénio, o qual, no caso em que no composto inicial utilizado o símbolo R₂ não represente um átomo de hidrogénio, se pode durante o pr£ cesso de síntese, em função das condições de realização seleccionadas assim como dos valores dos grupos representados pelos

-17símbolos X, Rj, Rg, Rg, R^q e B, hidrolisar parcialmente num de rivado de formula geral I/a semicarosilado na qual o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio, os dois derivados assim obti_ dos (quer dizer aquele para 0 qual 0 símbolo R₂=H e aquele para 0 qual 0 símbolo Rg corresponde a um resíduo semicarosilado) são então facilmente separados mediante uma técnica clássica de separação como a cromatografia em coluna de gel de sílica, este derivado de formula geral Ia pode, se necessário ser trata do na presença de uma base como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como 0 acetato de sódio, 0 carbonato ácido de potássio ou 0 carbonato ácido de sodio, 0 carbonato de sodio, 0 carbonato de potássio ou 0 carbonato de cálcio,

- ou com um derivado de fórmula geral

H₂N - 0 - Y - R₅ (VII) na qual Y e Rg têm os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que Y-Rg representa um átomo de hidrogénio, ou com um sal de ácido forte de um tal composto, para se obter após purificação, eventual, mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral I,

- ou com um sal de ácido forte da hidroxilamina, para se obter um composto de fórmula geral

Ν ΛΑΌ—X— Ri

caso particular de derivados de formula geral I, na qual O sinal rx/v , X, Rp Rg, Rp Rg, R_g, R^_Q e B tem os significados definidos antes e A representa aqui um grupo de formula geral N ΛΖν - o - Y - Rg na qual Y - Rg representa um átomo de hidrogénio, que se trata, se necessário, na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina, ou a piridina, ou de um sal de metal al calino como o carbonato de sõdio ou o carbonato de potássio, ou o hidrogenocarbonato de sõdio ou o hidrogenocarbonato de potássio, ou então um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sõdio no seio de um dissolyente preferencialmente escolhido entre a acetona, a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano, o éter dietílico ou o éter diisopropílico

-19(VIII) com um composto de fÓrmula geral

Y - T* representa um átomo de halogéneo e R$ e Y têm os significados definidos antes, com exclusão do na qual Τ' caso em que Rg - Y considerados conjuntamente formam de hidrogénio, átomo para se obter um composto de formula geral, um

- que se fia em purifica, eventualmente, mediante coluna de sílica com ajuda de cromatograuma mistura dissolvente apropriada como por exemplo uma mistura cloreto de meti leno/metan.ol, e que, eventualmente, se pode:

ou sàlíficar com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

- ou separar nos seus isómeros depois, se necessário , salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmaceuti co.

Os derivados de fórmula geral V são numerosos e o processo para a sua preparação faz parte da presente invenção do mesmo modo que o processo para a preparação dos derivados de fÓ£ mula geral I.

Um caso particular da presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral I e em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral:

Nzw 0 - Y - Rg , na qual Y - Rg tem o mesmo ignificado que o símbolo Y - R-j.

Tais derivados podem preparar-se de acordo com uma variante simplificada do processo definido antes, caracterizado pelo facto de se condensar um derivado de fórmula geral Il/la ou II/2 ou II/2b de acordo com o composto de formula geral I que se pretende obter

na qual Rg, R^, Rg, Rg, R^e B têm os significados defi nidos correspondentes a cada uma das formulas gerais ΙΙ/la, II/2 ou II/2b definidos antes para a formula ge-21ral I,

na presença de uma base como por exemplo a piridina, a trieti 1_ amina, ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sodio, ou o carbonato de sodio, ou o carbonato acido de sodio, ou o carbonato de potássio ou o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato de cálcio,

- ou com um derivado de formula geral

H₂N - 0 - X - R_] na qual X - R-j têm o significado definido antes, com excepção do caso em que X - R-| representa um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de formula geral

-22f \ caso particular de derivados de formula geral I, na qual o sinal /'w , R^, R^> Rg, R_g, R-jg e B têm os significados definidos antes,

- ou com um sal de ácido forte de hidroxilamina para se obter um derivado de formula geral

(IX/a) caso particular de derivados de formula geral I e IX, na qual o sinal rw , R£, R4, Rg» Rg, R-jq θ B tem os significados definidos antes, X - R^ e Y - Rg considera dos conjuntamente representam aqui um átomo de hidrogê ni 0,

que se trata, eventualmente, na presença de uma base, como por exemplo, a trietilamina, a piridina ou um sal de metal alcalino como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio, ou o hidrogenocarbonato de sÕdio, ou o hidrogenocarbonato de potássio, ou um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, ,no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre a acetona ou a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitri1 o, o tetra-hidrofurano, o eter dietílico ou o diisopropi1ico, com um derivado de formula geral

R₁ - X - T (X) na qual T representa um átomo de halogêneo e R-j e X tem os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que R^ e X considerados conjuntamente formam um át£ mo de hidrogénio, para se obter um composto de formula geral IX caso particular dos derivados de formula geral I, na qual o sinal e os símbolos Rp Rp Rp Rg, R_g, R-jq»B eX tem os significados definidos antes na formula geral I, que se pHrifica, eventualmente, mediante cromatografia em coluna de sílica com ajuda de uma mistura de dissolvente apropriado como por exemplo uma mistura cloreto de metileno/metanol, e que, eventualmente se pode:

- ou salificar com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

- ou separar nos seus isomeros depois, se necessário , salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co.

A presente inyenção diz igualmente respeito a um proces_ so para a preparação dos sais dos compostos de fórmula geral I. Entre os ácidos que se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição, pode-se citar, como exemplo, os ácidos-clorídrico, bromidrico, iodídrico, sulfurico, acético, propiõnico, trifluoroacético, maleico, malico, tartári_ co, metano-sul fónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfÓnico, para-tolueno-sulfÓnico, fosfórico, fumãrico, cítrico, canfÓrico...

a ura processo

Mais particularmente, a presente inyenção diz respeito para a preparação dos derivados de fórmula geral

I em que:

1/

- o símbolo A representa um ãtomo de oxigénio,

- o símbolo X representa um radical alquilo inf£ rior de cadeia linear ou ramificada,

- R-j representa um átomo de hidrogénio, . um radical alquilo, . um radical arilo eventualmente substituído por um grupo nitro, . um radical alceniloxi, . um radical alquiloxi eventualmente

substituído por um radical alquiloxi inferior, . um radical dialquilamino, . um heteroatomo azotado comportando eventualmente um outro heteroatomo, . um radical ariloxi ou aralquilo, ou os símbolos X - R-j considerados conjuntamente representam um átomo de hidrogénio,

- os símbolos B, Rg, R₄, Rg, R_g e R_]0 tem os significados definidos antes.

2/ - o símbolo A representa um radical de formula geral

N<v-v- 0 - Y - Rg no qual o sinal /-w tem o signifi cado definido antes e,

- os símbolos B, R-|, Rg, Rg, R₄» Rg, R_g, R-jq θ X tem os significados definidos em 1/,

- o símbolo Y represeta um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e,

- o símbolo Rg representa.

. um átomo de hidrogénio . um radical alquilo, . um radical alquiloxi eventualmente substituído por um radical alquiloxi inferior,

ou os símbolos Y-R_g considerados conjuntamente represein tam um átomo de hidrogénio.

Derivados particularmente interessantes, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são aqueles em que os símbolos A, X, Y, R-j e Rg têm os valores definidos em 1/ e 2/ e para aqueles, em que, por um lado o símbolo B representa um átomo de hidrogénio, enquanto que o símbolo R_g representa um grupo metoxi, o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R₁₀ representa um grupo metilo, e por outro lado o símbolo B representa um grupo de formula

I enquanto que os símbolos R_g e Rg representam simultaneamente um grupo metilo e o símbolo R^q representa um grupo etilo.

Os compostos de formula geral I possuem interessantes propriedades farmacológicas.

Em particular, estes compostos, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, são activos sobre os cocos gram e cocos gram , os bacilos gam (clostridios) , e alguns bacilos gram”, hemophilus (ex.; Hémophilus influenzae),

Nesseiria gonorrhoeae, brucela, bordetela, os anaeróbios,

coplasmas, as rickettsies e as myagawanelleas (chlamidia) as espiroquetas, os protozoários e alguns dermofungos.

Mais particularmente, os compostos de fórmula geral I possuem grande actividade antibiótica sobre os pneumococos, os estafi1ococos e os estreptocos. Este espectro de actividade torna os compostos de fórmula geral I particularmente interessantes no tratamento de um grande número de afecçóes, de entre elas é possível citar, como exemplo, pneumococcies tais como bronquites, brucelose, difteria, ganococcia, estreptococcies tais como anginas agudas, otites, escarlatina, sinusites, estafilococcies tais como septicemies de estafilococos, anthrax, erisipelas, piodermites, estafi1ococcies agudas, broncopneumonias e supurações pulmonares.

Além disso, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, pela sua estrutura, são susceptiveis de se revelar interessantes em virtude da sua ausência de toxicidade hepática ou gastrointestinal, o que os distingue com vantagem de outras famílias de compostos antibióticos.

A presente invenção tem igualmente porobjectivo a prepa_ ração de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo os compostos de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuti.

co.

-28Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais par ticularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, rectal, per-lingual, ocular ou respiratória e parti cularmente as composições injectãveis ou bebíveis, os aerossois, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos simples ou drageifi_ cados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotes , as gelulas, as glossetas, as tabletes, os supositórios, os cremes, pomadas, geles dermicos, etc...

As composições farmacêuticas preparadas de acordo com a presente invenção podem igualmente apresentar-se sob forma de um pó liofilizado destinado a ser dissolvido no momento de utilização no seio de um dissolvente apropriado particularmente a ãgua esteril apirogénica.

A posologia útil yaria de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza de indicação terapêutica e os tratamentos eventualmente associados e estã compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por dose ou aplicação.

Os exemplos seguintes dão-se a título ilustrativo e não limitativo da presente inyenção.

- - 13

Os espectros de ressonância magnética nuclear do C e do foram registados utilizando o TMS como referência inter

Os compostos iniciais utilizados para a preparação de compostos de fórmula geral I, conhecidos na literatura, são a tilosina, ou a josamicina.

EXEMPLO 1: (E+Z)-9-OXIMA DA SEMICAROSIL TILOSINA

ESTÁDIO A: 20-Dieti1acetal da semicarosil tilosina

Dissolve-se 907 mg (0,001 mmol) de tilosina base em etanol anidro (8,3 ml) adiciona-se, depois, a temperatura ambiente 260 mg (1,5 mmol) de acido p-toluenosulfónico anidro . Agita-se durante 2 horas, adiciona-se depois 0,2 ml de trietilaraina. Mantem-se a agitação durante 10 minutos suplementares depois evapora-se metade , do dissolvente sob pressão reduzida. Extrai-se com diclorometano, lava-se depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 30 ml ) e água ( 2 x x 30 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e eva^ pora-se depois até ã secura. Obtem-se deste modo 1,150 mg de um resíduo bruto que se submete a cromatografia (cromatografia rapida) utilizando o sistema cloreto de metileno/metanol a 100:4 0 20-dietilacetal da semicarosil tilosina (750 mg, 88%) assim obtido aparece cromatograficamente puro.

Características espectrais:

RMN ¹³C

203,6 ppm : C(C = 0) (carbono 9)

Espectrometria de massa :

/M - HJ⁺ : M/Z :846

ESTÁDIO B: 20 - Dietilacetil da /E+Z7-9 da semicarosil ti 1 osina.

Dissolve-se 950 mg (1,12 mmol) do 20 - dietilacetil da semicarosil tilosina, obtida no estádio A, em 30 ml de piridina anidra. Adiciona-se 330 mg (4,74 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e leva-se a mistura reaccional a 80°C durante’4 horas. Dilui-se com agua, extrai-se, depois, com diclorometano , lava-se e seca-se como indicado no estádio anterior. Purifica-se o resíduo bruto assim obtido (1,28 g) mediante cromatografia rápida (cloreto de metileno/metanol a 100:3 ) o que permite separar o composto pretendido estereoquimicamente puro de uma mistura de seus isómeros (Z) e (E).

Características espectrais:

RMN C (composto estereoquimicamente puro)

161,0 ppm: C(C = N) (carbono 9)

Espectrometria de massa:

ZM-HJ+ : M/Z : 861

ESTÁDIO C . (E+ZJ-9- Oxima da semicarosi1 tilosina

Dissolve-se 600 mg (0,07 mmol) do 20-dietilacetal . (E+Z)-9-oxima da semicarosil tilosina estereoquimicamente pura, obtida anteriormente, em 40 ml de acetonitrilo. Adiciona-se 40 ml de uma solução aquosa de acido clorídrico 0,1 N e agita-se durante 4 horas ã temperatura ambiente. Adiciona-se, em seguida, 20 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sodio a 5%, extrai-se com diclorometano, lava-se e seca-se de acordo com a técnica descrita no Estádio A. Obtem-se deste modo o com posto puro.

Se se utilizar como composto inicial uma mistura de isõ meros (Z) e (E) da 20-dietiloacetal-9-oxima da semicarosil tilosina, obtem-se uma mistura de isõmeros (Z) e (E) da 9-oxima da semicarosil tilosina.

Características espectrais:

RMN ¹³C

159,8 ppm e 156,7 ppm: sinais caracteristicos do carboi no 9 para cada um dos isõmeros (Z) e (E).

Espectrometria de massa:

ZN-H7⁺ : M/Z :787

Ponto de fusão: 136-137°C.

EXEMPLO 2: (E+Z)-9,20-DI0XIMA DA TILOSINA

Dissolve-se 1,8 (1,96 mmol) de tilosina base em 35 ml de piridina anidra e adiciona-se, depois, 1,35 mg (19 mmol) de cloridrato de hidroxilamina. Agita-se durante 4 horas mantendo-se a temperatura a 80°C. Dilui-se o meio reaccional com água, extrai-se com diclorometano, lava-se depois com uma soljj ção saturada de hidrogenocarbonato de sodio ( 2 x 30 ml) e depois com agua (2 x 30 rol). Seca-se a fase orgânica sobre sulfa to de sodio e evapora-se depois ate à secura. Obtém-se deste nw do um resíduo bruto (1,6 g) que se purifica mediante cromatogra fia em coluna de sílica utilizando acetato de eti1o/metanol (95/5) (Rf : 0,6).

Características espectrais:

RMN ¹³C

176,1 ppm: 171,5 ppm e 160,3 ppm: picos característicos dos carbonos 1,9 e 20.

Espectrometria de massa:

ZM-H.7⁺ : M/Z :9,46

Ponto de fusão: 140-148°C.

-33EXEMPLO 3: (E+Z)-9,20-DI0XIMA DA DEMICAROSIL TILOSINA

Procedendo-se de acordo com o processo descrito no exem pio 2, obtem-se com efeito, uma mistura de (E+Z)-9,20-dioxi.ia da tilosina e de (E+Z)-9,20-dioxima da semicarosil tilosina , sendo a separação destes dois compostos realizada mediante cromatografia em coluna com uma mistura acetato de etilo/metanol 95/5 ; a (E+Z)-9,20-dioxima da semicarosil tilosina tem um Rf. de 0,3.

Características espectrais:

RMN ¹³C

147.9, 171,0 e 159,5ppm picos característicos dos carbonos

1.9, 20.

Espectrometria de massa:

/M-H/⁺ : M/Z : 802

Ponto de fusão: 128-134°C.

EXEMPLO 4: (E+Z)-0,9-METILOXIMA DA SEMICAROSIL TILOSINA

ESTÁDIO A: (E+Z)-0,9-metiloxima do 20-dieti1acetal da semicarosil tilosina.

Dissolve-se 950 mg (1,12 mmol) do 20-dieti1acetal da semicarosil tilosina obtida no exemplo 1 Estãdio A em 30 ml de pi_ ridina anidra. Adiciona-se 235 mg (2,80 mmol) de cloridrato de

metoxi1amina e agita-se sob atmosfera de azoto ã temperatura am biente durante 48 horas. Adicionar um volume de água gelada. Agita-se durante alguns minutos, extrai-se com diclorometano , lava-se depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2x30 ml) e depois com agua (2x30 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se depois ate ã secura. Obtém-se deste modo um resíduo bruto que se purifica mediari te cromatografia em coluna de sílica utilizando o sistema clore to de meti 1eno/metanol a 90/10. 0 composto assim obtido é uti lizado tal e qual no estádio seguinte.

ESTÁDIO B: (E+Z) -0-9-Meti 1 oxima da semicarosil tilosi_ na

Proceder de acordo com a técnica descrita no exemplo 1, Estádio C substituindo a (E+Z)-9,20-dietilacetal da demicarosil tilosina pela 0- metiloxima-(E+Z)-9,20-dietilacetal da semica^ rosil tilosina.

I

Caracteristicas espectrais:

RMN C

159,83 e 156,28 ppm: sinais caracteristicos do carbono para cada um dos isómeros (Z) e (E).

Espectrometria de massa:

ZM-H/⁺ :M/Z : 801

EXEMPLO 5: Ο -(E+Z)-9-BENZILOXIMA DA SEMICAROSIL

TILOSINA

ESTÁDIO A: O-(E+Z)-9-benzi1oxima-20-dieti1acetal da semicarosil tilosina

Dissolve-se 2,31 g (2,73 mmol) do 20-dietilacetal da semicarosil tilosina obtida no exemplo 1, Estádio A, em 40 ml de piridina anidra. Adiciona-se 1,7 g (10,92 mmol) de cloridra^ to de benziloxiamina e agita-se sob atmosfera de azoto a temperatura ambiente durante 96 horas seguindo-se a evolução da rea£ ção mediante cromatografia em camada fina (mistura dissolvente cloreto de metileno/metanol : 9/1 v/v). Após desaparecimento do composto inicial, extrai-se com diclorometano, lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2x30 ml) e depois com agua (2x30 ml). Reune-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sodio e evaporam-se depois ate ã secura . Obtém-se deste modo um residuo que se purifica mediante cromat£ grafia em coluna de sílica utilizando uma mistura diclorometano/ /metanol (100:3) e depois quantidades crescentes de metanol.

ESTÁDIO B: 0-(E+Z)-9-benziloxima da semicarosil tilo si na

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádio C mas substituindo a (E+Z)-9-oxima-20-dieti1acetal da semicarosil tilosina pela 0- (E+Z)-9-benzi1oxima-20-dieti1 acetal da semicarosil tilosina obtida no estádio anterior, obtem-se a O-(E+Z)-9-benzi1oxima da semicarosil tilosina.

Caracteristicas espectrais:

Ressonância magnética nuclear RMN ^H, 400 MHZ á : 7,35 a 7,50 ppm maciço H, aromáticos

Espectrometria de massa:

ZM-H7⁺ : M/Z :877

EXEMPLO 6: 0 - (E+Z)-9-BENZILOXIMA DA TILOSINA

Dissolve-se 6,0 g (65 mmol) de tilosina base em 60 ml de metanol anidro e adiciona-se 4,1 ml (6,5 mmol) de ãcido difluoroacétíco. Agita-se a temperatura ambiente durante 120 horas. Adiciona-se 9 ml (65 ml) de trietilamina e agita-se duran te 1 hora a temperatura ambiente. Evapora-se o metanol ate 5 secura. Adiciona-se 150 ml de diclorometano e lava-se , depois, com agua. Seca-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sõdio e evapora-se depois ate a secura. Obtém-se deste modo um resíduo bruto que se submete a cromatografia (cromatografia rápida) utilizando o sistema diclorometano/metanol/hidrÕxido de amónio (20 : 1: 0,05). 0 20-dimeti1acetal da tilosina (2,6 g,

41,6%) assim obtido aparece cromatograficamente puro.

ESTÁDIO B: 20-Dimeti1acetal da 0-benzi1oxima da tilosina

Dissolve-se 2,6 g (2,7 mmol) de 20-diroetilacetal-tilosina obtido no Estádio A em 20 ml de piridina anidra. Adiciona-se 1,68 g (10,8 mmol) de cloridrato de benziloxiamina e agita-se â temperatura ambiente durante 12 horas. Adiciona-se um

volume de água gelada. Agita-se durante alguns minutos, extrai-se com diclorometano (3 x 50 ml). Evapora-se a fase orgânica ate à secura. Obtêm-se deste modo um resíduo bruto que se purifica mediante cromatografia como descrito no Estádio A. Obtêm-se deste modo 1,95 g de composto cromatograficamente puro.

Rendimento: 70%

ESTÃDIO C: 0-benzi1oxima da tilosina

Dissolve-se 1,5 g (1,4 mmol) de 20-dimeti1acetal de 0-benziloxima da tilosina obtida anteriormente, em 100 ml de uma mistura de acetonitri1o/agua (1/1). Adiciona-se 0,46 ml (7 mmol) de ácido dif1uoroacêtico e agita-se ã temperatura ambiente durante 37 horas. Adiciona-se 0,95 ml de trietilamina e agita-se durante 1 hora. Evapora-se o acetonitrilo e extrai-se com diclorometano ( 3 x 80 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se, depois, atê a secura. Obtem-se deste modo 3 g de um resíduo bruto que se purifica mediante cromatoB grafia como descrito no Estádio A. Obtêm-se deste modo a O-beri ziloxima da tilosina pura.

Rendimento: 30%

Se se utilizar como composto inicial uma mistura de isó meros (Z) e (E) de 20-dieti1acetal da tilosina, obtêm-se uma mistura de isómeros (Z) e (E) da 0-benzil da tilosina.

Características espectrais :

RMN ^]h 200 MHZ (ppm)

-38á :2,45 ppm, singleto, 6H (2xCHg):N(CH₃)₂ :5,00 ppm, singleto, 2H,CH₂ (0-CH₂-Cg-Hg) :7,20 ppm, 5H aromático

6:9,40 ppm, desdobrável, 1H, aldeídico

Espectrometria de massa:

/M-H/⁺ M/Z : 1021

EXEMPLO 7: 0-f(2-MET0XI-ETOXI)-METILJ-(E+Z)-9-0X1IMINO-DESOXI-TILOSINA

ESTÁDIO A: 20-Dimeti 1acetal de (E+Z)-9-oxima da tilosi na

Dissolve-se 2,0 g (2,08 mmol) de 20-dimeti 1 acetal da ti_ losina obtida no Exemplo 6, Estádio A, em 5 ml de piridina anidra. Adicciona-se 0,433 g (2,08 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e agita-se ã temperatura ambiente durante 12 horas . Adiciona-se um volume de água gelada. Agita-se durante alguns minutos e extrai-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se depois até à secura. Obtém-se deste modo 1,6 g (80 %) de composto cuja pu reza se controla mediante cromatografia em coluna de sílica uti_ lizando uma mistura de cloreto de metileno/metanol/amoníaco= =10:1:0,05.

ESTÁDIO B: 20-Dimeti lacetal da /'(2-metoxietoxi) -meti VJ-(E+Z)-9-oxi imino-9-desoxi-tilosi na

-39Dissolve-se 0,51 g (0,52 mmol) de 20-dimeti1acetal de (E+Z)-9-oxima- da tilosina obtida no Estádio A em 10 ml de te tra-hidrofurano anidro. Adiciona-se 27 mg de uma suspensão a 50% em Óleo de hidreto de sódio (0,57 mmol) e agita-se à temp£ ratura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se 64 μ 1 (0,62 mmol) de de cloreto de metoxi-etoxi-meti 1 e agita-se à temperatjj ra ambiente durante 30 minutos. Após adição de 50 mg de trissi_ licato de magnésio, evapora-se até ã secura o tetra-hidrofurano Adiciona-se 200 ml de diclorometano e filtra-se. Evapora-se a fase orgânica até ã secura e purifica-se mediante cromatografia rápida (CHgCLgí MeOH: NH^OH - 20:1:0,05). Obtém-se deste modo a 0-Z(2-metoxi -etoxi) -meti 17-(E+Z) -9-oxi imi na-9-desoxi -20-dim£ tilacetal da tilosina cromatograficamente pura.

Rendimento: 55%

ESTÃDIO C: 0-/'(2-metoxi-etoxi )_meti 17~(E+Z)-9-oxi imi na-9-desoxi-tilosina

Dissolve-se 0,28 g (2,6 mmol) de 20-dimeti1acetal da 0-/(2-metoxi-etoxi) -meti 1_7-(E+Z)-9-oxiimi na-9-desoxi da tilosina obtida anteriormente em 20 ml de uma mistura dissolvente acetonitrilo:ãgua (1:1). Adiciona-se 82 ju 1 (13 mmol) de ácido trif1uoroacetico e agita-se durante 37 horas ã temperatura ambiente. Adiciona-se 50 ^1 (2,6 mmol) de trietilamina e agita-se durante 1 hora. Evapora-se o acetonitrilo e extrai-se com diclorometano (3 x 30 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfa to de sodio e evapora-se depois até ã secura. Obtém-se deste modo um resíduo bruto que se purifica e se separa do derivado

-40semícarosil mediante cromatografia rápida de acordo com a técnica indicada no Estádio B. Obtem-se deste modo 0-/(2-metoxi-etoxi)-meti V-(E+Z)-9-oxi imi na-9-desoxi da tilosina.

Rendimento: 28 %

Caracteristicas espectrais:

RMN 200 MHz £ (ppm) >

$ : 2,50 ppm, singleto, 6H(2xCH₃):N-(CH₃)₂ á : 3,36 ppm, singleto, 3H (CH₃) (0CH₂-0(CH₂)₂OCH₃) á :9,70 ppm, singleto, 1H, (CH=O)

Espectrometria de massa:

/M-H7⁺ : M/Z : 1019

EXEMPLO 8: 0-/( 2-METOXI-ETOXI)-METIL_7-(E+Z)-9-0X1 IMI b N0-9-DES0XI-SEMICAROSIL TILOSINA r

Quando da purificação do resíduo bruto obtido de acordo com a técnica descrita no exemplo 7, Estádio C, após separação do derivado micarosilado mediante cromatrogafia de chama obtém-se a 0-/(2-metoxi-etoxi)-meti 1J-(E+Z)-9-oxiimino-9desoxi-demicarosi1-ti 1osi na.

Rendimento: 40%

-41w·

Características espectrais:

RMN ^]H 200 MHz í (ppm) á :2,45 ppm, singleto, 6H(2xCH₃) : N - (CH₃)₂ £ :3,35 ppm, singleto, 3H (CH₃) (0CH₂-0(CH₂)₂-0CH₃) /:9,80 ppm, singleto, LH, (CH = 0)

Espectrometria de massa:

ZM-H7⁺ :M/Z :875

EXEMPLOS 9 e 10

De acordo com o processo descrito no Exemplo 5, mas subs.

tituindo o cloridrato de benzi 1oxi1amina por:

cloridrato de 0-ali1-hidroxi1amina (EXEMPLO 9) cloridrato de 0-eti1-hidroxi1amina (EXEMPLO 10)

Obtem-se:

EXEMPLO 9: (E+Z) - 9 ALILOXIIMINO-9-DESOXI-SEMICAROSIL-TILOSINA

EXEMPLO 10: (E+Z)- 9-ETIL0XIMIN0-9-DES0XI-SEMICAR0SIL-TILOSINA

EXEMPLO 11: (E+Z)-9-ALILOXIIMINO-9-DESOXI-TILOSINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 6, mas substituindo no estádio B o cloridrato de benzi 1oxiamina pelo cloridrato de ali1 -hidroxi1amina, obtém-se o composto pretendi do.

EXEMPLO 12: (E+Z)-9-ETILOXI ΜΙNO-9-DESOXI-TI LOS I NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo

6, mas substituindo no Estádio B o cloridrato de benzi 1oxiamina pelo cloridrato de 0-eti1-hidroxi1amina, obtém-se o composto pretendi do.

EXEMPLOS 13 e 14: 0-/~2-(VINIL0XI)-ETIL 7fc+Z)9-OXIIMINO- (9-DES0XI -TILOSINA

E

0-/2-(VINILOXI)-ETILJ- (E+Z)-9-0XIIMINO-9-DESOXI-SEMICAROSIL-TILOS I NA

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 1 e 8 , mas substituindo no Estádio B, o cloridrato de (2-metoxi-etoxi)-meti 1 o pelo 2-cloro-l-viniloxi-etano, obtém-se os compostos esperados.

EXEMPLO 15: 0-(2-DIMETILAMINO-ETIL)-(E+Z)-9-OXIMA DA

TILOSINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo

7, mas substituindo no Estádio B, o cloreto de (2-metoxi-etoxi)-metilo por uma quantidade dupla de cloridrato de 1-cloro-2-dí_

tano.

EXEMPLO 16: 0-(2-DIMETILAMINO-ETIL)-(E+Z)-9-OXIMA- DA

SEMICAROSIL TILOSINA

Quando da purificação final do composto 15, obtêm-se o composto pretendido.

Caracteristicas espectrais:

Espectrometria de massa:

ΖΉ-Η7⁺ : M/Z :857

EXEMPLOS 17 e 18: (2-DIMETILAMINO-1-METILETIL)-(E+Z)-9-0X1IMIN0-9-DE

SOXI-TILOSINA

E (2-DIMETILAMINO-1-METIL-ETIL)-(E+Z)-9-0X1IM I_ N0-9-DES0XI - SEMICAROS IL-TI LOS INA

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 15 e 16, mas substituindo o cloridrato de 1-cloro-2-dimeti1amino-etano pelo cloridrato de 2-cloro-1-dimeti1amino-propano, obtêm-se os dois compostos pretendidos.

EXEMPLO 19: /2-(4-M0RF0LINIL)-ETIL7-(E+Z)-9-0X1IMINO-9-DESOXI-TILOSINA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo

7, mas substituindo o cloreto de (2-metoxi-etoxi)-meti 1 o pelo

-44cloridrato de 4-(2-cloro-eti 1)-morfól ino, obtem-se o composto pretendi do.

EXEMPLO 20: £2-{4-M0RF0LINIL)-ETIIJ-{E+Z)-9-0X1IMINO-9-DESOXI-SEMICAROSIL-TILOSINA

Quando da purificação final do composto do exemplo 19, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLOS 21 e 22: /2-(1-PIRROLIDINIL)-ETILJ-(E+Z)-9-0XIIMIN0-9-DES0XI-TIL0SINA

E £2-(1-PIRROLIDINIL)-ETI\J -(E+Z)-9-0X1IMIN0-9-DESOXI-SEMICAROSIL-TILOSINA

Substituindo nos exemplos 19 e 20, o cloridrato de 4-(2-cloro-eti1)-morfolino pelo cloridrato de 1-(2-cloro-eti1)-pirrolidino, obtém-se os compostos pretendidos.

EXEMPLOS 23 e 24: /2-(1 -PIPERIDINIL) -ETILJ-(E+Z)-9-0X1^

IMIN0-9-DES0XI-TILOSINA

E /2-(1-PIPERIDINIL)-ETILJ-(E+Z)-9-0X1IMIN0-9-DES0XI-SEMICAROSIL-TILOSINA.

Substituindo nos exemplos 19 e 20, o cloridrato de 4(2-cloro-eti1)-morfolino pelo cloridrato de 1-(2-cloro-eti1)-pir rolidina, obtém-se os compostos pretendidos.

-45EXEMPLOS 25 e 26:

Bis 9,20-/D-(metiloxima) (E+Z)J,da tilosina,

Bis 9,20-Z*0-(meti 1 oxima) (E+Z)_7 da semicarosil tilo sina.

Procedendo de acordo com os exemplos 2 e 3, mas substítuindo o cloridrato de hidroxi1amina pelo cloridrato de

0- meti 1 -hi droxi1ami na, obtem-se:

EXEMPLO

25:

BIS

0-(METIL0XIMA)_7 DA

TILOSINA

EXEMPLO

26:

BIS

9,20-f(E+Z)

0-(METIL0XIMA)/DA DEMICARO

SIL

TILOSINA

EXEMPLO

27:

BIS

9,20-/0 -(2-METOXI-ETOXI)-METIL0XIMA7,

DA TILOSINA.

Dissolve-se 2,2 g (2,32 mmole) de (E+Z)-9,20-dioxima da tilosina em 40 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 236 mg (5 mmol) de uma suspensão a 50 % em Óleo de hidreto de sódio e agita-se ã temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se 0,6 g (4,8 mmol) de cloreto de (2-metoxi-etoxi)-meti 1 o e ag£ ta-se à temperatura ambiente durante 2 horas. ApÓs adição de 500 mg de trissilicato de magnésio, evapora-se até a secura o tetra-hidrofurano. Adiciona-se 300 ml de diclorometano, filtra-se. Evapora-se a fase orgânica até à secura e purifica-se mediante cromatografia sobre sílica.

-46Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM-HJ⁺ : M/Z : 1122

EXEMPLO 28: (E+Z) 9-OXIMA DA DEMICAROSIL-SEMICINOSIL

TILOSINA

ESTÁDIO A: semicarosil tilosina

Agita-se durante 4 horas, 4 g (0,004 mmol) de tilosina base em 80 ml de acido clorídrico 0,2 N à temperatura ambiente. Lava-se o meio reaccional obtido com diclorometano, separa-se a fase orgânica e ajusta-se o pH para 8,0. Extrai-se duas yezes com 120 ml de diclorometano, reune-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sodio e evapora-se. Obtém-se deste modo um resíduo constituído por semicarosi1-ti 1osina.

Rendimento: 94%

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

[ Μ - H 7⁺ : M/Z : 772

ESTÁDIO B: semicarosi1-semi sinosi1-ti 1osina

Dissolve-se 5 g (0,0065 mmole) de semicarosil tilosina obtida no estádio A em 110 ml de ácido clorídrico 0,5 N e agita-Μ-

-se durante 27 horas a cerca de 75°C. Lava-se o meio reaccional com diclorometano. Recupera-se a fase aquosa, ajusta-se o pH para 8 e extrai-se com duas vezes 120 ml de diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio e evapora-se. Sub mete-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (eluente diclorometano/metanol/hidrõxido de amónio, 10 : 1 : 0,05) para se obter o composto pretendido.

Rendimento: 20%

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ΖΉ - H_7⁺ : M/Z : 598

ESTÁDIO C: 20-Dietilacetal da semicarosi1-semicinosi1-ti 1 os ina

Dissolve-se 540 mg (0,9 mmol) de semicarosil semicinosil-tilosina em 10 ml de etanol anidro. Adiciona-se à temperatura ambiente 400 mg de ácido p-tolueno-sulfónico anidro. Agi ta-se durante 4 horas a temperatura ambiente e adiciona-se 0,3 ml de trietilamina. Mantém-se a agitação durante 10 minutos suplementares e evapora-se metade do dissolvente sob pressão reduzida. Dilui-se com água, extrai-se com diclorometano, lava-se com duas vezes 30 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e depois duas vezes com 30 ml de agua. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio e evapora-se até a secura. Obtém-se deste modo o composto pretendido.

-48Rendimento: 80%

Caracteristicas espectrais:

Espectrometria de massa:

C Μ - H7⁺ : M/Z : 672

ESTÁDIO D: 20-Dieti 1acetal de (E+Z)-9-oxima da demicarosi1-demi ci nosil-tilosina.

Dissolve-se 100 mg (0,15 mmol) de 20-dieti1acetal da sem/ carosi1-semicinosi1-ti 1 osina obtida no estádio C, em 4,5 ml de piridina anidra. Adiciona-se 45 mg (0,65 mmol) de cloridrato de hidroxi1amina e leva-se a mistura reaccional a 80°C durante 4 horas. Dilui-se depois em água e extrai-se com diclorometano, lava-se e seca-se de acordo com o processo descrito no estádio anterior. Purifica-se o resíduo bruto obtido mediante cromatografia de chama.

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

C M-H7⁺ :M/Z : 687

ESTÁDIO E: (E+Z) 9-0xima da semicarosi1-semicinosi1-t/ losina

Dissolve-se 500 ml (0,73 mmol) de 20-dieti1acetal (E+Z)

-499-oxima da semicarosíl semicinosi 1 -ti 1 osina obtida anteriormeji te em 40 ml de acetonitrilo. Adiciona-se 40 ml de uma solução aquosa de acido clorídrico 0,2 N e agita-se durante 30 minutos a temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida 20 ml de solução de hidrogenocarbonato de sodio a 5%, extrai-se com diclorometano, lava-se e seca-se de acordo com o processo descrito no estádio C. Purifica-se o composto mediante cromatografia preparativa.

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - HJ⁺ : M/Z : 613

EXEPMLO 29: (E+Z) 9,20-DIOXIMA DA SEMICAROSÍL SEMICINO

SIL-TILOSINA

Dissolve-se 250 mg (0,42 mmole) de semicarosi1-semicinosil-tilosina base obtida no exemplo 1, estádio B em 30 ml de piridina anidra e adiciona-se depois 0,30 g (4,3 mmol) de cloridra to de hidroxi1amina. Agita-se durante 4 horas mantendo uma temperatura de 80°C. Dilui-se o meio reaccional com água, extrai-se com diclorometano, lava-se depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2x10 ml) depois com água (2 xlO ml) . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se depois ate a secura. Obtém-se deste modo um resíduo bruto que se purifica mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica.

Características espectrais:

-50Espectrometria de massa:

/Μ - H7⁺ : M/Z : 628

EXEMPLO 30: (E+Z)-9-0-METIL0XIMA DA SEMICAROSIL-SEMICINOSIL TILOSINA

ESTÁDIO A: (E+Z)-9-0-meti1oxima de 20-dietilacetil da semicarosi1-semicinosi1 tilosina

Dissolve-se 100 mg (0,15 mmol) de 20-dieti 1 acetal da semj_ carosi1-semicinosi1-ti 1osina obtida no exemplo 28, estádio C em

4,5 ml de piridina anidra. Adiciona-se 33 mg (0,40 mmol) de cloridrato de metoxilamina e agita-se sob atmosfera de azoto â temp£ ratura ambiente durante 48 horas. Adiciona-se um yolume de água gelada. Agita-se durante alguns minutos, extrai-se com diclorome tano lava-se depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 30 ml) depois com agua ( 2 x 30 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se depois ate a se cura. Obtem-se deste modo um resíduo bruto que se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica. 0 composto obtido e uti. lizado tal e qual no estádio seguinte.

ESTÁDIO B: (E + Z)-9-0-METIL0XIMA DA SEMICAROSIL-SEMICIN0SIL-TILOSINA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 28, estádio E substituindo-se a (E+Z)-9-oxima-20-dieti1acetal da semicarosi1-semicinosi1 tilosina pela (E+Z)-9-0-meti1-oxima-20-dieti1acetal da semicarosi1-semicinosi1-ti 1osina.

-51Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - Z7⁺ : M/Z : 627

EXEMPLO 31: (E+Z)-9-0-BENZIL0XIMA DA SEMICAROSIL-SEMICl

NOS IL-TILOSINA.

ESTÁDIO A: (E+Z) -9-0-benzi 1 oxima-20-dieti lacetal da semj_ caros ΐ1-semi ci nosi1-ti 1 os i na.

Dissolve-se 100 mg (0,15 mmol) de 20-dieti 1 acetal da semi_ carosi1-semicinosi1-tilosina obtida no exemplo 28, estádio C, em

4,5 ml de piridina anidra. Adiciona-se 96 mg (0,6 mmol) de clori_ drato de benzi 1oxiamina e agita-se sob atmosfera de azoto ã temperatura ambiente durante 72 horas. Extrai-se com diclorometano, lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 30 ml) depois com água (2 x 30 ml). Reunem-se as fases orgã nicas, secam-se sobre sulfato de sodio e evaporam-se depois até à secura. Obtém-se deste modo um resíduo que se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica utilizando como dissolvente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco a 20:1:0,05.

Rendimento: 86%

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - H7⁺ : M/Z : 777

-52ESTADIO B: (E+Z)-9-0-benzi1oxima da semicarosi1-semicino si 1-tilosi na.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo

28, Estádio E mas substituindo a (E+Z)-9-oxima-20-dietilacetal da semicarosil-semicinosil-tilosina pela (E+Z)-9-0-benzi1oxima-20-die tilacetal da semicarosi1-semicinosi1-ti 1osina purificada mediante cromatografi a preparativa /Dissolvente de eluição di cl orometano/me. tanol/amoníaco (10/1/0,05)7

Espectrometria de ressonância magnética nuclear^H (400 MHg)'

á :	0,96	ppm	3H, CH3	’ C17
£ :	1 ,00	ppm	3H, CHg	’ C18
	5,12	Ppm	2H, CH2,	C6H5

è: 7,38 ppm aromáticos

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ΖΉ - H7⁺ : M/Z : 703

EXEMPLOS 32 e 33:

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo

31, substituindo o cloridrato de benzi 1oxiamina por:

cloridrato de 0-ali1-hidroxi1amina (EXEMPLO 32) . cloridrato de 0-eti1-hidroxi1amina (EXEMPLO 33)

EXEMPLO 32: (E+Z)9-0-ALIL0XIMA DA SEMICAROSIL-SEMICINOSIL-TILOSINA.

EXEMPLO 33: (E+Z)-9-O-ETILOSINA DA SEMICAROSIL-SEMICINO

SIL-TILOSINA.

EXEMPLO 34: O-f( 2-ΜΕ ΤΟ XI - ΕΤΟΧI) - MET ILJ - 9 -OXIIMI NO - 9 - D ES O XI-SEMI CAROS IL-SEMICINOSIL-TILOSINA.

Dissolve-se 2 g (2,92 mmol) de 20-dieti1acetal da (E+Z)-9-oxima-semicarosi1-semicinosi1-ti 1osina , obtido no Estádio D do exemplo 30, em tetra-hidrofurano e procede-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 7, estádio B. Obtém-se deste modo o 20-dieti lacetal de 0-/72-metoxi -etoxi) -meti 1_7-(E+Z) -9-oxiimi no-9-de soxi da semicarosi1-semicinosi1-ti 1osina que se dissolve em seguida em 40 ml de acetonitrilo para se tratar de acordo com o processo descrito no exemplo 28, Estádio E.

Caracteristicas espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - H7⁺ : M/Z : 683

EXEMPLO 36: 0-(2-DIMETILAMIN0-ΕTIL)-(E+Z)-9-OXIMA DA SEMICAROS IL-SEMICINOS IL TILOSINA.

Dissolye-se 1,8 g (2,94 mmol) de 20-dimeti1acetal da (E+Z)-9-oxima da semicarosi1-semicinosi1-ti 1osina obtida no exemplo

28, Estádio D, em 50 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 142 mg

-54‘-Ζ (3 mmol) de uma suspensão a 50% em Óleo de hidreto de sodio e agi_ ta-se ã temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se 0,44g (3 mmol) de cloridrato de 1-cloro-2-dimeti1amino-etano e agita-se à temperatura ambi ente e durante 1 hora. Apõs adição de 300 mg de silicato de magnésio, evapora-se o tetra-hidrofurano. Adiciona-se 200 ml de diclorometano, filtra-se e evapora-se até a secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica e dissolve-se em 150 ml de acetonitri1 o. Adiciona-se 150 ml de uma solução aquosa de acido clorídrico 0,2 N e agita-se durante quatro horas e meia ã temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida 20 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e extrai-se com dj_ clorometano. Lava-se, seca-se e purifica-se mediante cromatogra fia em coluna de sílica.

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - H7⁺ : M/Z : 684

EXEMPLO 37: 0-(2-DIMETILAMIN0-1-METIL-ETIL) (E+Z)-9-OXIMA DA SEMICAROSIL-SEMICINOSIL-TILOSINA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo

37, mas substituindo o cloridrato de 1-cloro-2-dimeti 1amino-etano pelo cloridrato de 2-cloro-1--dimeti1amino-propano, obtém-se a 0-(2-dimeti 1 ami no-1 -meti 1 -eti 1) -(E+Z) -9-oxima da semi carosi 1 -semi_ ci nosi1-ti 1 osina.

-55Caracterfsticas espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - HJ⁺ : M/Z : 698

EXEMPLO 38: 0-/2-(4-M0RF0LINIL)-ETIL/-(E+Z)-9-OXIMA

DA SEMICAROSIL-SEMICINOSIL-TILOS I NA

Dissolve-se 1,8 g (2,94 mmol) de 20-dimetilacetal da (E+Z)-9-oxima da semicarosi1-semicinosi1-ti 1osina obtida no exem pio 28 em 50 ml de te±ra-hidrofurano e procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo anterior mas substituindo o cloridrato de 1-cloro-2-dimeti1amino-etano pelo cloridrato de 4-(-cl£ ro-eti1)-morfoli na.

CaracterTsticas espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - HJ⁺ : M/Z : 726

EXEMPLO 39: 0-/2-(1-PIRROLIDINIL)- ETILJ-(E+Z)-9-OXIMA

DA SEMICAROSIL-SEMIClNOSIL-TILOSINA

Substituindo no exemplo anterior o cloridrato de 4-(2-clo ro-etil) -morfolina pelo cloridrato de 1-(2-cloro-eti1)-pirrolidina, obtem-se o composto pretendido.

CaracterTsticas espectrais:

-56Espectrometria de massa:

ZM - HJ⁺ : M/Z : 710

EXEMPLO 40: 0-/2-(1-PIPERIDINIL)-ETIL7-(E+Z)-9-OXIMA DA

SEMICAROSIL-SEMICINOSIL-TILOSINA

Substituindo no exemplo 39, o cloridrato de 4-(2-cloro-eti1)-morfolina pelo cloridrato de 1-(2-cloro-eti1)-piperidina, obtém-se o composto pretendido.

Caracteristicas espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - HJ⁺ : M/Z : 724

EXEMPLO 41: BIS 9,2-/(E+Z)-0-(METIL0XIMA)_7 DA SEMICAROSIL-SEMICI NOS IL-TI LOS I NA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 29·, mas substituindo o cloridrato de hidroxi 1 amina pelo cloridrato de 0-meti1-hidroxi1amina, obtém-se o composto pretendido.

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM-H7⁺ : M/Z : 656

EXEMPLO 42: BIS 9,20-ZO-(2-MET0XI-ET0XI)METIL-0XIMA7

DA SEMI CAROS IL-SEMI Cl NOSIL-TILOSINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo mas substituindo a (E+Z)-9,20-dioxima da tilosina pela (E+Z)-9,20-dioxima da semicarosi1-semicinosi1-ti 1osina obtida no exem pio 29.

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZM - H7⁺ : M/Z : 948

EXEMPLO 43: (E+Z) 9-0XIMA DA CARBOMICINA B

OU (E+Z) 9-HIDROXII MI NO-9-DESOXI-CARBOMICINA B

ESTÁDIO A: Carbomicina B ou di-hidro-1eucomicina Ag

Dissolve-se 10,0 g (12,1 mmol) de leucomicina Ag ou aiji chamada josamicina, em 30 ml de DMSO e 15 ml de trietilami na. À solução assim obtida, adiciona-se, ã temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto 5,6 g de complexo triõxido de enxofre-piridina (36,3 mmol) em solução em 40 ml de DMSO. Agita-se o meio reaccional ã temperatura ambiente durante 3 horas. Adiciona-se ce ca de 200 g de gelo, fi 1tra-se,retoma-se o composto assim obtido com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica 3 vezes com agua, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o resíduo assim obtido

-58mediante cromatrografia rápida em coluna de sílica ; eluente CH₂C1₂/Me0H/NH₄0H (300:5:0,25). Obtém-se deste modo, 3,6 g da carbomicina B.

Rendimento: 36,4 %.

ESTÁDIO Β: 18-Dimeti1acetal da carbomicina B ou

18-dimetoxi-18-desoxi-carbomicina B

Dissolve-se 2,8 g (3,4 mmol) de carbomicina B obtida a_n teriormente em 30 ml de metanol. Adiciona-se 0,65 g (3,4 mmol) de ácido para-tolueno-sulfõnico mono-hidratado. Agita-se o solução obtida durante 50 minutos, adiciona-se depois 1,7 ml de trietilamina e mantém-se a agitação durante 30 minutos, evapora-se o metanol, retoma-se o resíduo com 80 rol de diclorometano e evapora-se com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio, filtra-se e evapora-se até ã secura. Purifica-se o r£ síduo obtido mediante cromatografia de chama em coluna de sílica utilizando como eluente a mistura CH₂C1 ^CHgOH/NH^OH :25:1:0,05. Obtém-se deste modo 2,0 g de 18-dimeti1acetal da carbomicina B, ou 18-dimetoxi-18-desoxi-carbomicina B.

Rendimento: 68%

ESTÁDIO C: (E+Z) 9-0xima da carbomicina B 18-dimeti/ acetal ou

9,18-didesoxi-(E+Z)-9-hidroxi imino-18-dimetoxi-carbomi ci na B

-59Dissolve-se 1,5 g ( 17 mmol) de 18-dimeti 1acetal da carbomicina B em 10 ml de piridina. Adiciona-se 354 mg (51 mmol) de cloridrato de hidroxi1amina e agita-se a solução obtida durante 24 horas ã temperatura ambiente. Adiciona-se gelo e extrai-se com diclorometano. Seca-se sobre sulfato de sodio, filtra-se e evapora-se ate ã secura. Purifica-se o resíduo mediante cromji tografia rápida utilizando como eluente a mistura CH₂C1₂/Me0H/MH₄0H; 300:5:0,05. Obtem-se deste modo 1,2 g (E+Z)9-oxima da carbomici, na B dimeti1acetal.

Rendimento: 71%

ESTÁDIO D: (E+Z)9-0xima de carbomicina B ou

9-hidroxiimino-9-desoxi-carbomicina B

Dissolve-se 1,2 g de (E+Z)9-oxima da carbomicina B 18-di metilacetal (1,35 mmol) em 100 ml de uma mistura acetonitri1o/ãgua (1/1, v/v). Adiciona-se cinco equivalentes (0,47 ml) de ácido dif1uoroacetico e agita-se durante 3 dias ã temperatura ambiente. Adiciona-se 3 ml de trietilamina e mantém-se a agitação durante 1 hora. Evapora-se o acetonitrilo em banho maria sob vácuo e extrai-se com trés vezes 80 ml de diclorometano. Seca-se sobre sul, fato de sódio, filtra-se e evapora-se o dissolvente ate ã secura. Purífica-se o resíduo obtido mediante cromatografia de chama em coluna de sílica, eluente: cloreto de metileno/roetanol/amoníaco (300:5:0,25). Obtem-se deste modo 600 mg de oxima.

Rendimento: 53%

Fórmula bruta : θ42^68^2θ!5

Peso molecular: 840,98

Características espectrais:

RMN		Di ssolvente		200 MHz
	£ :	3,40	si ngleto,	3H	CHg substituindo o símbolo
		R4
	5 :	3,71	si ngleto,	1H	H5
		9,20	singleto,	1H	aldeído C^g
RMN	13c	Dissolvente CDClg
	â :	84,9	ppm , Cg
	$ :	201 ,4	ppm , C18

Espectrometria de massa:

ZM - H7+	: M/Z : 841
EXEMPLO 44:	(E+Z)-9-0-BENZILOXIMA DA CARBOMICINA B ou (E+Z)-9-BENZIL0XIMIN0-9-DES0XI-CARBOMICINA B
ESTÁDIO A:	(E+Z) 9-0-benzi1oxima do 18--dimeti1acetal da carbomicina B

Dissolve-se 1,5 g (17 mmole) de 18-dimeti1acetal da carbo micina B obtida no exemplo 43, estádio B, em 10 ml de piridina. Adiciona-se 820 mg (51 mmol) de cloridrato de benzi 1oxiamina. Agj^

ta-se durante 3 dias a temperatura ambiente. Adiciona-se gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se sobre sulfato de sÕdio, filtra-se e evapora-se até a secura. Purifica-se o composto obtido mediante cromatografia rápida utilizando como eluente a mistura diclorometano/metanol/amoníaco a 50:1:0,02. Obtem-se de£ te modo 1,2 g do composto obtido.

Rendimento:

70%

ESTÁDIO B:

(E+Z) 9-0-Benziloxima da carbomicina B

Dissolve-se 1,2 g (1,23 mmol) de (E+Z)9-0-benzi1oxima 18

-dimeti1acetal da carbomicina B em 100 ml de uma mistura acetonitrilo/ãgua (1/1, v/v). Adiciona-se 0,5 ml de ácido dif 1 uoroaceti_ co. Agita-se durante 4 dias a temperatura ambiente, adiciona-se depois 15 equivalentes de trietilamina (3 ml) e agita-se durante uma hora. Evapora-se o acetonitrilo em banho maria sob yãcuo e extrai-se com diclorometano. Seca-se sobre sulfato de sódio, fil_ tra-se e evapora-se até ã secura. Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia rápida utilizando como eluente a mistura cloreto de meti leno/metanol/amoníaco (200:2,5:0,1 5). Obtem-se des^ te modo 500 mg do composto pretendido.

Rendimento: 45 %

Peso molecular:

931 ,1

Características espectrais:

RMN 1_H Dissolvente CDC13 200 MHz

δ : 3,55 singleto, 3Η, COCH^ (R^)

6 :	5,10 singleto, 2H, CH2-CgHg
ã :	7,20 singleto, 5H, núcleo benzenico
á :	9,30 singleto, 1H, aldeídico
]H	13C Dissolvente CDCl^
6 :	155,8 ppm Cg
	169,8 ppm C-|
á :	201 ,1 ppm C-] θ

EXEMPLO 45: 9-BENZIL0XIIMIN0-9-DES0XI DE (4-IS0VALERIL-SEMI CAROS IL)-CARBOMICINA B

Procedendo de acordo cora o processo descrito no exemplo

44, obtém-se no estádio B, apos eluição da (E+Z) 9-benzi1oxiimino-9-desoxi-carbomicina B, a (E+Z) 9-benzi1oxiimino-9-desoxi de (4 isovaleril-semicarosilj-carbomicina B.

Rendimento: 2O5Í

Formula bruta:

^C37^H54^N2°11

Peso molecular: 702,8

Características espectrais:

RMN Dissolvente 200 MHz

S :	3,53	ppm,	si ngleto,	3H, C0-CH3 (R )
í :	7,30	ppm,	si ngleto,	5H, núcleo benzénico
á:	9,40	ppm,	si ngleto,	H, aldeidico
	1 3 C Dissolvente CDClg
é :	156	ppm,	C9
S :	170	ppm,	C1
	201,3	ppm,	C18

Espectrometria de massa: (F.A.B.)

ZM + H7⁺ :M/Z : 703

EXEMPLO 46: (E+Z) 9-METILOXIIMIN0-9-DES0XI-CARBOMICINA B

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo

44, mas substituindo o cloridrato de benziloxiamina pelo cloridra to de metiloxíamina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 47: (E+Z) 9-METILOXIIΜΙNO-9-DESΟΧI- DE (4IS0VA

LERIL-SEMI CAROS IL)CARBOMICINA B

Procedendo deacordo com o processo descrito no exemplo 45 mas substituindo o cloridrato de benziloxíamina pelo cloridrato de meti 1oxiamina, obtém-se deste modo o composto pretendido.

CaracterTsticas espectrais:

Espectrometria de massa:

Do mesmo modo que no exemplo 46, mas substituindo o clorj /Ή + H7⁺ : 627

EXEMPLOS 48 e 49:

drato de meti 1oxiamina por:

cloridrato de 0-ali1-hidroxi1amina (EXEMPLO 48), . cloridrato de 0-eti1-hidroxilaxina (EXEMPLO 49), obtem-se:

EXEMPLO 48:

(E+Z)-9-ALILOXIIMINO-9-DESOXI CARBOMICINA B

EXEMPLO 49:

(E+Z) 9-ETI LOXII MI NO-9-DESOXI-CARBOMICINA B

EXEMPLOS 50

Do mesmo modo que no exemplo 47, mas substituindo o clor£ drato de meti 1oxiamina por:

cloridrato de 0-alΐ1-hidroxi1amina (EXEMPLO 50), cloridrato de 0-eti1-hidroxi1amina (EXEMPLO 51), obtem-se:

EXEMPLO 50: (E+Z) 9-ALILOXII MI NO-9-DESΟΧ I DE (4-IS0VALE

RIL-SEMICAROSIL) CARBOMICINA B

EXEMPLO 51: (E+Z) 9 - Ε TIL ΟΧ 11ΜIN 0 - 9 - DE S 0 XI DE (4-IS0VAL_E

RIL-SEMICAROSIL) CARBOMICINA B

EXEMPLO 52:

0-f(2-MET0XI-ET0XI) -METILJ-(.E+Z)-9-OXIMA DA CARBOMICINA B ou f(2-MET0XI-ETOXI)-METIL7-(E+Z)-9-0XIIMIN0-9- -DESOXI-CARBOMICINA B

Dissolve-se 0,46 g (0,52 mmol) de 18-dimeti1acetal da (E+Z) 9-oxima da carbomicina B obtida no exemplo 43, estádio C ,

em 10 ml de tetra-hidrofurano. Procedendo em seguida de acordo com o processo descrito no exemplo 7, estádios B e C obtem-se o composto pretendido.

EXEMPLO 53:, 0<2-(VINILOXI-ETIL_7-(E+Z)-9-OXIMA DA CARBOMICINA B

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo anterior mas substituindo o cloreto de (2-metoxi-etoxi)-meti lo pe^ lo 2-cloro-l-viniloxi-etano, obtem-se o composto pretendido.

EXEMPLO 54: 0-(2-DIMETILAMINO-ETIL)-(E+Z)-9-OXIMA DA CAR

BOMICINA B

Dissolve-se 2,0 g (2,25 mmol) de 18-dimeti1acetal de (E+Z) 9-oxima de carbomicina B obtida no exemplo 43 em 46 ml de tetra-hidrofurano e procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 15.

EXEMPLO 55: 0-(2-DIMETILAMINO-1-METIL-ETIL)-(E+Z)-9-0X1MA DA CARBOMICINA B

Procedendo de acordo cora o processo descrito no exemplo

54, mas substituindo o cloridrato de 1-cloro-2-dimeti1amino-etano pelo cloridrato de 2-cloro-l-dimeti1amino-propano, obtém-se a 0-(2-dimeti1amino-1-meti 1-eti1)-(E+Z)-9-oxima da carbomicina B.

EXEMPLO 56: 0-/2-(4-M0RF0LINIL)-ETILJ-(E+Z) 9-OXIMA DA

CARBOMICINA B

Dissolve-se 2,0 g (2,25 mmol) de dimeti lacetal de (E+Z)-9-oxima da carbomicina B obtida no exemplo 43 em 45 ml de tetra-hi_ drofurano e procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 19.

EXEMPLO 57: 0-/2-( 1-PIRROLIDINIL)-ETILJ-(E+Z)-OXIMA DA

CARBOMICINA B

Substituindo no exemplo anterior o cloridrato de 4-(2-clo ro-eti1)-morfolina pelo cloridrato de 1-(2-cloro-eti1)-pirrolidina, obtem-se o composto pretendido.

EXEMPLO 58: 0-/2-( 1-PIPERIDINIL)-ETIL_7-(E+Z)-9-OXIMA DA

CARBOMICINA B

Substituindo no exemplo 56, o cloridrato de 4-(2-cloro-eti1)-morfolina pelo cloridrato de 1-(2-cloro-eti1)-piperidina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 59: (E+Z)9,18-DIOXIMA DA CARBOMICINA B

Dissolve-se 2,8 g (3,4 mmol) da carbomicina B obtida no exemplo 43, estádio A em 20 ml de piridina. Adiciona-se 2,36 g

(34 mmol) de cloridrato de hidroxi1amina e agita-se a solução obtida durante 48 horas a temperatura ambiente. Dilui-se o meio reaccional com água, extrai-se com diclorometano. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e eyapora-se ate a secura. Purifica

-se o resíduo obtido mediante cromatografia rápida em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura cloreto de metileno/me tanol/amoníaco.

Características espectrais:

Espectrometria de massa:

ZN - K7⁺ : 856

EXEMPLO 60: BIS 9,18-f( E+Z)METOXIIMINOJ-9,18-DIDESOXI-CARBOMICINA B

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo mas substituindo o cloridrato de hidroxi1amina pelo cloridrato de metoxiamina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 61: BIS 9,18-f(2-METOXI-ETOXI)-(E+Z)-METILOX£ MA7DA CARBOMICINA B

Dissolve-se 2g (2,34 mmol) da (E+Z) 9,18-dioxiraa da carbomicina B em 40 ml de tetra-hidrofurano e procede-se em seguida de acordo com o processo descrito no exemplo 27. Obtem-se deste modo o composto pretendido.

EXEMPLO 62: 9-f(2-MET0XI-ETOXI) (E+Z) MET0XIIMIN07-18-ME

Τ0ΧΠΜΙΝ0-9,18-DIDESOXI-CARBOMICINA B

Dissolve-se 2g (2,15 mmol) de (E+Z)-9/'(2-metoxi-etoxi)-metoxiimino_7-9-desoxi-carbomicina B, obtida no exemplo 52 em 5 ml de piridina. Adicionar 650 mg (65 mmol) de cloridrato de metoxiamina. Agita-se durante3 dias a temperatura ambiente. Dilui-se o meio reaccional com ãgua gelada e extrai-se com cloreto de meti leno. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se atê ã secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia rapida em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura cloreto de metileno/metanol/amoníaco. Obtem-se o composto pretendido.

EXEMPLO 63: (E+Z)9-PARANITROBENZILOXIIMIN0-9-DES0XI-CARBOMICINA

Substituindo no processo descrito no exemplo 44, o cloridrato de benziloxiamina pelo cloridrato de paranitrobenzi1oxiami na, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 64: (E+Z) 9-PARANITROBENZILOXIIMINO-TILOSINA

Substituindo no processo descrito no exemplo 6, o cloridrato de benziloxiamina pelo cloridrato de paranitrobenzi1oxiamina, obtem-se o composto pretendido.

EXEMPLO 65: ESTUDO DA ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS DE FORMULA GERAL I SOBRE DIVERSAS ESTIRPES BACTERIANAS

A determinação das concentrações mínimas inibidoras (CMI)

é efectuada:

- para os staphylococos e os Enterocos (Streptococos D) em meio gelosado ou líquido de MUELLER HINTON;

- para os Hemophilus, Streptococos não D e Neisseria go norrhoeae, a determinação dos CMI ê efectuada de acor do com o método de diluição em meio gelosado com sangue cozido enriquecido com mistura Polyvitex*. A cultura realiza-se em atmosfera enriquecida em C0₂-

A leitura dos CMI efectua-se apos 18 horas de incubação

Os compostos são testados na gama de concentrações compre endidas entre 0,125 a 256 mg/1 (diluições sucessivas de razão 2).

As concentrações mínimas inibidoras são da ordem:

- do mg.ml^-^ para o estafi1ococos dourado, os estreptococos B, C, D, e G, os Pneumococos.

-Ί

- de 0,5 mg.ml para os Estreptococos A;

- de 0,1 mg.ml para Neisseria gonorrhoeae.

conjunto destes estudos demonstra a interessante activi dade antibiótica do composto de acordo coro a presente invenção quer pela intensidade da sua actiyidade assim como pela extensão do seu espectro de acção.

EXEMPLO 66: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA: COMPRIMIDO |F'^r

Comprimidos doseados com 100 mg de (E+Z) 9-/‘(2-metoxi-eto xi)-metoxi imino7-9-desoxi-tilosina.

(E+Z) 9-/(2-Metoxi-etoxi)-metoxiiminoJ-9-desoxi-tilosina -- 100 g

Amido de trigo 70 g Amido de milho 60 g Lactose 60 g Estearato de magnésio 9 g Sílica 4 g Hidroxi-propi1 celulose 7 g

Formula de preparação para 100 comprimidos.

Claims (20)

1.- Processo para a preparação de compostos de formula geral na qual:

- A representa . ou um átomo de oxigénio . ou um grupo de fórmula geral

N AzU 0 - Y - R₅, significando o sinal , existente sobre o substituinte do átomo de carbono em posição 9, do mesmo modo que na definição do símbolo A, que uma ou outra, independentemente, das funções oxima ou éter de õxima, pode, cada uma delas, encontrar-se sob a forma sin ou anti ou sob a forma de mistura sin e anti,

X e Y, iguais ou diferentes representam, cada um, ou um radical alquilo comportando no máximo dez átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, ou um radical alcenilo comportando no máximo dez átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, ou um radical alcinilo comportando no máximo dez átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, podendo cada um dos substituintes alquilo, alcenilo ou alcinilo ser eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos entre hidroxi, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alcinilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alceniloxi inferior de cadeia linear ou ramificada, alceniltio inferior de cadeia linear ou ramificada, alciniloxi inferior de cadeia linear ou ramificada, alciniltio inferior de cadeia linear ou ramificada, flúor, cloro, bromo, iodo, amino e dialquilamino inferior,

Rl e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um:

- ou um átomo de hidrogénio,

- ou um radical alquiloxi de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alquiltio de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alceniloxi de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alceniltio de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alceniloxi de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, alceniltio de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo dez átomos de carbono, arilo (cita-se a título de exemplo fenilo, piridilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, imadozolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, benzimidazolilo), ariloxi, ariltio, aralquiloxi, aralquiltio, podendo cada um destes radicais alquiloxi, alquiltio, alceniloxi, alceniltio, alciniloxi, alciniltio, arilo, ariloxi, ariltio, aralquiloxi, aralquiltio estar eventualmente substituído por um ou vários dos radicais escolhidos entre hidroxi, alquilo infe rior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiloxi inferior, alceniloxi inferior, alciniloxi inferior, alquil tio inferior, alceniltio inferior, alciniltio inferior,fluór,cloro,bro mo,iodo, nitro, amino, dialquil(inferior)-amino, ou um radical de formula geral -NRgR? definido a seguir,

- ou um radical de fórmula geral

-Ή- cada um, um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, ou considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema heterocíclico' saturado ou não, comportando eventualmente um outro heteroâtomo e eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo inferior,

- um átomo de cloro, bromo, iodo ou fluor,

- um grupo carboxílico livre ou salificado por uma base inorgânica Z~KOH, NaOH, Ca(OH)₂-7 ou orgânica (trietil- amina, dietilamina ...) ou esterificado por um álcool alifâtico de fórmula geral R_flOH na qual R^ representa um grupo alquilo inferior,

-ou X - e Y - R₅, independentemente um do outro representam, cada um, um átomo de hidrogénio,

- R₂ representa . ou um átomo de hidrogénio, . ou um radical de fórmula geral:

OH na qual R'₂ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou acilo inferior, de cadeia linear ou ramificada,

- B representa . ou um átomo de hidrogénio, . ou um radical de fórmula geral na qual B’ representa:

. ou um ãtomo de hidrogénio, . ou um radical de fórmula geral:

na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,

- R^ representa . ou um ãtomo de hidrogénio, . ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, . ou um radical acilo inferior de cadeia linear ou ramificada,

- Rg representa representa . ou um radical alquilo inferior, preferen· cialmente metilo, quando o símbolo B representar um grupo de fórmula geral -ch₂-o-b', . ou um radical alquiloxi inferior, preferencialmente metoxi, quando o símbolo B representar um ãtomo de hidrogénio, . ou um ãtomo de hidrogénio quando o símbolo B representar um ãtomo de hidrogénio, . ou um radical alquilo inferior, preferen cialmente metilo, quando o símbolo B representar um radical de fórmula geral -CH^-O-B',

- representa um radical alquilo inferior, significando o termo inferior” respeitante aos radicais alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiltio inferior, alcenilo inferior, alceniloxi inferior, alcenil-(inferior)-tio, alcinilo inferior, alciniloxi inferior, alcinil(inferior)-tio, que se trata de grupos comportando entre 1 e 6 átomos de carbono, e dos seus sais de adição com um ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial:

- ou, quando o símbolo B representar um átomo de hidrogénio, um derivado de fórmula geral na qual Rj, R^, Rg e R^_o têm os significados definidos antes, B e Rg representam simultaneamente um átomo de hidrogénio, que se submete â acç.ão de um agente de oxidação como por exemplo

-77o complexo trióxido de enxofre-piridina na presença de um agente alcalino como uma amina orgânica, em meio orgânico, preferencialmente escolhido entre dimetilsulfõxido, dimetilformamida, piridina, para se obter um derivado de fõr mula geral

Il/la na qual R^, Pp Ρθ e têm os significados definidos antes, ou quando no composto de formula geral I que se pretende obter, os símbolos B e R_g não representam simultaneamente, cada um, um átomo de hidrogénio, um derivado de fórmula geral na qual R'₂# ^{e R}]_q t®® ⁰⁵ significados definidos antes e Rg e Rg representam, cada um, um radical alquilo inferior, preferencialmente metilo, que, quando no composto de fórmula geral I que se pretende obter os símbolos B' e R₂ representam simultaneamente um átomo de bidrogéneo, se submete inicialmente à acção de ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,05 e 0,4, com vantagem compreendida entre 0,1 e 0,30, preferencialmente compreendida entre 0,15 e 0,25, à temperatura ambiente para se obter, após lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geral

II/2a na qual R₃, R^ e R^ têm os significados definidos antes e Rg e Rg têm os significados definidos na fórmula geral II/2, que se faz reagir com ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,25 e 0,75, com vantagem compreendida entre 0,3 e 0,7, preferencialmente compreendida entre 0,4 e 0,6, a uma temperatura compreendida de preferência entre 30° e 100°C, preferen-79cialmente compreendida entre 50° e 90°C; vantajosamente compreendida entre 70° e 80°C, para se obter, após lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geral

II/2b na qual R^ e têm os significados definidos antes na fórmula geral I e R& e R^ têm os significados definidos antes para a fórmula geral II/2, que se purifica eventualmente mediante cromatografia em coluna de sílica, sendo então o derivado escolhido de fórmula geral Il/la, II/2 ou II/2b, consoante o composto de fórmula geral I que se pretende obter, condensado com um álcool de fórmula geral Z-OH, na qual Z representa um grupo alquilo inferior, na presença de um agente catalisador ácido como o ácido paratolueno-sulfõnico ou preferencialmente o acido difluoroacético quando o composto de fórmula geral I que se pretende obter comporta um radical representado pelo símbolo R₂ diferente de um átomo de hidrogénio, sendo em seguida o meio reaccional submetido â acção de um agente alcalino,

-80em particular uma amina como a trietilamina, para se obter, apôs extracção com um dissolvente orgânico escolhido vantajosamente entre éter dietílico, clorofórmio, cloreto de metileno e purifica ção mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral nidos antes na fórmula geral do derivado escolhido ΙΙ/la, II/2 ou II/2b e Z tem o significado definido antes, que se condensa na presença de uma base, como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio ou o carbonato ácido de sódio ou o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio ou o carbonato de cálcio,

- ou com um derivado de fórmula geral h₂n-o-x-r_l IV na qual X e tem os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que X-R₇ representa um átomo de hidrogénio^ ou então preferencialmente com um sal de ácido forte (cloridrato, bromidrato ...) de um tal composto para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, Um deri vado de fórmula geral na qual o sinal , X, R^. R^, R^, R_g, R^, R_1Q,

B e Z têm os significados definidos antes,

- ou com um sal de ácido forte de hidroxilamina para se obter um derivado de fórmula geral caso particular de derivados de fórmula geral

V, na qual o sinal B, R^, R^, R$, R^, Rjq e Z têm os significados definidos antes e o grupo de formula geral X-R^ representa aqui um ãtomo de hidrogénio, que se trata eventualmente na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina ou a piridina ou ura sal de metal alcalino como o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de cálcio, ou o carbonato de hidrogénio e sódio, ou o carbonato de hidrogénio e potássio, ou um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sõdio no seio de um dissolvente escolhido com vantagem entre a piridina, a acetona, a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano, o éter dietílico ou diisopropílico, com um derivado de fórmula geral

R_l - X - T VI na qual T representa um átomo de halogéneo e R^ e X têm os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que e X, considerados conjuntamente, formam um ãtomo de hidrogénio, para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um composto de fórmula geral V, na qual o sinale os símbolos X, R^, Rg, R^, R^, Rg, R^ e B têm os significados definidos para a fórmula geral I e o símbolo Z tem o significado definido antes para a fórmula geral III, que, qualquer qpe seja o processo de acordo com o qual ele é obtido, se submete a um processo de desprotecção habitual da função aldeídica suportada pelo ãtomo de carbono fora do ciclo em » do ãtomo de carbono 6, como₇ por exemplo, a acção de uma solução aquosa de ãcido clorídrico de normalidade compreendida entre 0^01N é 0,5 N, preferencialmente compreendida entre 0,02 N e 0,2 N, com vantagem compreendida entre 0,05 N e 0,5 N, de preferência compreendida entre 0,075 N e 0,25 N, à temperatura ambiente, ou preferencialmente de ãcido difluoroacético em solução em uma mistura de dissolventes tal como a mistura acetonitrilo - água (1/1, v/v) quando o composto de fórmula geral I que se pretende obter, pos sui um radical representado pelo símbolo R₂ diferente do ãtomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral I/a, caso particular dos compostos de -fórmula geral Vã na qual o sinal , X, R^, R₂, R₄, R_gr Rg, R_1Q e B têm os significados definidos antes e A representa aqui um ãtomo de oxigénio, o qual, no caso em que no composto inicial utilizado o símbolo não representa um ãtomo de hidrogénio, se pode, durante o processo de síntese, em função das condições de realização escolhidas assim como dos valores dos grupos representados pelos símbolos X, Rj, Rg, Rg, R-^ e B, hidrolisar parcialmente para se obter um derivado de formula geral I/a semicarosilado na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio^ sendo então os dois derivados assim obtidos (ou seja aquele em que o símbolo R^H e aquele em que o símbolo R^ corresponde a um resíduo semicarosado) facilmente separados mediante uma técnica clássica de separação como a cromatografia sobre coluna de sílica, podendo este derivado de formula geral I/a_t se necessário, ser tra tado, na presença de uma base como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal’como o acetato de sódio, o carbonato ácido de potássio ou o carbonato ácido de sõdio, o carbonato de sõdio ou o carbonato de potássio ou o carbonato de cálcio,

- ou com um derivado de fórmula geral h₂n-o-y-r₅ VII na gual Y e R^ têm os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que Y-R^ representa um átomo de hidrogénio, ou com um sal de acido forte de um tal composto, para se obter, apôs purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral I,

- ou com um sal de ácido forte da hidroxilamina para se obter um composto de fórmula geral na qual o sinal , X, ^2* ^4* ^8* ^g^r ^10 e B têm os significados definidos antes e A representa aqui um grupo de fórmula geral N f\^\lo-Y-Rg na qual Y-R^ representa um ãtomo de hidrogénio, que se trata, se necessário, na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina, ou a piridina^ ou de um sal de metal alcalino como o carbonato de sódio, ou carbonato de potássio., ou o carbonato de hidrogénio e sõdio ou o carbonato de hidrogénio e potássio, ou então um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sõdio no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre a acetona, a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano, o éter dietílico ou diisopropílico com um composto de fórmula geral

R₅ - Y - Τ’ VIII na qual T¹ representa um ãtomo de halogéneo e Rg e Y têm os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que Rg-Y considerados em conjunto formam um ãtomo de hidrogénio, para se obter um composto de formula geral I,

- que se purifica eventualmente mediante cromatografia em coluna de sílica com uma mistura dissolvente apropriada como por exemplo uma mistura de cloreto de metileno/metanol, e que se pode, eventualmente:

- ou salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

- ou separar nos seus isõmeros individuais e depois, se necessário, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual y-R^ tem o mesmo significado que X-R^ ou de compostos de fórmula geral IX, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral ΙΙ/la ou II/2 ou II/2a ou II/2b, consoante a fórmula do composto de fórmula geral I que se pretende obter:

na qual Rg, R^, Rg, R_g, R^ e B têm os significados correspondentes a cada uma das formulas gerais Il/la, II/2 ou II/2b definidos antes para a fórmula geral I, na presença de uma base como por exemplo a piridina. a trietj lamina, ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sõdio., ou o carbonato ácido de sõdio, ou o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de cálcio,

- ou com um composto de fórmula geral

H„N - O - X - R, IV

x. 1 na qual X-R^ tem o significado definido antes para a fórmula geral I, com a excepção do caso em que X-R^ representa um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o sinal aAZ , X, Rp ^R2 ^R4' ^Rg' ^R9' ^R10 têm os significados definidos antes,

- ou com um sal de ãcido forte de hidroxilamina para se obter um composto de fórmula geral caso particular dos compostos de fórmula geral I e IX, na gual o sinal , R₂, R^, Rg, R_g, R^_Q e B têm os significados definidos antes, representando aqui X-R^ e Y-Rg, considerados conjuntamente, um átomo de hidrogénio, que se trata eventualmente na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina, a piridina ou um sal de metal alcalino como o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de hidrogénio e sódio, ou o carbonato de hidrogénio e potássio, ou um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre a acetona ou a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano, o éter dietílico ou o diisopropílico, com um composto de fórmula geral

R^ - x - T na qual T representa um átomo de halogéneo e Rj e X têm os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que R^ e X, considerados em conjunto, formam um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral IX, caso particular dos derivados de formula geral I, na qual o sinale os símbolos R^, Rj, R₄, Rg, R_Q, R_]q, B e X têm os significados definidos na fórmula geral I, que se purifica eventualmente, mediante cromatografia sobre coluna de sílica, com uma mistura dissolvente apropriada como por exemplo uma mistura de cloreto de metileno/metanol, .

e que se pode, eventualmente:

- ou salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

- ou separar em seus isómeros e depois, se necessário, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I/f, caso particular dos compostos de fórmula geral I, em que:

o símbolo B representa um grupo de fórmula geral

-CHj-O-B' na qual B representa um grupo de fórmula geral

-90o símbolo representa um grupo de fórmula geral

I caso particular em que os símbolos R’ um átomo de hidrogénio e os símbolos cada um, ^{e R}1O têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se fazer álcool alifãtico inferior de fórmula mente o o ácido reagir tilosina com um geral Z-OH, preferencialmetanol, na presença de um agente ácido como por exemplo difluoroacêtico _t sendo o meio reaccional, em seguida, submetido à acção de um agente alcalino, em particular uma amina orgânica apropriada (preferencialmente o diclorometano) e a purificação mediante cro matografia em coluna de sílica, para se obter um composto de fórmula geral na qual R^, R_g, R^ e têm os significados definidos antes e Z representa um grupo alquilo inferior, que se condensa na presença de uma base, como por exemplo a piri-91dina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio ou o carbonato ácido de sódio ou o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio ou o carbonato de cálcio,

- ou com um composto de fórmula geral

HjN-O-X-R^ IV na qual X e R^ têm os significados definidos antes, com a exclusão do caso em que X-R^ representa um átomo de hidrogénio, ou então, preferencialmente, com um sal de ácido forte (cloridrato, bromidrato...) de um tal composto para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia sobre coluna de sílica, um derivado de fórmula geral na qual o sinal , X, R^, R^, R&, Rg e Rjq têm os significados definidos antes para a fórmula geral I e

Z tem o significado definido antes,

- ou com um sal de ácido forte de hidroxilamina para se obter um composto de fórmula geral caso particular dos compostos de fórmula geral V/b, na qual o sinal rW , B.^, e Z têm os significados definidos antes para a fórmula geral V/b e X-R^ representa aqui um átomo de hidrogénio, que se trata, se necessário, na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina, ou a piridina, ou um sal de metal alcalino como o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de cálcio, ou o carbonato de hidrogénio e sódio, ou o carbona to de hidrogénio e jpotãssio, ou um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sõdio no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre a piridina, a acetona ou a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano, o éter dietílico ou diisopropílico, com um composto de fórmula geral

R^- X - T VI na qual T representa um átomo de halogéneo e R^ e X têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, com a exclusão do caso em que R^ e X considerados conjuntamente formam um átomo de hidrogénio, para se obter, apôs purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um composto de fórmula geral V, na qual o sinal e os símbolos X, R^, R^, Rg, Rg e R^ têm os significados definidos na fórmula geral I e o símbolo Z tem o significado definido na fórmula geral ΙΙΙ/b, que qualquer que seja o-processo de acordo com o qual foi obtido, se submete a um processo de desprotecção habitual da função aldeídica suportada pelo ãtomo de carbono fora do ciclo em do ãtomo de carbono 6, como por exemplo, à acção de uma solução ácida preferencialmente ácido difluoro acético em solução em uma mistura de dissolventes tal como a mistura de acetonitrilo/ãgua (1/1, v/v) ã temperatura ambiente para se obter um composto de fórmula geral I/g, caso particular dos compostos de fórmula geral I

N WO-X-R, na qual o sinal , X, R^, R^, Rg, R^ e R^_Q têm os significados definidos antes para a fórmula geral I e A representa aqui um átomo de oxigénio, o qual, uma vez que o símbolo R₂ não representa um ãtomo de hidrogénio, se pode, no decurso do processo de síntese, em função das condições de realização escolhidas aqui, assim como dos valores dos grupos representados pelos símbolos X e R^, hidrolisar par-94- cialmente para se obter um derivado de fórmula geral I/g semicarosilado para o gual o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio, sendo então os dois derivados assim obtidos (ou seja aquele para o qual o símbolo R₂ = H e aquele para o qual o símbolo R₂ corresponde a um resíduo semicarosado), facilmente separados de acordo com uma técnica clássica de separação como a cromatografia em coluna de sílica, derivado de fórmula geral I/g, que se pode, se necessário, tratar na presença de uma base como jpor exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio^ o carbonato ácido de potássio ou o carbonato ácido de sodio ou o carbonato de cálcio

- ou com um composto de fórmula geral h₂n - 0 - Y - r₅ VII na qual Y e Rg têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, com a exclusão do caso em que Y-Rg representa um átomo de hidrogénio, ou com um sal de ácido forte de um tal composto, para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral I,

- ou com um sal de ácido forte de hidroxilamina para se obter um composto de fórmula geral I/h caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual o sinal ro*s?e os símbolos X, R^, R^, Rg, R^ e R^ têm os significados definidos antes para a fórmula geral I e A representa aqui um grupo de fórmula geral N aa/ O-Y-R^ na qual Y - R$ representa um átomo de hidrogénio , que se trata, se necessário, na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina ou a piridina ou de um sal de metal alcalino como o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de hidrogénio e sódio ou o carbonato de hidrogénio e potássio, ou então um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre a acetona, a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetrahidrof urano, o éter dietílico ou diisopropílico com um composto de fórmula geral r - γ - Τ' VIII na qual Τ' representa um átomo de halogéneo e R- e Y têm os significados definidos antes para a fórmula geral I com exclusão do caso em que R^-Y considerados conjuntamente xá representam um ãtomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o sinal e os símbolos X, R^, R₄, Rg,

Rg e R_1q têm os significados definidos antes para a fórmula geral I,

- que se purifica eventualmente mediante cromatografia em coluna de sílica com uma mistura dissolvente apropriada como por exemplo uma mistura de cloreto de metileno/metanol, e que se pode, eventualmente:

- ou salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

- ou separar nos seus isõmeros, depois do que, se necessário, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I, denominados compostos de fórmula geral I/k na qual o símbolo B representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral na qual R₂ e R₄ têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, B e R^ representam simultaneamente, cada um, um átomo de hidrogénio, R& representa um radical alquiloxi inferior e R^_Q representa um grupo alquilo inferior, que se submete à acção de um agente de oxidação como por exemplo o complexo trióxido de enxofre — piridina na presença de um agente alcalino como uma amina orgânica, em meio orgânico, preferencialmente escolhido entre dimetilsulfóxido, dimetilformamida e piridina, para se obter um composto de fórmula geral

II/la na qual R₂ e tem os significados definidos antes para a fórmula geral I e Rg e μθ têm os significados definidos antes para a fórmula geral II/l, que se condensa então com um ãlcool de fórmula geral Z-OH, na qual Z representa um grupo alquilo inferior, na presença de um agente catalisador ãcido como o ãcido paratolueno-sulfõnico, ou preferen cialmente o ãcido difluoroacêtico quando o composto de fórmula geral I/k que se pretende obter comporta um radical representado pelo símbolo R₂ diferente do ãtomo de hidrogénio sendo o meio reaccional submetido em seguida à acção de um agente

a.lcalino, em particular uma amina como a trietilamina^ para se obter, apôs extracçao com um dissolvente orgânico, preferencialmente escolhido entre o éter dietílico, o clorofórmio e o cloreto de metileno, e purificação mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral

5' na qual Rg, R^, Rg e R^ têm os significados definidos antes para a fórmula geral ΙΙ/la e Z tem o significado definido antes, que se condensa na presença de uma base, como por exemplo a piridina, a trietilamina, ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio, ou o carbonato ácido de sódio, ou o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de cálcio,

- ou com um composto de fórmula geral

H₂N - 0 - X - R₁ IV na qual X e Rj. têm os significados 'definidos antes para a fórmula geral I, com exclusão do caso em que

X-R^ representa um ãtomo de hidrogénio,

PU então preferencialmente com um sal de ácido forte (cloridrat bromidrato ...) de um tal composto para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um composto de fórmula geral

-100- significados definidos antes para a fórmula geral I e Z tem os significados definidos antes, ou com um sal de acido forte da hidroxilamina para se obter um composto de fórmula geral

N <W0H

V/ak caso particular dos compostos de fórmula geral V/k, na qual o sinal e os símbolos R^, ^R4' ^Rg' ^rjq ^{e z} t®¹¹¹ os significados definidos antes para a fórmula geral V/k e X - R^ representa aqui um ãtomo de hidrogénio, que se trata, se necessário, na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina, ou a piridina, ou um sal de metal alca-101- lino como o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio., ou o carbonato de cálcio, ou o carbonato de hidrogénio e sódio, ou o carbonato de hidrogénio e potássio, ou um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre a piridina, a acetona, a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano, o éter dietílico ou diisopropílico, com um composto de fórmula geral ^R1 - ^x - T

VI na qual T representa um átomo de halogêneo e e Σ têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, com a exclusão do caso em que R^ e X considerados conjuntamente representam um átomo de hidrogénio, para se obter, apôs purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um composto de fórmula geral V/k, na qual significa dos definidos antes para a fórmula geral I e Z tem os signifi cados definidos antes para a fórmula geral IlI/k, gue, qualquer que seja o processo de acordo com o qual foi obtido, se submete a um processo de desprotecção habitual da função aldeídico suportada pelo átomo de carbono fora do ciclo em do átomo de carbono 6, como, por exemplo, ã acção de uma solução aquosa de ácido clorídrico de normalidade compreendida entre O,1N e O,5N, preferencialmente compreendida entre 0,02 N e 0,2N, preferencialmente compreendida entre 0,05 N e 0,5N, com vantagem compreendida entre O,75N e O,25N e ã temperatura ambiente, ou de preferência

-102o ãcido difluoroacético em solução em uma mistura de dissolventes tal como a mistura acetonitrilo/ãgua (1/1 j v/v) quando o composto de fórmula geral I que se pretende obter possua um radical representado pelo símbolo R₂ diferente de um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral

I/ak caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual o sinal ΛΛ/θ os símbolos X, Rj, R₂, R^, R_g e R_1Q têm os significados definidos antes para a fórmula geral

I e A representa aqui um átomo de oxigénio, o qual, no caso em que no composto inicial utilizado o símbolo R₂ não representa um átomo de hidrogénio, se pode, no decurso do processo de síntese, em função das condições de realização escolhi das assim como dos valores dos grupos representados pelos símbolos X, R^, Rq, R_g e Rj_q/ hidrolisar parcialmente para se obter um composto de fórmula geral I/ak semicarosilado para a qual o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio, sendo então os dois derivados assim obtidos (ou seja aquele para o qual o símbolo R₂ = H e aquele para o qual o símbolo R₂ corresponde a um resíduo semicaro-103- silado) facilmente separados por uma técnica clássica de separação como a cromatografia em coluna de sílica, podendo então tratar-se este derivado de formula geral I/ak, se necessário, na presença de uma base como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio, o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato ácido de sódio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de cálcio,

- ou com um composto de fórmula geral

HjN - O - Y - R₅ VII na qual Y e R_§ têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, com a exclusão do caso em que

Y - Rg representa um átomo de hidrogénio, ou com um sal de ácido forte de um tal composto, para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um composto de fórmula geral I/k,

- ou com um sal de ácido forte da hidroxilamina para se obter um composto de fórmula geral

I/bk

-104- caso particular dos compostos de fórmula geral I/k na qual o sinal aa; e os símbolos X, R^, R^, R^, Rg e Rp têm os significados definidos antes para a fórmula geral I e A representa aqui um grupo de fórmula geral N 0 - Y - Rg na qual Y-Rg representa um átomo de hidrogénio, que se trata, se necessário, na presença de uma base como por exemplo a trietilamina ou a piridina, ou de um sal de metal alcalino como o carbonato de sõdio ou o carbonato de potássio, ou carbonato de hidrogénio e sódio ou o carbonato de hidrogénio e potássio, ou então um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sõdio no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre a acetona, a dimetilformamida, o dioxano, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano, o éter dietílico ou diisopropílico com um composto de fórmula geral

R₅ - Y - T* VIII na qual Τ' representa um átomo de halogéneo e Rg e Y têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, com a exclusão do caso em que Rg - Y considerados conjuntamente representam um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral I, que se purifica, eventualmente, mediante cromatografia em coluna de sílica com uma mistura dissolvente apropriada como por exemplo uma mistura de cloreto de metileno/metanol,

-105- e que se pode eventualmente:

- ou salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

- ou separar nos seus isómeros e depois, se necessário, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

5. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um átomo de oxigénio, dos seus isómeros (Z) ou (E) isolados ou sob a forma de mistura, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral N (VUo-Y-R., dos seus isómeros (Z) ou (E) isolados ou sob a forma de mistura, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 3 ou 5 para a preparação de compostos de fórmula geral I

-106- na qual:

- o símbolo A representa um átomo de oxigénio,

- o símbolo X representa um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,

- o símbolo representa . um átomo de hidrogénio, . um radical alquilo, . um radical arilo eventualmente substituído por um grupo nitro, . um radical alceniloxi, . um radical alquiloxi eventualmente substituído por um radical alquiloxi inferior, . um radical dialquilamino, . um heterociclo azotado compreendendo eventualmente um outro heteroãtomo, . um radical ariloxi ou aralquilo, ou então X - R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus isómeros (Z) ou (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual:

- o símbolo Y representa um radical alquilo inferior,

-107-

- o símbolo R_c representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou um radical alcoxi eventualmente substituído por um radical alquiloxi inferior, ou Y-Rt- representa um átomo de hidrogénio, dos seus isómeros (Z) ou (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos B' e Rg representam simultaneamente, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus isómeros (Z) ou (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto· de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos B e Rg representam simultaneamente, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo Rg representa um grupo metoxi e o símbolo R^_o representa um grupo metilo, dos seus isómeros (Z) ou (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden-108- temente substituídos.

11,- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 3, para a preparação de compostos de formula geral I na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula e os símbolos R_g e Eg representam, simultaneamente-, cada um- um grupo metilo e o símbolo R^_Q um grupo etilo, dos seus, isómeros (JL) ou (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I que ê a 9-õxima da tilosina, dos seus isómeros (Z) e (E) isolados ou sob a forma de mistura, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13.- Processo de acordo com. uma das reivindicaçõjes 1 ou 3, para a preparação de um composto de fórmula geral I que ê a O 9-metilõxima da tilosina, dos seus isómeros (Z) e (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

14. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 3, para a preparação de um composto de formula geral I que ê a

0 9-benzilóxima da tilosina, dos seus isómeros (Z) e (E) isolados ou sob forma de mistura, assim como dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 3, para a preparação de um composto de fórmula geral I que ê a

0 - Z” (2-metoxi-etoxi)-metil _7-9-óxima da tilosina dos seus isõmeros (Z) e (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

16. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 4, para a preparação de um composto de fórmula geral I que ê o (E + Z)-9-hidroxiimino-9-desoxi-carbomicina B, dos seus isómeros (Z) e (E) isolados ou sob a forma de mistura assim como dos seus

-110- sais de adição, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou

4, para a preparação de um composto de fórmula geral I que é a (E + Z)-9-metoxiimino-9-desoxi-carbomicina B, dos seus isõmeros (Z) e (E) isolados ou sob forma de mistura assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 4, para a preparação de um composto de fórmula geral I que é a (E + Z)-9-benziloxiimino-9-desoxi-carbomicina B, dos seus isómeros (Z) e (E) isolados ou sob forma de mistura, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

19. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 4, para a preparação de um composto de fórmula geral I que é a (E + Z)-9-paranitrobenziloxiimino-9-desoxi-carbomicina B, dos seus isõmeros (Z) e (E) isolados ou sob a forma de mistura, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos

-111- iniciais correspondentemente substituídos.

20.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 4, para a preparaçao de um composto de fórmula geral I que ê a 0-/ (2-metoxi-etoxi)-metil_7“9~oxiiniino-9-desoxi-carbomicina B, dos seus isómeros (Z) e (E) isolados ou sob a forma de mistura, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

Wím ofSfei MM iMi