KR850001952B1

KR850001952B1 - C-20 변형 마크로라이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850001952B1
Application number: KR1019830004274A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 커스트 허버트; 엘든 토오드 존
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 아더 알. 웨일
Priority date: 1982-09-13
Filing date: 1983-09-12
Publication date: 1985-12-31
Also published as: IE832132L; GB2127018B; EP0203621B1; US4443436A; GB2127018A; DE3381289D1; NZ205502A; PH19760A; AU1871183A; ATA320783A; JPH0517240B2; DE3377576D1; AT381708B; HUT35274A; KR840005735A; EP0104028A1; DK413883D0; GR78989B; AU565892B2; EP0104028B1

Abstract

내용 없음.

Description

C-20 변형 마크로라이드 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 마크로라이드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R¹은

R²는 수소 또는 하이드록실 보호그룹이고;

R³는 수소, 임의로 치환된(C₁-C₅)알카노일, 임의로 치환된 벤조일, 임의로 치환된 페닐아세틸 또는 임의로 치환된 페닐프로피오닐이고;

R⁴는 수소, 아이오도, 하이드록시, 임의로 치환된(C₁-C₅)알카노일옥시, 임의로 치환된 벤조일옥시, 임의로 치환된, 페닐아세톡시 또는 임의로 치환된 페녹시 아세톡시 또는

Z 는 수소, 메틸, 그룹

[여기서 X와 Y는 각기 독립적으로 O, S, NH, NCH₂, N-페닐, 또는 N-벤질이고 R¹³과 R¹⁴는 각기 독립적으로 수소, 메틸, 페닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 페녹시카보닐이다]이거나, 그룹 -CH₂R [여기서 R은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아지도, 시아노, 또는 그룹 -OR⁵(여기서 R⁵는 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 사이클로헥실, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 펜에틸, 임의로 치환된 페녹시에틸; 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌린, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 및 아크리디닐중에서 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴그룹; 시녹사시닐 또는 NO₂이다), 또는 R은 그룹

(여기서 R^5'는 페닐, 유도화된 페닐 또는 나프틸이다), 그룹

(여기서 R⁶는 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 페닐, 유도화된 페닐, 임의로 치환된 페녹시 또는 임의로 치환된 페닐티오이다),

그룹 -OSO₂R⁷(여기서 R⁷은 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 페닐이다),

그룹 -OSOR⁸(여기서 R⁸은 임의로 치환된 페닐이다),

그룹 -SR⁹(여기서 R⁹은 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 사이클로헥실, 페닐, 유도화된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 페닐아세틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 퓨라닐 중에서 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다),

그룹 -SO₂R¹⁰(여기서 R¹⁰은 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 페닐 또는 유도화된 페닐이다),

-NHR¹¹(여기서 R¹¹은 임의로 치환된 C₁-C₄알카노일, 임의로 치환된 벤조일, 임의로 치환된 페닐 아세틸, 임의로 치환된 페녹시아세틸, 임의로 치환된 페닐티오아세틸 또는 알콕시카보닐이다),

그룹(여기서 R¹²는 메틸 또는 에틸이다),

또는 R은 프탈이미도 또는 석신이미도이다]이며;

단 Z가 수소, 메틸, -CH₂Pr, 또는 -CH₂I일때, R¹은

이고; 만일 R⁴가 수소 또는 아이오도이면, R¹은

또한 R⁴가 수소 또는 아이오도가 아니면 R²는 수소이다.

본 발명은 마크로라이드계 항생제인 타일로신, 데스마이코신, 마크로신, 락테노신, 2"'-0-데메틸마크로신(DOMM) 그리고 2"-0-데메틸락테노신(DOML)등의 C-20-변형유도체들의 화합물 그룹을 제공한다. 이들 화합물들은 항생제로서 또는 항상제에 대한 중간체로서 유용하다.

일반식(I)에 있어서 입체화학적인 문제가 지적되지는 않았지만, 입체화학은 타일로신에 대한 것임을 이해하여야 한다.

여기서 사용된 "C₁-C₅-알카노일"이란 용어는 1개 내지 5개의 탄소원자를 함유하는 카복실산으로부터 유도된 아실잔기를 지칭한다.

이러한 잔기에서 알킬그룹은 직쇄, 측쇄 또는 환상일 수 있다. 임의로 치환된 경우, 알킬그룹은 1개 내지 3개의 할로치횐된를 함유할 수 있다.

할로치횐체는 Cl,Br 및 F 로부터 선택된다.

아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-발레릴 및 이소발레릴 등이 이러한 그룹들의 예이다. 용어 "C₁-C₅-알카노일옥시"란 상응하는 아실옥시 잔기를 지칭한다.

용어 "임의로 치횐된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시 아세틸 또는 페닐티오아세틸", "임의로 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐", "임의로 치횐된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페녹시 아세톡시", "임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸", "임의로 치횐된 벤질, 펜에틸 또는 페녹시에틸" 그리고 "임의로 치횐된 페닐"은, 잔기의 페닐부위가 1개 내지 5개의 할로 또는 메틸그룹에 의해 또는 1개 내지 2개의 메톡실, 니트로 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 것을 의미한다.

용어 "임의로 치환된 페닐설피닐 또는 페닐설포닐"은 잔기의 페닐부위가 1개 내지 5개의 할로 또는 1개내지 2개의 니트로 그룹에 의해 임의로 치횐된 것을 의미한다.

용어 "유도화된 페닐"은 1개 내지 5개의 할로, 메톡실 또는 C₁-C₄알킬치횐체, 또는 1개 내지 2개의 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, C₄-C₁₀-메틸렌아미노, 아지도, 하이드록시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, (에틸아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸, (디에틸아미노)메틸, (C₄-C₇-메틸렌아미노)메틸, 포밀, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복사이도, N-메틸카복사이도, N, N-디메틸카복사이도, 시아노, 페닐, 페녹시 또는 벤질치환체를 가진 페닐그룹을 지칭한다.

여기서 사용된 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴그룹"은 C₁-C₄-알킬, 할로, 메톡시, 에톡시, 하이드록시(또는 케토토오토머), 또는 페닐그룹 같은 적어도 하나의 적절한 치환체를 가지는 헤테로아릴 그룹을 의미한다.

"시녹사시닐"은 1-에닐-1, 4-디하이드로-4-옥소 [1,3]-디옥솔로 [4,5-g] 시놀린-3-일 그룹을 지칭한다.

여기서 사용된 용어 "C₁-C₄-알킬"은 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹들은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 등을 포함한다. "임의로 치환된 C1-C4-알킬"은 알킬그룹상에 1개 또는 그 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오드 치횐체를 함유하는 C₁-C₄알킬그룹을 지칭한다.

R⁷"알콕시카보닐" 용어는 3급-부록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 그리고 벤질옥시카보닐 중에서 선택된 그룹을 의미한다.

용어 "C₄-C₁₀-메틸렌아미노"는 일반식 -N(CH₂)_n(여기서 n은 4 내지 10의 정수이다)의 환상 아미노 치횐체를 의미한다. 피롤리디닐, 피페리디닐, 그리고 옥타하이드로 아조시닐이 이러한 그룹들의 예이다.

용어 "아이드록실-보호그룹"은 반응 조건하에서는 제거되지 않지만 반응이 완결된 후에는 쉽게 제거되어 원래의 하이드록실 그룹을 유리시킬 수 있는 치환체를 지칭한다. 하이드록실-보호그룹은 이 분야에서는 공지되어 있다(참조 : T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1981,pp. 10-86). 특히 적당한 하이드록실-보호그룹은 테트라하이드로피라닐 그룹이다.

일반식(I)의 마크로라이드는 상응하는 다음 일반식(II)의 마크로라이드로부터 제조된다.

상기 일반식에서 R¹,R²,R³및 R⁴는 일반식(I)에서 정의한 바와같고 Q는 CH₂OH, CHO, -CH₂L, -CH₂N₃, 또는 -CH₂NH₂(여기서 L은 이탈그룹이다)이다.

바람직한 이탈그룹은 메탄설포닐옥시, 트리플루오로 매탄설포닐옥시 및 임의로 치횐된 페닐설포닐옥시와 같은 설폰산 에스테르그룹, 그리고 아이오도와 브로모를 포함하는 할로를 포함한다.

알데하이드 출발물질들, 즉 Q가 -CHO인 일반식(II)의 마크로라이드는 공지의 다음 일반식(II)마크로라이드와 그들의 에스테르를 포함한다 :

타일로신과 스트렙토마이세스 프라디이에(Streptomyces fradiae)NRRL 2702 또는 2703의 발효에 의한 그의 제조는 미합중국 특허 제3,178,341호에 기술되어 있다.

데스마이코신과 타일로신의 약산성 가수분해에 의한 데스마이코신의 제조도 역시 미합중국 특허 제3,178,341호에 기술되어 있다.

4'-데옥시데스마이코신과 데스마이코신으로부터 4' ｜ 데옥시데스마이코신 제조는 에이다나까 등의 다음 문헌에 기술되어 있다. [참조 : A. Tanaka 등의, J. Antibiotics 34, 1381~84(1981)].

마크로신과 스트렙토마이세스 프라디아에 NRRL 2702 또는 2703의 발효에 의한 마클로신 제조는 미합중국 특허 제3,326,759호에 기술되어 있다. 락테노신과 마크로신의 약산성 가수분해에 의한 락테노신의 제조도 역시 미합중국 특허 제3,326,759호에 기술되어 있다.

DOMM과 스트렙토마이세스 프라디아에 ATCC 31669의 발효에 의한 DOMM 제조는 EPO 공고명세서 제45157호에 기술되어 있다. DOML과 DOMM의 약산성 가수분해에 의한 DOML의 제조도 역시 EPO 공고명세서 제45157호에 기술되어 있다.

위에서 기술된, 공지 마크로라이드의 2'-또는 4'-모노에스테르 또는 2',4'-디에스테르인 일반식(II)의 알데하이드 출발물질, 즉, R³가 수소가 아니거나 R⁴가 하이드록시가 아니거나, 또는 R³가 수소가 아니고 R⁴가 하이드록시가 아닌 일반식(II)의 마크로라이드는 공지의 아실화 공정에 의해 제조된다. 전형적인 아실화제는 무수물, 산할라이드(통상 염기 또는 다른산 스캐빈저와 함께)와 같은 활성카복실산과 활성 에스테르를 포함한다. 이 반응에 사용되는 적절한 유기용매는 피리딘과 트리에틸아민을 포함한다. 아실화는 유기산과 N, N'-디사이클로 헥실카보디이미드와 같은 탈수제와의 혼합물을 사용하여 역시 성취될 수 있다. 일단 형성되면, 아실유도체는 공지된 기술로 분리, 정제시킬 수 있다.

2'-모노에스테르인 일반식(II)의 알데하이드 출발물질은 미합중국 특허 제4,321,361 및 4,321,362호에 기술된 방법으로 R³가 수소이고 R⁴가 하이드록시인 일반식(II)의 화합물을 선택적으로 에스테르화 함으로써 제조할 수 있다. 2'-하이드록실 그룹이 4'-하이드록실 그룹보다 쉽게 에스테르화 된다. 따라서, 예를들어 에스테르화가 거의 완결될때까지, 마크로라이드 출발물질을 약 1 내지 약 24시간동안 실온정도에서, 아실무수물과 같은 아실화제 화학량론적 양(또는 약간 과량)으로 처리함으로써 2'-모노에스테르 유도체를 선택적으로 제조할 수 있다. 2'-모노에스테르는 추출, 크로마토그래피, 및 결정화 같은 표준공정에 의해 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있다.

2', 4'-디에스테르 유도체인 알데하이드 출발물질은 유럽 특허공보 제82,003호에 기술된 공정을 이용하여, R³가 수소이고 R⁴가 하이드록시인 일반식(II)의 마크로라이드로부터 제조한다. 따라서, 2' 및 4' 하이드록시 그룹의 에스테르화가 완결될때까지, R³가 수소이고 R⁴가 하이드록시인 일반식(II)의 공지마크로라이드를 1 내지 약 24시간동안 실온정도에서, 아세톤과 같은 중성용매중에서 아실무수물과 같은 아실화제 화학량론적 양(또는 약간 과량)으로 처리함으로써, 대칭형 2', 4'-디에스테르 유도체를 제조한다. 비대칭형 2', 4'-디에스테르 유도체, 즉 OR³와 R⁴가 다른 일반식(II)의 화합물들은 적당한 2'-모노에스테르를 아실화함으로써 제조할 수 있다.

Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 출발물질은 다음의 마크로라이드와 그들의 에스테르를 포함한다.

이들 마크로라이드는 타일로신, 데스마이코신, 마크로신, 락테노신, DOMM, 그리고 DOML 또는 그들의 에스테르의 알데하이드 그룹을 환원시켜 제조된다.

Q가 CH₂L인 일반식(II)의 출발물질들은, Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드의 C-20 하이드록실 그룹을 공지방법으로 목적하는 이탈그룹 L로 전환시킴으로써 제조한다. 예를들어, 마크로라이드를 불활성 유기용매 중에서 염기존재하에서 트리플루오로 메탄설폰산 무수물 또는 트리폴루오로메탄 설포닐 클로라이드와 같은 트리플루오로메탄 설폰산의 활성화된 유도체와 반응시켜, C-20 하이드록시 그룹을 트리플레이트그룹(triflate group)으로 전환시킬 수 있다. 경우에 따라, 예를들어 비분리된 설폰산에스테르 중간체를 테트라 n-부틸암모늄 아이오다이드 또는 요드화 나트륨과 같은 아이오다이드 이온-제공물질과 반응시켜, 트리폴레이트 그룹을 아이오도 그룹으로 전환시킬 수도 있다. 디하이드로 데스마이코신, 디하이드로락테노신그리고 디하이드로-DOML의 경우에 있어서, 디메틸포름아마이드와 같은 적절한 용매중에 용해시킨 요오드를 질소하에서 20-디하이드로 마크로이드 유도체와 트리페닐 포스핀의 용액에 첨가함으로써 20-아이오드 유도체를 직접 형성시킬 수 있다.

Q가 -CH₂N₃인 일반식(II)의 출발물질은 신규 화합물이며 이것의 제조는 이후에 기술될 것이다. Q가 -CH₂NH₂인 일반식(II)의 출발물질은 Q가 -CH₂N₃인 일반식(II)의 마크로라이드를 트리페닐포스핀과 같은 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다.

Z 가 수소인 일반식(I)의 마크로라이드는 H가 -CHO인 일반식(II)의 마크로라이드를, 아세토니트릴같은 비반응성 유기용매중에서 윌킨슨촉매(Wilkinson's Catalyst), 즉 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)과 같은 탈카보닐 화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 하나의 특정한 방법이 이후의 실시예 32에 명시되어 있다.

Z 가 메틸인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂I인 일반식(II)의 마크로라이드를 횐원제 [예 : 디메틸설폭사이드, 디메틸포름 아마이드 또는 설폴란과 같은 쌍극성 비양자성 용매중의 수소화붕소나트륨같은 하이드라이드, 트리부틸 트리하이드라이드와 같은 오르가노틴 하이드라이드(Organotin hydride), 또는 금속(예 : 분말아연)등]와 톨루엔 또는 니트로메탄 같은 비반응성 유기용매 내에서 반응시켜 제조할 수 있다. 하나의 특정한 방법이 이후의 실시예 75에 명시되어 있다.

(여기서 X,Y,R¹³및 R¹⁴는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CHO인 일반식(II)의 마크로라이드를 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 또는 아세토니트릴과 같은 비반응성 유기용매 중에서, 일반식

의 화합물과 반응시켜 제조한다. 경우에 따라서는, 반응을 완결시키기 위해 p-톨루엔 설폰산과 같은 산성촉매를 첨가하거나 물을 계속적으로 제거하는 것이 필요하다. 물을 제거하기 위해 분자체를 사용하는것이 유익하다.

이 반응을 위한 적절한 반응조건은 이 분야에 잘 알려져 있다[참조 : T.W. Greene의 "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981, pp116~141].

Z 가 -CH₂Cl, -CH₂Br 또는 CH₂l인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 디클로로메탄과 같은 비-반응성 유기용매 중에서 트리페닐포스핀과 할로겐화제와 반응시켜 제조한다. 적절한 할로겐화제는 4염화탄소와 같은 알킬할라이드와 폴리할로겐화물을 포함한다. 이 방법은 예를들어서, 실시예 5에 설명되어 있다.

또한, Z 가 -CH₂Cl, -CH₂Br 또는 CH₂I인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트, 및 알킬할라이드 또는 폴리할로겐화물과 반응시켜 제조한다.

Z가 -CH₂F, -CH₂Cl, -CH₂Br, 또는 CH₂I인 일반식(II)의 마크로라이드는 Q가 -CHO인 일반식(II)의 마크로라이드를 테트라 하이드로퓨란과 같은 비반응성 유기용매 중에서 알칼리금속 또는 테트라(알킬)암모늄 할라이드와 반응시켜 제조한다. 이 방법은 실시예 30에서 설명된다.

Z 가 -CH₂N₃인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CHO인 일반식(II)의 마크로라이드를 비반응성 유기용매 중에서 알칼리 금속 또는 테트라(알킬)암모늄 아지드와 반응시켜 제조한다. Z가 -CH₂N₃인 일반식(I)의 마크로라이드는, Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 비반응성 유기용매 중에서 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트, 및 아지드 전이제(예 : 디페닐포스 포릴아지드)와 반응시켜 제조한다. 이 방법의 예는 실시예 11에 나타나 있다.

Z 가 -CH₂CN인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂L(여기서 L은 할라이드 또는 설폰산 에스테르그룹이다)인 일반식(II)의 마크로라이드를 디메틸설폭사이드와 같은 비반응성 유기용매 중에서 시안화염과 반응시켜 제조한다.

Z가 CH₂OR⁵인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 CH₂L인 일반식(II)의 마크로라이드를 은이온-제공물질 존재하에서 일반식 HOR⁵(여기서 R⁵는 일반식(I)에서 정의한 대로이다)의 알코올과 반응시켜 제조한다.

이 방법은 실시예 26과 27에서 설명되어 있다.

Z 가 CH₂OR^5'인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트(여기서 알킬은 메틸 또는 에틸임) 및 일반식 HOR^5'(여기서 R^5'는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 페놀과 반응시켜 제조한다.

이에 관련해서 디(알킬)아조디카복실레이트/트리페닐 포스핀 반응의 사용은, 예를들어서 실시예 7과 34에 설명되어 있다.

디(일킬)아조디카복실레이트/트리페닐 포스핀 반응과 이의 다양한 적용은 다음 문헌에 기술되어 있다 [참조 : O. Mitsunobu, Synthesis, 1(1), 1~28(1981)]. 이 반응은 통상알코올 ROH와 산성성분 HX 사이에서 탈수반응을 일으켜 생성물 RX를 생성시킨다.

Z 가 R⁶COOCH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드와 일반식 R⁶COOH(여기서 R⁶는 일반식(I)에서 정의된 바와같다)의 카복실산으로부터 유도된 아실화제를 반응시켜 제조한다.

정형적인 아실화제는 무수물, 산할라이드(보통 염기 또는 다른산 스캐빈저와 함께) 및 활성에스테르를 포함한다. 적절한 유기용매는 피리딘과 트리에틸아민을 포함한다. 아실화는 또한, 유기산과 N, N'-디사이큰로헥실카보디이미드와 같은 탈수제의 혼합물을 사용해서도 성취될 수 있다. 아실화는 예를들어 실시예 9와 24에 설명되어 있다.

Z 가 R⁶COOCH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드는 디(알킬)아조디카복실레이트/트리페닐포스핀 반응을 이용하여, 즉 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드와 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 일반식 R⁶COOH(여기서 R⁶는 일반식(I)에서 정의된 바와같다)의 카복실산을 반응시켜서도 제조한다.

Z 가 R⁷SO₂OCH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(I)의 마크로라이드와 일반식 R⁷SO₂OH의 설폰산의 활성화 유도체(예 : 무수물 또는 산할라이드)를 반응시켜 제조한다. 산할라이드가 사용되는 경우, 반응은 염기존재하에서, 통상적으로는 피리딘 존재하에서 진행된다.

Z 가 R⁷SO₂OCH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드는 디(알킬)아조디카복실레이트/트리페닐포스핀반응, 즉 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 일반식 R⁷SO₂OH(여기서 R⁷은 일반식(I)에서 정의된 바와같다)의 설폰산과 반응시켜서도 제조한다.

Z 가 -CH₂-OSOR⁸인 일반식(II)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 일반식 R⁸SO₂H인 설폰산으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 제조한다.

Z 가 CH₂SR⁹인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂L인 일반식(II)의 마크로라이드를 일반식 R⁹S-의 머캅타이드 이온과 반응시켜 제조된다. L은 할라이드 또는 설폰산에스테르 그룹일 수 있다.

Z 가 -CH₂SR⁹인 일반식(I)의 마크로라이드는 디(알킬)아조 디카복실레이트/트리페닐포스핀 반응, 즉 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 일반식 HSR⁹의 머캅탄과 반응시켜도 제조한다. 이 방법은 실시예 3에 설명되어 있다.

Z 가 -CH₂SO₂R₁₀인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂L인 일반식(II)의 마크로라이드와 일반식 R¹⁰SO₂-의 설핀산염을 반응시켜 제조한다. 이 방법은 실시예 43에 설명되어 있다.

Z 가 -CH₂NHR¹¹인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂NH₂인 일반식(II)의 마크로라이드를 일반식 HOR¹¹의 카복실산으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 제조된다. 이 방법은 실시예 23에 설명되어 있다.

Z가

(여기서 R¹²는 메틸 또는 에틸이다)인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드를 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트와 반응시켜 제조한다.

Z 가 -CH₂-프탈이미도 또는 -CH₂-석신이미도인 일반식(I)의 마크로라이드는 Q가 -CH₂OH인 일반식(II)의 마크로라이드와 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 프탈이미도 또는 석신이미드를 반응시켜 제조한다.

일반식(I)의 생성물이 R⁴가 미카르실옥시인 것들중의 하나일때, R⁴가 하이드록시인 일반식(I)의 상응하는 마크로라이드는 최초 생성물의 산가수분해에 의해 제조할 수 있다. 보다 특이하게, 미카로오스 당은 0 내지 60℃, 통상적으로는 실은정도에서, 4미만의 pH, 바람직하게는 pH 0.5 내지 2의 범위에서 가수분해 적으로 분해될 수 있다. 가수분해는 염산 황산과 같은 수용성 강무기산 또는 P : 톨루엔설폰산과 같은 강유기산을 사용하여 수행할 수 있다.

이미 언급한 바와같이, 4'-데옥시데스 마이코신의 제조방법은 다음 문헌에 기술되어 있다. [참조 : J. of Antibiotics 34, 1381-84(1981)]. 이 방법은 다음 공정을 포함한다.

(1) 다음문헌 [참조 Antibiot. & Chemoth. 11, 320~27(1961)]에 기술되 공정으로 대스마이코신을 산성에탕올로 처리하여 상응하는 디에틸 아세탈을 얻고 ;

(2) 다음문헌 [참조 : J. Org. Chem. 44, 2050 52(1979)]에 기술된 공정으로 디에틸아세탈을 외부염기 부재하에 아세토니트릴중의 아세트산 무수물로 아실화하여 2', 4'-디-0-아세틸 유도체를 얻고;

(3) 다음 문헌 [참조 : J. Org. Chem. 42, 3772 74(1974)]에 기술된 방법으로 2', 4'-디-0-아세틸 유도체를 피리디늄P-톨루엔설포네이트 존재하에 디클로로메탄 중에서 2,3-다하이드로퓨란과 반응시켜, 3,4"-비스(0-테트라하이드로퓨라닐)유도체를 얻고;

(4) 단계(3)의 생성물을 메탄올에 용해시켜(50℃, 밤새)2' 및 4'-0-아세틸그룹을 제거하고;

(5) 단계(4)의 생성물을 4시간동안 -40℃에서 피리딘중 벤젠설포닐 큰로라이드 1.5몰당량과 반응시켜, 4'-0벤젠설포닐 유도체를 얻고;

(6) 4'-0-벤젠설포닐 유도체를 15분동안 180℃에서 메틸에틸케톤중 요오드화 나트륨 1.5당량과 즉시 반응시켜 4' 아이오드 유도체를 얻고;

(7) 4'-아이오도 유도체를 2시간동안 80℃에서 2, 2'-아조비스-이소부티로니트릴 존재하에서 벤젠에 용해시킨 트리(n-부틸)스테네인을 사용하여 환원적으로 탈이온화시키고; 그리고

(8) 단계(7)의 생성물을 25℃에서 30분동안 1M 수용성 염산-아세토니트릴(2.5 : 1V/V)중에서 가수분해하여 디에틸아세탈과 테트라하이드로퓨라닐 그룹을 탈차단시켜 4'-데옥시데스마이코신을 얻는다.

이어서, 이렇게 생성된 4'-데옥시대스 마이코신을 위에서 언급한대로 C-20에서 임의로 2' 위치에서 변형시킬 수 있다.

다른 방법으로는, 4'-데옥시데스마이코신의 C-20 변형된 유도체는 위에서 언급한대로 데스마이코신의 C-20 변형 유도체를 탈산화시킴으로써, 예를들어 다음 문헌에 기술된 방법의 단계 2 내지 6, 또는 단계 2 내지 8에 따라 C-20 변형 유도체를 처리하여 제조할 수 있다[참조 : J. Antibiotics 34, 1381-84-(1981)].

출발물질인 일반식(II)의 마크로라이드의 2' 및 4' 에스테르를 제조하기 위해 사용된 방법은 위에서 기술되었다. 일반식(I)의 마크로라이드는 일반식(II)의 2'-및 4'-모노에스테르와 2', 4'-디에스테르를 얻기 위한 방법과 동일한 방법을 사용하여 아실화시킬 수 있다.

본 발명의 C-20 변형 유도체들은 염들, 특히 산부가염을 형성한다. 이들 산부가염은 항생제로서 역시 유용하며 본 발명의 일부이다.

또 다른 관점에서는, 이러한 염들은 예를들어 유도체를 분리하고 정제하기 위한 중간체로서 유용하다. 더우기, 염들은 물속에서 개선된 용해도를 나타낸다.

대표적으로 적절한 염들은 예를들어, 황산, 염산, 인산, 아세트산, 석신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 퓨마르산 팔미트산, 콜산, 파모산, 묵산, D-글루탐산, d-캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산등의 산들과 같은 유기 및 무기산을 사용하여 표준공정에 의해 형성된 염들을 포함한다.

본 발명의 일반식(I)의 마크로라이드 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 다음과 같이 제조한다 :

(A) Q가 -CH₂OH인 하기 일반식(II)의 화합물과 일반식 R⁶COOH의 카복실 산으로부터 유도된 아실화제를 반응시켜, Z가 R⁶COOCH₂-(여기서 R⁶는 일반식(I)에서 정의한 바와같다)인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나, 일반식 R⁷SO₂OH(여기서 R⁷은 일반식(I)에서 정의한 바와같다)의 설폰산으로부터 유도된 아실화제를 반응시켜, Z 가 R⁷SO₂OCH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나, 일반식 R⁸SO₂H-의 설핀산으로부터 유도된 아실화제를 반응시켜, Z 가 R⁸SO₂CH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나, 트리페닐포스핀 및 할로겐화제를 반응시켜, Z가 -CH₂Cl, -CH₂Br 또는 -CH₂l인 일반식(I)의 마크로 라이드를 제조하거나,

트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트를 반응시켜, Z 가

(여기서 R¹⁵는 메틸 또는 메틸이다)인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나 또는 트리페닐포스핀, 및 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트, 및 다음으로부터 선택된 시약, 즉

(a) 아지드 전이제를 반응시켜, Z 가 -CH₂N₃인 일반식(I)의 마크로-라이드를 제조하거나,

(b) 프탈이미드 또는 석신이미드를 반응시켜, Z 가 -CH₂-프탈이미도 또는 -CH₂-석신이미도인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나,

(c) 일반식 HOR⁵(여기서 R⁵는 페닐 또는 유도화된 페닐이다)의 페놀을 반응시켜, Z 가 -CH₂OR⁵인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나,

(d) 일반식 R⁶COOH (여기서 R⁶는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 카복실산을 반응시켜, Z 가 R⁶COOCH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나,

(e) 알킬할라이드 또는 폴리할로겐화물을 반응시켜, Z 가 -CH₂I, -CH₂Br, 또는 -CH₂Cl인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나,

(f) 일반식 R⁷SO₂OH (여기서 R⁷은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 설폰산을 반응시켜, Z 가 -CH₂OSO₂R⁷인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나,

(g) 일반식 HSR⁹(여기서 R⁹은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 머캅탄을 반응시켜, Z 가 -CH₂SR⁹인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나;

(B) Q가 -CHO인 하기 일반식(II)의 화합물과, 윌킨슨 촉매(wilkinson's catalyst)와 같은 탈카보닐 화제를 반응시켜, Z 가 수소인 일반식(I)의 탈카보닐화된 마크로라이드를 제조하거나;

(C) Q가 -CHO인 하기 일반식(II)의 화합물과 일반식

(여기서 R¹³, R¹⁴, X 및 Y는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, Z 가

일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나;

(D) Q가 -CH₂L (여기서 L은 이탈그룹이다)인 하기 일반식(II)의 화합물과, 알칼리금속아지드 또는 할라이드 또는 테트라(알킬) 암모늄아지드 또는 플루오라이드(여기서 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다)를 반응시켜, Z 가 -CH₂N₃, -CH₂F, -CH₂Cl, -CH₂Br, 또는 -CH₂l인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나, 일반식 R⁹S- (여기서 R⁹은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 머캅탄 염을 반응시켜, Z 가 -CH₂SR⁹인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나, 일반식 R¹⁰SO₂- (여기서 R¹⁰은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 설핀산 염을 반응시켜, Z 가 R¹⁰SO₂CH₂-인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나, 시아나이드 이온-제공 물질을 반응시켜, Z 가 -CH₂CN인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나, 일반식 HOR⁵의 알코올과 음이온-제공물질을 반응시켜, Z 가 -CH₂OR⁵(R⁵는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나;

(E) Q가 아이오도인 하기 일반식(II)의 화합물과, 환원제를 반응시켜, Z 가 메틸인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나;

(F) Q가 -CH₂NH₂인 하기 일반식(II)의 화합물과, 일반식 HOR¹¹(여기서 R¹¹은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 카복실산으로 부터 유도된 아실화제를 반응시켜 Z가 -CH₂NHR¹¹인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나;

R⁴가 미카로실옥시인 일반식(I)의 마크로라이드를 pH4이하의 산용액중에서 가수분해하여, R⁴가 하이드록시인 상응하는 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나;

R⁴가 설포네이트인 일반식(I)의 마크로라이드를 아이오다이드 이온-제공물질과 반응시켜, R⁴가 아이오도인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하거나;

R⁴가 아이오도인 일반식(I)의 마크로라이드를 환원적으로 탈이온화시켜 R⁴가 수소인 일반식(I)의 마크로라이드를 제조하고, 임의로 전술된 공정중의 어느 하나에 의해 제조된 마크로라이드를 에스테르화 또는 염화시켜 제조한다.

상기식에서

R¹,R²,R³및 R⁴는 일반식(I)의 정의한 바와 같다.

본 발명의 구체적인 C-20변형 유도체들이 표 I-VII에 일람되어 있다.

[표 I]

타일로신^a의 C-20 변경 유도체

[표 II]

데스마이코신^a의 C-20 변형 유도체

[표 III]

마크로신^a의 C-20 변형 유도체

[표 IV]

락테노신 a의 C-20 변형 유도체

[표 V]

바일로신^a의 C-20변형 유도체

[표 VI]

데스마이코신^a의 C-20변형 에스테르 유도체

[표 VII]

4'-데옥시데스마이코신^a의 C-20변형 유도체

[표 VIII]

데스마이코신^a의 C-20변형 유도체

본 발명의 유도체들은 병원성 박테리아, 특히 그람양성 박테리아인 마이코플라즈마(Mycoplasma)종과 파스퇴렐라(Pasteurella)종의 성장을 억제한다. 유도체들은 파스퇴렐라종인 P·멀토사이다(multocida) 및 P·헤모리티카(hemolytica)에 대하여 또한, 돼지에게 있어서 폐렴원인 종인 마이코플라즈마히오뉴모니아에(Mycoplasmahyopneumoniae), 및 마이코플라즈마 갈리셉티쿰(Mycoplasma gallisepticum)에 대하여 특히 유효하다.

더우기, 본 발명의 많은 C-20변형 화합물들은 그들의 모 화합물보다 더 높은 혈중농도를 나타낸다. 예를들어, 암컷 잡종개에게 단일 15mg/kg용량의 경구투여, 20-DH-20-0-후페-닐데스마이코신(화합물33)은 2.1mcg/ml의 최고혈장농도를 나타내는 반면에; 유사실험에서 에리스로마이신은 1.6mcg/ml 그리고 데스마이코신은 오직 0.5mcg/ml을 나타내었다.

열거된 화합물들이 특정 박테리아를 억제하는 최소저해농도(MIC'S)는 표 IX과 X에 나타내었다. 표 IX의 MIC'S는 표준아가-희석법에 의해 측정되었다. 표 X의 MIC'S는 관례적인 육즙-미량 희석배수 시험법을 사용하여 얻어졌다.

[표 IX]

C-20 변형 유도체의 항균력^a

a : MIC(mcg/ml)

b : 표 I-Ⅷ의 화합물 번호

c : 페닐실린-내성균주

d : 메티실린-내성균주

e : 암피실린-민감균주

f : 암피실린-내성균주

g : 실험안함

h : 128mcg/ml에서는 비활성, 더 교용량에서 실험.

[표 X]

C-20 변형유도체의 항균력^a

a : MIC(mcg/ml)

b : 표 I-VIII의 화합물번호

c : 우형

d : 조형

e : 50mcg/ml에서는 비활성 더 고용량에서 실험

f : 실험안함

본 발명의 C-20 변형유도체들은, 실험동물에 있어서 실험적으로 유도된 감염에 대하여 생체실험에서 항미생물 작용을 나타낸다. 실험적으로 S·파이오젠(Pyogens) C203으로 감염시킨 새앙쥐에게 실험화합물 2회 용량을 투여했을때, 관찰된 효력을 ED₅₀값으로 측정하였다[실험동물 50%를 보호하기 위해 유효한 용량 mg/kg; 참조, Warren Wick 등의 J. Bacteriol. 81, 233 내지 235(1961)]. 열거된 화합물들의 관찰된 ED₅₀값을 표 XI에 나타내었다.

[표 XI]

C-20 변형 유도체의 ED₅₀치^a

a : mg/kg×2; 감염후 1 및 4시간후의 투여량

b : 표 I-VIII의 화합물번호

c : 실험안함

본 발명의 많은 C-20 변형 유도체들은 그람-음성균에 의해 유도된 감염에 대하여 생체실험에서 항균력을 나타낸다. 생후 1일된 병아리에 있어서 파스퇴렐라 김염에 대하여 시험물질들을 평가한 실험결과를 표 XIII 및 VIII에 요약하였다. 병아리들을 파스퇴렐라 멀토사이다로 감염시킨후(조류의 P·멀토사이다의 20시간 트립토오즈 육즙 배양액 10 내지 4 희석액 0.1ml를 피하로 투여) 화합물을 비경구 또는 경구 투여 하였다. 이 실험에 있어서, 다른 처치를 하지 않으면, 비-약물처치된 김염병아리들은 파스퇴렐라 공격 24시간내에 죽는다. 표 XII에 요약된 실험에 있어서는, 화합물들을 병아리를 P·멀토사이다로 김염시킨 1시간 및 4시간후에 30mg/kg 용량으로 피하주사하였다. 표 XIII에 요약된 실험에 있어서는, 화합물들을 병아리를 P·멀토사이다로 감염시킨 1시간 및 5시간후 음식을 통해 투여하였다.

[표 XII]

파스퇴렐라·멀토사이다-감염된 병아리에게 피하로 투여된 C-20 변형 유도체의 작용

a : 피하투여 30mg/kg×2

b : 표 I-VIII의 화합물번호

c : 3/10 본 실험에서 사망한 비처치된 감염병아리

d : 8/10 및 9/10 본 실험에서 사망한 비처치된 감염병아리 2그룹

[표 XIII]

파스퇴렐라·멀토사이다-감염된 병아리에게 경구로 투여된 C-20 변형 유도체의 작용

a : 사료로 투여

b : 표 I-VIII의 화합물번호

c : 24시간동안 지지된 농도로 약물처치된 물을 마시는 병아리에 의해 소비될 것으로 추정되는 화합물의 양과 같은 0.1ml 용액중의 용량을 투여

d : 13/20 본 실험에서 사망한 비처치된 감염 병아리.

e : 11/20 본 실험에서 사망한 비처치된 감염 병아리.

본 발명의 화합물은 마이이코플라즈마 갈리셉티쿰에 의해 실험적으로 야기된 감염에 대해 생체실험에서 역시 항그력을 나타낸다. 이 실험에서는, 생후 2 내지 3일된 병아리의 복부공기주머니에 M.갈리셉티쿰의 육즙배양액 0.2ml을 주사함으로써 병아리에게 감염을 유도한다. 화합물들을 음식물을 통해 0.5g/갤론씩 5회 투여한다(투여한 날과 하루전날 그리고 투여하루후는 1회 투여하고, 두번째 날은 2회 투여하고 세번째날은 1회 투여한다). 감염 21일 후, 병아리무게를 달고 혈액샘플을 채취한 뒤 병아리를 죽인다. 공기주머니의 병변 유·무를 기록한다. 이 실험결과는 표 XIV에 요약되어 있다.

[표 XIV]

병아리에 있어서 C-20 변형유도체의 항마이코플라즈마 작용

a : 표 I-VIII의 화합물번호

b M. 갈리셉티쿰에 대한 항체

본 발명은 또한 박테리아와 마이코플라즈마종에 의해 야기된 감염을 치료하는 방법도 제공한다. 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 일반식 (1) 내지 (4)의 화합물의 유효량을 감염되었거나 또는 민감한 온혈동물에게, 경구 또는 비경구 투여한다. 화합물들은 취입, 즉 약물처리된 분말형 화합물을 동물 또는 가계가 들어있는 밀폐된 공간 또는 방으로 불어넣음으로써 투여될 수도 있다. 동물이나 가계는 공기중에 존재하는 약물처리된 분말을 호흡하고; 약물처리된 분말은 눈을 통해 체내로 역시 흡수된다(안구내 주입이라고 불리는 방법).

감염치료에 유효한 용량은 동물의 나이, 체중, 그리고 상태와 감염의 경·중에 따라 다양하다. 그러나, 비경구투여시 총용량은 일반적으로 약 1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 50mg/kg의 범위내이다. 경구투여시 용량은 일반적으로 1 내지 약 300mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100mg/kg의 범위내이다. 적절한 용량처방이 구성될 수 있다.

종종, 화합물들의 투여를 위해 가장 실제적인 방법은 사료나 식수로 제형화하는 것이다. 일반적인 건조사료, 액체사료, 환형사료등을 포함하는 다양한 사료형태가 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 마이코플라즈마종과 박테리아에 의해 야기된 감염의 치료에 유용한 조성물도 제공한다. 이들 조성물은 적절한 체담와 함께 일반식 (1) 내지 (4)의 화합물들을 함유한다. 조성물은 약제학분야에서 인지된 방법에 의해 경구 또는 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다.

약물을 동물사료로 제형화하는 방법은 잘 알려져 있다. 바람직한 방법은 약물처리된 사료를 제조하기 위해 사용되는 농축-약물 프리믹스(premix)를 만드는 것이다. 전형적인 프리믹스는 프리믹스 파운드당 약 1 내지 약 200g의 약물을 함유한다. 프리믹스는 액체 또는 고체 제제일 수 있다.

동물 또는 가계를 위한 사료의 최종단계 제형은 투여되는 약물의 양에 따른다. 일반식 (1) 내지 (4)의 화합물을 함유하는 사료를 제조하기 위해 사료를 제형화, 혼합, 환형화하는 통상적인 방법이 사용될수 있다.

이들 화합물을 함유하는 주사용 유효조성물은 현탁액 또는 용액형태이다. 적절한 제제의 제조에 있어서 일반적으로, 산부가염의 물에 대한 용해도가 유리염기의 용해도보다 크다는 사실을 인식하여야 한다. 비슷한 양상으로, 염기는 중성 또는 염기성 용액에서 보다 희박한 산성 또는 산성용액중에서, 보다 더 잘 녹는다.

용액형태에서 화합물은 생리적으로 허용되는 담체에 용해시킨다. 이러한 담체는 적절한 용매와 벤질알코올과 같은 보존제 그리고 경우에 따라 완충제로 이루어진다. 유용한 용매는 예를 들어 물, 스용성알코올, 글리콜, 그리고 디에틸카보네이트와 같은 카보네이트 에스테르등을 포함한다. 이러한 수용성 용액은 일반적으로, 유기용매가 부피로 50%를 넘지 않는다.

주사용 현탁성 조성물은, 보조약과 함께 또는 보조약없이 담체로서 액체현탁화 매체를 필요로 한다. 현탁화매체는 예를 들어, 수용성 폴리비닐피롤리돈, 식물성유 또는 고도로 정제한 광물성유와 같은 불활성오일, 또는 수용성 카복시메틸셀룰로오즈일 수 있다.

생리적으로 허용되는 적절한 보조약은 현탁성 조성물에 현탁되어 있는 화합물을 유지하는데 필요한 것이다. 보조약은 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트등과 같은 증량제로부터 선택될 수 있다. 많은 계면활성제가 현탁화제로서 역시 유용하다. 레시틴, 알킬페놀 폴리에틸렌 옥사이드부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠설포네이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 유용한 현탁화제이다.

액체현탁화 매질의 친수성, 밀도, 그리고 표면장력에 영향을 미치는 많은 물질들이, 개개의 경우에 있어, 주사용 현탁제를 만드는데 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 실리콘 소포제, 소르비톨 그리고 당이 현탁화제로 유용하다.

다음의 실시예들은 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예에서 약어 "20-DH"와 "20-DH-DO"는 각기 용어 "20-디하이드로"와 "20-디하이드로-20-데옥시"를 표현한 것이다.

[제조실시예 1]

20-디하이드로타일로신(테로마이신)

2-프로판올(300ml) 및 (물 200ml)에 용해시킨 타일로신 염기(30.0g, 32.8밀리몰)의 용액을, 5분에 걸쳐 수소화붕소나트륨(315mg, 8.2밀리몰)으로 조금씩 처리한다. 첨가완료 30분후에 1N황산용액을 가하여 반응용액을 pH 7로 조절한다. 증성화된 용액을 진공하에서 증발시켜 2-프로판올을 제거하고; 남아있는 수층을 포화중탄산나트륨 용액(500ml)으로 처리한다. 혼합물을 디클로로메탄(3×300ml)으로 추출하고 합한 추출물을 포화염화나트륨 용액(1×200ml)으로 세척 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 증발시켜 유리상 물질을 얻고 이것을 n-헥산중에서 분쇄하고, 여과기상에서 포집한 후 공기건조시켜 20-디하이드로타일로신 28.5g(95%)을 얻는다.

[제조실시예 2]

20-디하이드로데스마이코신

이소프로판을 : 물(1 : 1, 175ml)에 용해시킨 스마이코신(10g, 13밀리몰)을 NaBH₄(125mg, 3.3밀리몰)을 가하면서 실온에서 교반한다. 1/2시간 후 1N H₂SO₄를 사용하여 반응혼합물의 pH를 7.0으로 조절한다. 감압하에서 알코올을 제거한다. 포화 NaHCO₃용액을 수용액에 가하고 생성물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압하에서 제거하여, 흰색 거품상 물질로서 20-디하이드로데스마이코신(12.5밀리몰, 수율 96%) 9.65g을 얻는다.

[제조실시예 3]

20-DH-DO-20-아이오도데스마이코신(방법 1)

20-디하이드로데스마이코신(2.0g, 2.6밀리몰)과 테트라 n-부틸암모늄 아리오다이드(1.5g 3.9밀리몰)을 CH₂Cl₂(30ml)에 용해시키고 s-콜리딘(0.6ml, 4.5밀리몰)을 가한다. 이 용액을 질소대기하에서 -78℃로 냉각하고 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(0.6ml, 3.9밀리몰)을 주사기로 적가처리한다. 반응물을 -78℃에서 5분간 교반하고 이후 방치하여 실온으로 상승되도록 한다(약 30분간). 포화 NaHCO₃용액을 가하고 생성물은 CH₃Cl로 추출한다. 유기층을 건조시키고(N₂SO₄) 증발시켜 적색오일을 생성시키고, 이를 처음에는 CH₂Cl₂(400ml)로, 다음에는 CH₂Cl₂: CH₃OH용액 95 : 2(250ml); 96 : 4(500ml); 59 : 5(250ml); 94 : 6(750ml) 그리고 92-8(250ml)로 단계적으로 용출시키면서 실리카-겔 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC로 확인하여 합하고 증발건고시켜 흰색 거품상 물질로서 20-DH-DO-20-아이오도데스마이코신(595mg, 0.67밀리몰, 수율 26%)를 얻는다.

[제조실시예 4]

20-DH-DO-20-아이오도데스마이코신(방법 2)

20-디하이드로데스마이코신(5.0g, 6.5밀리몰)과 트리페닐포스핀(2.54g, 9.70밀리몰)을 디메틸포름아마이드(DMF)(10ml)에 용해시킨다. 이 혼합물에, (DMF(5ml)에 용해시킨 요오드(2.46g, 9.70밀리몰)을 적가하면서 N₂하 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 2시간동안 교반하고 냉각시킨 포화 NaHCO₃용액에 쏟는다. 생성물을 CHCl₃로 2회 추출하고 합한 CHCl₃추출물을 0.1M나트륨티오설페이트로 진탕시켜 비반응된 요오드를 제거한다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켜 담황색 오일을 생성시키고 이것을 실리카-겔 섬광 크로마토그라피로 정제한다. 컬럼을 처음에는 CH₂Cl₂(500ml)로, 다음에는 250ml의 CH₂Cl₂: CH₃OH 혼합액 98 : 2, 96 :4, 95 : 5, 94 : 6, 92 : 8, 88 : 12; 그리고 86 : 14로 용출시킨다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 제조실시예 2에서와 마착가지로 확인하고 합하여 흰색 거품상 물질로 20-DH-DO-20-아이오드 데스마이코신 1.78g(2.0밀리몰, 수율 31%을)얻는다.

[제조실시예 5]

20-DH-20-0-(p-톨루엔설포닐)타일로신

디클로로메탄(100ml)과 피리딘(10ml)에 용해시킨 20-디하이드로타일로신(10.0g, 1 0.9밀리몰)과 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘(24mg, 0.2밀리몰)용액을 p-톨루엔설포닐클로라이드(2.08g, 10.9밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 습기 배제하에 교반한다. 3시간후에 추가의 P-톨루엔설포닐 클로라이드(1.0g, 5.2)밀리몰를 가하고 22시간 후에 다시 가한다(240mg, 1.3밀리몰). 27시간 후에 메탄올(0.8ml)을 가하고 용액을 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 여과한 후 증발시켜 유리상 물질을 얻고 이것을 실리카-겔 섬광 크로마토그라피로 정제한다. 처음에는 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/디클로로메탄(3.5 : 96.5)의 구배로, 다음에는 2ℓ의 메탄올/디클로로메탄(3.5 : 96.5)으로 용출시켜 순수한 20-DH-DO-20-0-(P-톨루엔설포닐)타일로신 5.37g(46%)과 약간 불순한 20-DH-20-0-(P-톨루엔설포닐)타일로신 2.3g(20%)을 얻는다.

[실시예 1]

20-DH-DO-20-N-프탈이미도타일로신

아르곤하에서 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 20-디하이드로타일로신(3.0g, 3.27밀리몰), 트리페닐포스핀(1.714g, 6.54밀리몰), 그리고 프탈이미드(926mg, 6.54밀리몰)의 용액을 디에틸 아조디카복실레이트(1.03ml, 6.54밀리몰)로 1분에 걸쳐 적가 처리한다. 첨가완료 30분 후에 메탄올(0.3ml)을 가하고; 10분후에 반응물을 진공하에서 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 이 유리상 물질을, 처음에서 디클로로메탄(300ml)으로, 이어서 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/디클로로메탄(3 : 97)의 구배로, 최종적으로 1ℓ의 메탄올/디클로로메탄(3 : 97)에서 1ℓ의 메탄올/디클로로메탄(6 : 94)의 구배로 용출시키면서 실리카겔섬광 크로마토그라피로 정제하여, 2.35g(70%)의 20-DH-DO-20-N-프탈아미도타일로신을 얻는다.

[실시예 2]

20-DH-DO-20-N-프탈이미도데스마이코신

1N황산(50ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-N-프탈이미도타일로신(1.04g, 1.0밀리몰)용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응물 용액을 포화중탄산 나트륨용액(100ml)에 조심스럽게 가하고 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후 증발하여 890mg(99%)의 20-DH-DO-20-N-프탈이미도데스마이코신을 얻는다.

[실시예 3]

20-DH-DO-20-[(1-N-메틸테트라졸-5-일)티오]타일로신

아르곤하에서 테트라하이드로푸탄(50ml)에 용해시킨 20-디하이드로타일로신(3.0g, 3.27밀리몰과)트리페닐포스핀(1.714, 6.54밀리몰)의 용액을 1분에 걸쳐, 디에틸아조디카복실테이트(1.05ml, 6.54밀리몰)로 적가 처리한다. 첨가완료 1분후 5-머캅토-1-N-메틸테트라졸(760mg, 6.54밀리몰)을 한번에 가한다. 30분후, 메탄올(1ml)을 가하고 반응물 용액을 증발시킨다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 0.1M아세트산 용액으로 3번 추출한다. 산성추출물을 합하고 고체중탄산나트륨을 조심스럽게 가하여 포화시킨다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 여과하고 다음에 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을, 처음에는 디클로로메탄(300ml)으로, 그리고 다음에는 1ℓ의 디클로메탄에서 1ℓ의 메탄올/디클로로메탄(3 : 97)의 구배로, 최종적으로 1ℓ의 메탄올/디클로로메탄(3 : 97)에서 1ℓ의 메탄올 /디클로로메탄(1 : 9)의 구배로 용출시키면서, 실리카겔섬광 크로마토그라피로 정제하여 2.24g(67%)의 20-DH-DO-20-[(1-N-메틸테트라졸-5-일)티오]타일로신을 얻는다.

[실시예 4]

20-DH-DO-20-[(1-N-메틸테트라졸-5-일)티오]데스마이코신

20-DH-DO-20-[(1-N-메틸테트라졸-5-일)티오]타일로신(1.2g, 1.18밀리몰)을 실시예 2에서와 같은 공정으로 처리하여, 920mg(89%)의 20-DH-DO-20-[(1-N-메틸테트라졸-5-일)티오]데스마이코신을 얻는다.

[실시예 5]

20-DH-DO-20-클로로타일로신

디클로로메탄(60ml)과 피리딘(6ml)에 용해시킨 20-디하이드로 타일로신(3.0g, 3.27밀리몰), 트리페닐포스핀(2.57g, 9.8밀리몰) 그리고 4염화탄소(0.48ml, 4.9밀려몰)의 용액을 64시간 아르곤하 실온에서 교반한다. 반응물을 메탄올(1ml)로 처리하고 30분간 교반한 후 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 동용량의 사이클로헥산으로 희석시키고 증발시킨다. 이 과정을 수회 반복한다. 생성된 피리딘-비함유 유리상물질을, 디클로로메탄(300ml)으로, 그리고 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(7 : 93)의 구배로 용출시키면서 실리카겔섬광 크로마토그라피로 정제하여 2.06g(67%)의 20-DH-DO-20-클로로타일로신을 얻는다.

[실시예 6]

20-DH-20-DO-클로로데스마이코신

20-클로로타일로신(935mg, 1.0밀리몰)을 실시예 2의 공정대로 처리하여 790mg(100%)의 20-DH-DO-20-클로로데스마이코신을 얻는다.

[실시예 7]

20-DH-20-0-페닐타일로신

실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 20-디하이드로타일로신(3.0g, 3.27밀리몰), 트리페닐포스핀(1.714, 6.54밀리몰), 페놀(615mg, 6.54밀려몰) 및 디에틸아조디카복실테이트(1.05ml, 6.54밀리몰)을 반응시켜 조유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을 1ℓ의 디클로로메탄으로, 다음에는 2ℓ의 디클로로메탄에서 2ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(5 : 95)의 구배로, 마지막으로 2ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(5 : 95)으로 용출시키면서 Water Prep 500상에서 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제하여 2.07g(64%)의 20-DH-20-0-페닐타일로신을 얻는다.

[실시예 8]

20-DH-20-0-페닐데스마이코신

20-DH-20-0-페닐타일로신(1.2g, 1.2밀리몰)을 실시예 2의 방법대로 처리하여 1.02g(100%)의 20-DH-20-0-페닐데스마이코신을 얻는다.

[실시예 9]

20-DH-20-0-(페녹시아세틸)타일로신

0℃에서, 디클로로메탄(50ml)과 피리딘(3ml)에 용해시킨 20-디하이드로타일로신(5.0g, 5.45밀리몰)용액을 15분에 걸쳐 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 페녹시아세틸클로라이드(0.75ml, 5.45밀리몰) 용액에 적가한다. 추가의 페녹시아세틸클로라이드를 45분 후(0.25ml, 1.82밀리몰)에, 그리고 65분 후에 (0.25ml, 1.82밀리몰) 각각 가한다. 2시간후 케탄올(1ml)을 가한다. 반응물을 15분동안 교반하고, 포화중탄산나트륨용액으로 세척한 뒤 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 여과하고 증발시켜 유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 1ℓ의 디클로로메탄(100ml)에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(3.5 : 96.5)의 구배로, 다음에 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(3.5 : 96.5)으로 용출시키면서. 실리카겔섬광 크로마토그라피로 정제하여 3.4g(59%)의 20-DH-20-0-(페녹시아세틸)타일로신을 얻는다.

[실시예 10]

20-DH-20-0-(페녹시아세틸)데스마이코신

20-DH-20-0-(페녹시아세틸)타일로신(1.4g, 1.3밀리몰)을 실시예 2의 공정대로 처리하여 1.0g(83%)의 20-DH-20-0-(페녹시아세틸)데스마이코신을 얻는다.

[실시예 11]

20-DH-DO-20-아지도타일로신

0℃아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(200ml)에 용해시킨 20-디하이드로타일로신(9.17g, 10.0밀리몰)과 트리페닐포스핀(5.24g, 20.0밀리몰)의 용액을, 1분에 걸쳐, 디이틸아조디카복실테이트로(3.3ml, 20밀리몰) 적가처리한다. 첨가완료 5분후에, 반응물을 5분에 걸쳐 디페닐포스포릴 아지드(4.1ml, 20밀리몰)로 적가처리한다. 이 첨가완료 10분 후에 냉각욕을 제거하고 ; 35분 후에 메탄올(2ml)을 가한다. 30분 후에 반응용액을 증발시킨다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화중탄산나트륨용액으로 세척한 뒤 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 여과하고 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을, 처음에 2ℓ의 디클로로메탄으로, 다음에 4ℓ의 디클로로메탄에서 4ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(5 : 95)의 구배로, 최종적으로 2ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(5 : 92.5)에서 2ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(7.5 : 92.5)의 구배로 용출시키면서, Water Prep 500상에서 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 5.23g(56%)의 20-DH-DO-20-아지도타일로신을 얻는다.

[실시예 12]

20-DH-DO-20-아지도데스마이코신

20-DH-DO-20-아지도타일로신(3.25g, 3.45밀리몰)을 실시예 2의 순서대로 처리하여 2.75g(100%)의 20-DH-DO-20-아지도데스마이코신을 얻는다.

[실시예 13]

20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2'-0-프로피오닐타일로신

아세톤(10ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-N-프탈이미도 타일로신(600Mg, 0.57밀리몰)용액을 프로로피온산 무수물(0.15ml, 1.15밀리몰)로 처리하고 습기배제하에 실온에서 교반한다. 15시간 후에 반응물을 추가의 프로피온산 무수물(0.07ml, 0.54밀리몰)로 처리한다. 24시간 후 반응물을 포화중탄산나트륨 용액(50ml)에 쏟는다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조하여 여과하고 증발시켜 정량적 수율의 20-DH--DO-20-N-프탈이미도-2'-0-프로피오닐 타일로신을 얻는다.

[실시예 14]

20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2'-0-프로피오닐데스마이코신

1N황산(10ml)과 디옥산(1ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2'-0-프로피오닐타일로신(490mg, 0.44밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간동안 교받한다. 반응혼합물을 고체중탄산 나트륨으로 조심스럽게 포화시키고 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 여과하고 증발시켜 정량적 수율의 20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2'-0-프로피오닐데스마이코신을 얻는다.

[실시예 15]

20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2',4'-디-0-프로피오닐 데스마이코신

아세톤(8ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2'-0-프로피오닐데스마이코신 (220mg, 0.23밀리몰)의 용액을 프로피온산무수물(0.06ml, 0.46밀리몰)로 처리하고, 1주일간 습기 배제하에 실온에서 교반한다. 반응물을 포화중탄산 나트륨 용액(40ml)에 쏟고, 생성된 혼합물을 디클로로디탄으로 3번 추출한다. 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 여과하고 증발시켜 220mg (94%)의 20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2',4'-디-0-프로피오닐 데스마이코신을 얻는다.

[실시예 16]

20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸타일로신

아세톤(90ml)에 용해시킨 20-DH-20-0-페닐타일로신(5.0g, 5.04밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물(2.0ml, 21.2밀리몰)로 처리하고 16시간동안 습기 배제하에 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 부피를 반으로 줄이고 포화 중탄산나트륨용액(200ml)에 쏟는다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추한다. 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켜 정량적 수율의 20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸타일로신을 얻는다.

[실시예 17]

20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸데스마이코신

20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸타일로신(4.5g, 4.35밀리몰)을 실시예 2대로 처리하여, 조유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 디클로로메탄(300ml)으로, 다음에 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(5 : 95)의 구배로 용출시키면서, 실리카겔 섬광 크로마토그라피하여 2.9g (75%)의 20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸데스마이코신을 얻는다.

[실시예 18]

20-DH-20-0-페닐-2',4'-디-0-아세틸데스마이코신

아세톤(20ml)에 용해시킨 20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸데스마이코신(610mg, 0.69밀리몰)용액을 아세트산무수물(0.40ml, 4.03밀리몰)로 처리하고 40시간 동안 습기 배제하에 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 실시예 15에 기술한 순서대로 처리하여 625mg (98%)의 20-DH-20-0-페닐-2',4'-디-0-아세틸데스마이코신을 얻는다.

[실시예 19]

20--DH-DO-20-클로로-2'-0-프로피오닐타일로신

아세톤(20ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-클로로타일로신(770ml, 082밀리몰) 용액을 프로피온산 무수물(0.3ml, 2.5밀리몰)로 처리하고 3일동안 습기 배제하에 실온에서 교반한다. 실시예 15대로 처리하여 유리상 물질을 얻는다. 유리상물질을, 500ml의 디클로로메탄으로 다음에 500ml의 메탄올/ 디클로로메탄(4 : 96)의 구배로 용출시키면서 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제하여 380mg(47%)의 20-DH-DO-20-클로로-2'-0-프로피오닐 타일로신을 얻는다.

[실시예 20]

20-DH-DO-20-클로로-2'-0-프로피오닐데스마이코신

1N황산(25ml)에서 용해시킨 20-DH-DO-20-클로로-2'-0-프로피오닐타일로신(250mg, 0.25밀리몰)용액을 실온에서 1시간 교반한다. 실시예 17대로 처리하여 207mg (98%)의 20-DH-DO-20-클로로-2'-0-프로피오닐데스마이코신을 얻는다.

[실시예 21]

데포르밀-19-(1,3-디옥소란-2-일)데스마이코신

아세토니토릴(20ml)과 에틸렌글리콜(15ml)에 용해시킨 데스마이코신(3.0g, 3.89밀리몰) 용액을 분말화한 4A 분자체와 p-톨루엔설폰산모노하이드레이트(1.11g, 5.84밀리몰)으로 처리하고, 1시간동안 습기 배제하에 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 고체 중탄산 나트륨(600mg)으로 중화시킨 후 여과한다. 여액을 포화중탄산 나트륨용액에 쏟는다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 추출물을 합하고 포화 염화나트 륨용액으로, 다음에는 물로 세척한 뒤 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 9)의 구배로, 다음에는 500ml의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 9)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광크로마토그라피로 정제하여 1.46g(46%)의 데포르밀-19-(1,3-디옥소란-2-일) 데스마이코신을 얻는다.

[실시예 22]

20-DH-DO-20-아미노타일로신

테트라하이드로퓨란(265ml)과 물(0.1ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-아지도타일로신(728mg, 0.77mg)과 트리페닐포스핀(213mg, 0.81밀리몰)의 용액을 1주일동안 실온에서 교반한다. 트리페닐 포스핀(150mg, 0.57밀리몰)과 물(0.1ml)을 반응물에 가하고 5일동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 에틸아세테이트에 용해시키고 0.1M아세트산으로 3번 추출한다. 수용성 추출물을 합하고 고체중탄산 나트륨으로 조심스럽게 포화시킨 후 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 추출물을 결합하고 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후 증발시켜 유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 디클로로메탄/ 메탄올/ 진한 수산화암모늄(90 : 10 : 2) 용매를 사용하면서 제조용 실리카겔 TLC로 정제하여 200mg(28%)의 20-DH-DO-20-아미노 타일로신을 얻는다.

[실시예 23]

20-DH-DO-20-〔N-(페닐아세틸)아미노〕타일로신

실시예 22에서 기술한 공정대로, 20-DH-DO-20-아지도타일로신(977mg, 104밀리몰) )과 트리페놀포스핀(465mg, 1.77밀리몰)을 13일 동안 테트라하이드로퓨란(40ml)과 물(0.4ml)속에서 반응시킨다. 물(2ml)과 N-페닐-아세톡시석신이미드(253mg, 1.09밀리몰)을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 실시예 22대로 처리하여 유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 처음에 디클로로메탄(300ml)으로, 이어서 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(9 : 91)의 구배로 용출시키면서 실리카겔 섬광크로 마토그라피로 정제하여, 170mg(16%)의 20-DH-DO-20-〔N-(페닐아세틸)아미노〕타일로신과 77mg (8%)의 20-DH-DO-20-아즉도타일로신을 얻는다.

[실시예 24]

20-DH-20-0-시녹사시닐타일로신

0℃에서 아르곤하에 디클로로메탄(50m)과 피리딘(0.8ml)에 용해시킨 20-디하이드로 타일로신(3.0g, 3.27밀리몰) 용액을 시녹사시닐 클로라이드(1.175g, 4.2밀리몰, 4부분으로 나누어 가한다)으로 처리한다. 마지막 첨가 1시간후에 반응 혼합물을 포화중탄나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 여과하고 증발시킨다. 얻어진 분말을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 4)의 구배로 용출시키면서 실라카겔 섬광 크로마토 그라피로 정제하여 1.4g (37%)의 순수한 20-DH-20-0-시녹시닐타일로신과 1.68(44%)의 약간 불순한 생성물을 얻는다.

[실시예 25]

20-DH-20-0-시녹사시닐데스마이코신

20-DH-20-0-시녹사시닐타일로신(1.68g, 1.45밀리몰)을 실시예 2의 공정대로, 1N황산으로 처리하여 유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(17 : 83)의 구배로 용출시키면서, 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제하여 1.1g (75%)의 20-DH-20-0-시녹사시닐데스마이코신을 얻는다.

[실시예 26]

20-DH-20-0-메틸데스마이코신과 20-DH-20-0-NO₂-데스아미코신

질산은(875mg, 5.3밀리몰)을, 실온에서 메탄올(90ml)에 녹인 20-DH-DO-20-0-아이오도 데스마이코신(1.8g, 2밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 감압하에 증발건고시킨다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 재용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 증발 건고하여 조생성물을 얻는다. 이 생성물을 1ℓ의 EtOAc에서 1ℓ의 EtOAc/ MeOH/ NH₄OH(94 : 4 : 2)의 구배로 용출시키면서 실리카겔(Grace 60)상에서 섬광 크로마토그라피로 분리하여, 180mg의 조 23-0-마이시노실-20-디하이드로-5,20-0-사이클로안하이드로타일로노라이드와 함께 690mg의 부분적으로 순수한 생성물을 얻는다. 이 생성물 690mg을 1ℓ의 에틸아세테이트에서 1ℓ의 EtOAc/ MeOH/ NH₄OH(85 : 10 : 5)의 구배로 용출시키면서, 앞에서와 같이 크로마토그라피하여 128mg의 20-DH-20-0-NO₂-데스마이코신, 20mg의 20-매-20-0-메틸데스마이코신 및 20mg의 20-디하이드로데스마이코신을 얻는다.

[실시예 27]

20-DH-20-0-(펜에틸)데스마이코신

질산은(348mg, 2.0밀리몰)을, 펜에틸알코올(35ml)에 녹인 20-DH-DO-20-아이오도 데스마이코신(780mg, 0.9밀리몰)용액에 가하고 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응혼합물은 여과하고 증발시켜 오일을 얻은 뒤 이것을 1ℓ의 CH₂Cl₂에서 1ℓ의 CH₂Cl₂: MeOH(85 : 15)의 구배로 용출시키면서 실리카겔섬광크로마토 그라피로 정제하여 105mg의 23-0-마이시노실-20-디하이드로-5,20-0-사이클로안하이드로타일로놀라이드와 함께 30mg의 20-DH-20-0-(펜에틸)데스마이코신을 얻는다.

[실시예 28]

20-DH-DO-20-〔N-(에톡시카보닐)-N-(에톡시카보닐아미노)〕아미노타일로신

아르곤하에서 다클로로메탄(50ml)에 용해시킨 20-디하이드로타일로신(3.0g, 3.27밀리몰)과 트리페닐모스핀(1.286g, 4.91밀리몰)의 용액을 디에틸아조-디카복실레이트(0.81ml, 4.91밀리몰)로 한번에 처리한다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후에 추가의 트리페닐포스핀(429mg, 1.64밀리몰)과 디에틸아조디카복실레이트(0.27ml, 1.64밀리몰)를 가한다. 1시간후에, 메탄올(1ml)를 가하고, 반응혼합물을 증발시켜 유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(4 : 96)의 구배로, 다음에 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(4 : 96)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제하여 2.0g(57% 수율)의 20-DH-DO-20〔N-(에톡시카보닐)-N-(에톡시카보닐아미노)〕아미노타일로신을 얻는다.

[실시예 29]

20-DH-DO-20-〔N-(에톡시카보닐)-N-(에톡시카보닐아미노)〕아미노데스마이코신

이 화합물은 20-DH-DO-20-〔N-(에톡시카보닐)-N-(에톡시카보닐아미노)〕아미노타일로신으로부터, 실시예 2에서 기술한 대로 제조한다.

[실시예 30]

20-DH-DO-20-플루오로-타일로신

아르곤하에서 테트라하이드로푸란(75ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-0-(p-톨루엔설포닐)-타일로신(2.125g, 1.98밀리몰)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 디하이드레이트(460mg, 2.5밀리몰)로 처리하고 환류하면서 가열한다. 1시간후에 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 디하이드레이트(100mg, 0.54밀리몰)을 가하고, 3시간동안 계속 환류한다. 냉각시킨 반응혼합물을 여과하고 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상 물질을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 9)의 구배로 용출시키면서, 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제하여 1.52g(83% 수율)의 20-DH-DO-20-플루오로타일로신을 얻는다.

[실시예 31]

20-DH-DO-20-플루오로데스마이코신

이 화합물을 20-DH-DO-20-플루오로 타일로신으로부터 실시예 2에 기술된 대로 제조한다.

[실시예 32]

20-데포르밀마크로신

아르곤하에서 아세토니트릴(60ml)에 용해시킨 마크로신(1.80g, 2.0밀리몰)과 윌킨슨촉매의 혼합물을 1.75시간동안 환류한다. 반응혼합물을 증발시키고, 에틸아세테이트로 처리하여 여과한다. 여액을 0.1M의 아세트산용액으로 추출하고 합한산 추출물 1N을수산화나트륨 용액을 가함으로써 pH8.5로 조절한다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상물질을 디클로로메탄/ 메탄올/ 진한 수산화암모늄(18 : 1 : 0.1)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광크로마토그라피로 정제하여 450mg (26% 수율)의 20-데포르밀마크로신을 얻는다.

[실시예 33]

데포르밀-19-(벤조티아졸리딘-2-일)데스마이코신

디클로로메탄(40ml)에 용해시킨 데스마이코신(2.0g, 2.6밀리몰) 용액을 2-아미노-티오페놀(400mg, 2.9밀리몰)로 처리하고 20분동안 습기 배제하에 실온에서 교반한다. 반응물을 포화중탄산나트륨용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨뒤, 여과하고 증발시켜 유리상물질을 얻는다. 유리상 물질을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 9)의 구배로 용출시키면서 실리카겔)섬광크로마토그라피로 정제하여 1.8g(79% 수율)의 데포르밀-19-(벤조티아졸리딘-2-일)데스마이코신을 얻는다.

[실시예 34]

20-DH-20-0-(p-포밀페닐)데스마이코신

아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(300ml)에 용해시킨 20-DH-데스마이코신(15.4g, 19.9 밀리몰), 트리페닐포스핀(10.44g, 39.8밀리몰) 및 p-하이드록시벤즈알데하이드(4.86g, 39.8밀리몰)의 용액을 디에틸아조디카복실레이트(6.3ml, 39.8밀리몰)로 한번에 처리한다. 1.3시간 후, 메탄올(15ml)을 가하고 반응 혼합물을 증발시킨다. 생성된 유리상물질을 처음에는 2ℓ의 디클로로메탄으로, 다음에는 4ℓ의 디클로로메탄에서 4ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 7)의 구배로, 마지막으로 2ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 7)으로 용출시키면서 Waters Prep 500상에서 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 10.19g (58% 수율)의 20-DH-20-0-(p-포르밀페닐) 데스마이코신을 얻는다.

[실시예 35]

20-DH-20-0-페닐-2',4'-디-0-아세틸-4",3-디-0-(테트라하이드로피란-2-일)데스마이코신

디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 20-DH-20-0-페닐-2',4'-디-0-아세틸-데스마이코신(3.53밀리몰)의 용액을 증류한 디하이드로피란(3.4ml, 37.2밀리몰)과 피리디늄 p-톨루엔설포네이트로(1.33g, 5.3밀리몰) 처리하고 아르곤하에서 밤새환류시킨다. 반응 혼합물을 염화나트륨용액으로 세척하고 다음에 중탄산나트륨 용액으로 세척한 뒤 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 정량적 수율의 20-DH-20-0-페닐-2',4'-디-0-아세틸-4",3-디-0-(테트라하이드로피란-2-일)데스마이코신을 입체이성체의 혼합물로 얻는다.

[실시예 36]

20-DH-20-0-페닐-4",3-디-0-(테트라하이드로피란-2-일)데스마이코신

메탄올(50ml)에 용해시킨 20-DH-20-0-페닐-2',4'-디-0-아세틸-4",3-디-0-(테트라하이드로퓨란-2-일)데스마이코신(3.53-밀리몰)의 용액을 아르곤하에서 밤새 50℃로 가열한다. 반응혼합물을 증발시켜 정량적 수율의 20-DH-20-0-페닐-4",3-디-0-(테트라하이드로피란-2-일)데스마이코신을 입체이성체의 혼합물로 얻는다.

[실시예 37]

20-DH-20-0-페닐-4",3-디-0-THP-4'-아이오도-데스마이코신

피리딘에 용해시킨 20-DH-20-0-페닐-4",3-디-0-(테트라하이드로피란-2-일)데스마이코신(660mg, 0.65밀리몰) 용액을 아르곤하에서 35℃로 냉각시키고 벤질설포닐 클로라이드(191mg, 1.0밀리몰)로 처리한다. 1시간 후, 물(0.024몰)을 가하고 ; 5분 후, 냉각시킨 반응혼합물을 증발시켜 작은 부피로 만들고 톨루엔에 흡수시킨 후 원래 부피의 20%가 되도록 증발시킨다. 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여 증발시키고, 마지막으로 톨루엔으로 2회 처리하여 오일의 얻는다(확대증발은 피한다). 이 오일을 메틸에틸케톤(20ml)에 용해시키고, 요오드화나트륨(250mg, 1.67밀리몰)으로 처리하여 25분동안 아르곤하에서 환류한다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 톨루엔에 녹인 뒤, 여과한다. 여과물을 1) 포화중탄산 나트륨용액(20ml) 0.1M과 티오황산 나트륨용액(10ml)의 혼합물, 2)물, 그리고 3)포화중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과하고 증발시킨다. 이렇게 얻어진 조생성물을 0.5ℓ의 톨루엔에서 0.5ℓ의 에틸아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 섬광크로마토그라피로 정제하여 470mg (64% 수율)의 20-DH-20-0-페닐-4",3-디-0-THP-4'-아이오도-데스마이코신을 입체이성체의 혼합물로 얻는다.

[실시예 38]

20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸-4'-데옥시데스마이코신

벤젠(15ml)에 용해시킨 20-DH-20-0-페닐-4",3-디-0-(테트라하이드로피란-2-일)-4'-아이오도-데스마이코신(460mg, 0.41밀리몰) 용액을 트리-n-부틸틴 수조화물(0.11ml, 0.41밀리몰)과 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN)의 촉매량으로 처리하고 아르곤하에서 1시간 환류한다. 반응혼합물을 증발시켜 오일을 얻고 1N황산용액(20ml), n-헥산(10ml)과 테트라하이드로퓨란(30ml)으로 처리한다. 결과 혼합물을 2시간동안 교반하고 다음에 수용성으로 증발시키고 고체중탄산 나트륨을 첨가하여 포화시킨다. 이 용액을 디클로로 메탄으로 추출하고 결합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 생성하고 이것을 아세토니트릴에 용해시키고 n-헥산으로 추출한다. (2회). 아세토니트릴 용액을 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 크로마토그라피 정제를 쉽게 하기 위해 이 유리상물질을 아세톤에 용해시키고 무수 아세트산(0.2ml, 2.12밀리몰)으로 1.5시간동안 처리한다. 반응혼합물을 실시예 15대로 처리하여 유리상 물질을 얻어(370mg) 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제한다. 0.6ℓ의 디클로로메탄에서 0.6ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 9)로 용출하여 155mg(43% 수율)의 20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸-4'-데옥시-데스마이코신을 얻는다.

[실시예 39]

20-DH-20-0-페닐-4'-데옥시데스마이코신

메탄올에 용해시킨 20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸-4'-데옥시데스마이코신 (130mg, 0.15밀리몰)용액을 55℃에서 3.25시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 정량적 수율의 20-DH-20-0-페닐-4'-데옥시데스마이코신을 얻는다.

[실시예 40]

20-DH-20-0-〔P-(헥사하이이드로아제핀-1-일메틸)페닐〕-데스마이코신

아르곤하에서 메탄올(25ml)에 용해시킨 20-DH-20-0-(p-포밀페닐)-데스마이코신(2.43, 2.78밀리몰)과 헥사메틸렌이민(0.94ml, 8.33밀리몰)의 용액을 3A 분자체(3g)로 처리한다.

30분후 나트륨 시아노보로하이드라이드(623mg, 9.9밀리몰)를 가하고 2.5시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 쏟고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 유리상 물질을 얻는다. 유리상물질을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 4)의 구배로 용출시키면서 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제하여 1.71g(64% 수율)의 20-DH-20-0-〔P-(헥사하이드로아제핀-1-일메틸)페닐〕데스마이코신을 얻는다.

[실시예 41]

20-DH-DO-20-아미노데스마이코신 디아세테이트

아르곤하에서 테드라하이드로퓨란(40ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-아지도데스마이코신(2.0g, 2.51밀리몰)과 트리페닐포스핀(690mg, 2.65밀리몰)의 용액을 15시간 동안 환류시키고 ; 물(0.2ml)을 가하고 ; 다시 4시간동안 계속 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시켜 유리상 물질을 얻고 0.1M 아세트산 용액(75ml)으로 처리하고 2시간 동안 격렬히 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 동결 건조시킨다. 생성된 유리상 물질을 최소량의 물로 용해시키고 여과한뒤 여액을 동결건조시켜 2.0g(89% 수율)의 20-DH-DO-20-아미노데스마이코신 디아세테이트를 얻는다.

[실시예 42]

20-DH-DO-20-(N-페녹시아세틸) 아미노데스마이코신 (또 다른 방법)

아세톤(25ml)과 물(10ml)에 용해시킨 20-DH-DO-20-아미노데스마이코신 디아세테이트(1.44g, 1.6밀리몰)의 용액을 탄산칼륨(234mg, 1.70밀리몰)과 다음에 N-(페녹시 아세틸옥시)-석신이미드(425mg, 1.7밀리몰)로 처리한다. 1시간 후 메탄올(1ml)을 가하고, 다시 10분 후 반응혼합물을 증발시켜 수용성으로 만들고 포화중탄산나트륨 용액(25ml)으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 뒤 증발시켜 유리상물질을 얻는다. 유리상물질을 1ℓ의 디클로로메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(1 : 9)의 구배로 용출시키면서 실리카겔 섬광 크로마토그라피하여 885mg(61% 수율)의 20-DH-DO-20-(N-페녹시아세틸) 아미노데스마이코신을 얻는다.

[실시예 43]

20-DH-DO-20-(p-톨루엔설포닐) 데스마이코신

아르곤하에서 테트라하이드로 퓨란(100ml)에 용해시킨 20-아이오도데스마이코신(5.0g, 5.66밀리몰)과 테트라부틸암모늄 p-톨루엔설피네이트(2.7g, 6.8밀리몰)의 용액을 2.5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 유리상물질을 얻고 이것을 waters prep 500상에서 실리카겔 크로마토그라피로 정제한다. 4ℓ의 디클로로메탄에서 4ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(18 : 82)의 구배로 용출시켜 4.7g의 불순생성물을 얻는다.

1ℓ의 디클로로 메탄에서 1ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(7 : 93)의 구배로 용출시키고 다음에 1.5ℓ의 메탄올/ 디클로로메탄(7 : 93)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 더욱 정제하여 1.35의 순수한 물질(26% 수율)과 2.18g(42%)의 약간 불순한 20-DH-DO-20-(p-톨루엔 설포닐) 데스마이코신을 얻는다.

[실시예 44 내지 53]

20-DH-DO-20-(페닐티오) 타일로신을 실시예 3에서 기술한대로 제조하고, 20-DH-DO-20-(페닐티오) 데스마이코신을 실시예 4에서 기술한대로 제조한다.

실시예 7에서 기술한대로 다음의 타일로신 유도체들을 제조한다.

20-DH-20-0-(p-니트로페닐) 타일로신

20-DH-20-0-(p-벤조일페닐) 타일로신

20-DH-20-0-(p-메톡시페닐) 타일로신

20-DH-20-0-(3,5-디클로로페닐) 타일로신

20-DH-20-0-〔m-(N,N-디메틸아미노)페닐〕-타일로신

20-DH-20-0-(p-포르밀페닐) 타일로신

20-DH-20-0-(p-페닐페녹시) 타일로신

20-DH-20-0-(피리딘-3-일) 타일로신

[실시예 54]

20-DH-20-0-〔2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸〕타일로신을 실시예 3의 방법을 사용하여 제조한다.

[실시예 55 내지 74]

다음 유도체들은 전술한 제조실시예와 실시예들의 방법과 유사한 방법으로 제조된다 :

20-DH-20-0-(페닐설피닐) 데스마이코신

20-DH-20-0-아세틸데스마이코신

20-DH-20-0-〔2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸〕데스마이코신

20-DH-20-0-(p-니트로페닐) 데스마이코신

20-DH-20-0-(p-메톡시페닐) 데스마이코신

20-DH-20-0-(p-벤조일페닐) 데스마이코신

20-DH-20-0-〔p-(에톡시카보닐)페닐〕 데스마이코신

20-DH-20-0-〔m-(N,N-디메틸아미노)페닐〕-데스마이코신

20-DH-20-0-(3,5-디클로로페닐) 데스마이코신

20-DH-20-0-(p-페닐페닐) 데스마이코신

20-DH-20-0-(p-페녹시페닐) 데스페이코신

20-DH-20-0-(m-페녹시페닐) 데스마이코신

20-DH-20-0-(피리딘-3-일) 데스마이코신

20-DH-20-0-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일) 데스마이코신

20-DH-20-0-(퀴나졸린-4-일) 데스마이코신

20-DH-DO-20-아이오드마크로신

20-DH-20-0-페닐마크로신

20-DH-20-0-(p-톨루엔설포닐) 마크로신

20-DH-DO-20-아이오도락테노신

20-DH-20-0-페닐락테노신

[실시예 75]

20-DH-DO-락테노신은 약 80℃, 아르곤하에서 약 2시간 동안, AIBN 촉매량을 사용하면서, 톨루엔중의 트리-n-부틸틴 하이드라이드로 20-DH-DO-20-아이오도락테노신을 환원시킴으로써 제조될 수있다.

[실시예 76 내지 79]

다음 화합물들은 실시예 15의 방법을 사용하여 상응하는 2'-0-아실화합물로 부터 제조될 수 있다 :

20-DH-DO-20-N-프탈이미도-2',4'-디-0-아세틸-데스마이코신,

20-DH-20-0-페닐-2',4'-디-0-프로피오닐데스마이코신,

20-DH-20-0-(p-니트로페닐)-2',4'-디-0-프로피오닐데스마이코신, 그리고

20-DH-20-0-페닐-2'-0-아세틸-4'-0-프로피오닐-데스마이코신.

[실시예 80 내지 102]

다음의 유도체들은 전술한 실시예의 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

20-DH-DO-마크로신

20-데포르밀락테노신

20-DH-DO-20-〔(1-메틸테트라졸-5-일)티오〕DOMM

20-DH-DO-20-〔(1-메틸테트라졸-5-일)티오〕DOML

20-DH-DO-20-(클로로) 마크로신

20-DH-DO-20-(클로로) 락테노신

20-DH-DO-20-(플루오로) DOMM

20-DH-DO-20-(플루오로) DOML

20-DH-DO-20-(페닐티오) 마크로신

20-DH-DO-20-(페닐티오) 락테노신

20-DH-20-0-(p-니트로페닐) 마크로신

20-DH-20-0-(p-니트로페닐) 락테노신

20-DH-20-0-(p-메톡시페닐) DOMM

20-DH-20-0-(p-메톡시페닐) DOML

20-DH-20-0-(페닐) DOMM

20-DH-20-0-(페닐) DOML

20-DH-DO-20-(아지도) 마크로신

20-DH-DO-20-(아지도) 락테노신

20-DH-DO-20-N-프탈이미도-DOMM

20-DH-DO-20-N-프탈이미도-DOML

20-DH-20-0-(p-톨루엔설포닐) 락테노신

20-DH-DO-20-(N-페녹시아세틸-아미노) 락테노신

20-DH-DO-20-(N-페녹시아세틸-아미노)-4'-데옥시데스마이코신

다음의 포 XV-XⅧ는 본 발명의 화합물들의 특정한 물리적 성질을 요약한 것이다.

[표 XV]

타입로신 C-20 변형 유도체의 물리적 성질

a 표 1의 화합물번호

b 에탄올중

c 360 또는 270MHz, CDCl₃(TMS) 중에서 작동시킴.

d CHCl₃중에서 작동시킴.

e 실리카겔 흡착제 : 용매계 -CH₂Cl₂: MeOH : NH₄OH (90 : 10 : 2)

[표 XⅥ]

데스마이코신 c-20 변형유도체의 물리적 성질

a 표 Ⅱ의 화합물번호

b 에탄올중

c 360 또는 270MHz, CDCl₃(TMS) 중에서 작동시킴.

d CHCl₃중에서 작동시킴.

e 실리카겔 흡착제 : 용매계 -CH₂Cl₂: MeOH : NH₄OH (90 : 10 : 2)

[표 XⅦ]

마크로신 c-20 변형 유도체의 물리적 성질

a 표 Ⅲ의 화합물번호

b 지정되지 않은 경우 메탄올중

c 360 또는 270MHz, CDCl₃(TMS) 중에서 작동시킴.

d CHCl₃중에서 작동시킴.

e 실리카겔 흡착제 : 용매계 -CH₂Cl₂: MeOH : NH₄OH(90 : 10 : 0.5)

f 에탄올 중에서 작동시킴.

[표 XⅧ]

락테노신 c-20-변형 유도체의 물리적 성질

a 표 Ⅳ의 화합물번호

b 메탄올중

c 360 또는 270MHz, CDCl₃(TMS) 중에서 작동시킴.

d 실리카겔 흡착제 : 용매계 -CH₂Cl₂: MeOH : NH₄OH (90 : 10 : 0.5)

[실시예 103]

주사용 제제

A) 일반식(1) 염기를 프로필렌글리콜에 가한다. 용액이 50%(용적비)의 프로필렌글리콜, 4%)용적비)의 벤질알코올 및 200mg/ ml의 일반식(1) 염기를 함유하도록 물과 벤질알코올을 가한다.

B) 일반식(1) 염기를 50mg/ml 함유하는 용액을 제외하고는 A단락에서 기술한대로 용액을 제조한다.

C) 일반식(1) 염기를 350mg/ml 함유하는 용액을 제외하고는 A단락에서 기술한대로 용액을 제조한다.

D) 일반식(1) 타아트레이트 500mg/ml를 함유하는 용액을 제외하고는 A 단락에서 기술한대로 용액을 제조한다.

E ) 미세하게 분쇄한 일반식(1) 화합물을 카복시 메틸 셀룰로오즈에 가하고 철저히 혼합하여 형탁액이 ml당 일반식 1염기를 200mg 함유하도록 하여 현탁액을 제조한다.

[실시예 104]

마이코플라즈마 억제용 병아리 사료

빠른 체중증가를 위해 병아리에게 적용되는 조절된, 고-에너지 사료는 다음과 같은 처방에 의해 제조된다.

이들 물질은 표준 사료-혼합 기술에 따라 혼합한다. 무제한으로 물을 섭취시키면서 위와 같은 사료를 공급받은 병아리들은 마이코플라즈마 감염으로의 노출에 대해 보호되었다.

Claims

일반식(Ⅱa)의 화합물을, 일반식 R⁶COOH의 카복실산으로부터 유도된 아실화제 ; 일반식 R⁷SO₂OH의 설폰산으로부터 유도된 아실화제 ; 일반식 R⁸SO₂H의 설핀산으로부터 유도된 아실화제 ; 트리페닐포스핀 및 할로겐화제 ; 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트 ; 또는 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트 및 아지드 전이제, 프탈이미드 또는 석신이미드, 일반식 HOR⁵의 페놀, 일반식 R⁶COOH의 카복실산, 알킬 할라이드 또는 폴리할로겐화물, 일반식 R⁷SO₂OH의 설폰산, 및 일반식 HSR⁹의 머캅탄중에서 선택된 1종의 시약과 반응시키고, 수득된 마크로라이드를 임의로 에스테르화시키거나 염화시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 마크로라이드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기 식에서

R¹은
이고 ; R²는 수소 또는 하이드록실 보호그룹이고 ; R³는 수소, 또는 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일이고 ; R⁴는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일옥시,

또는
이고 ; Z는 -CH₂R〔여기서 R은 클로로, 아이오도, 아지도, 아미노, -OR⁵(여기서 R⁵는 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 펜에틸 ; 피리디닐, 트리아지닐 및 퀴나졸리닐중에서 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 ; 시녹사시닐 또는 NO₂이다),
(여기서 R⁶는 임의 치환된 C₁-C₄알킬 또는 페녹시메틸이다), -OSO₂R⁷(여기서 R⁷은 페닐 또는 치환된 페닐이다).

-OSOR⁸(여기서 R⁸은 임의로 치환된 페닐이다), -SR⁹(여기서 R⁹은 페닐 또는 임의 치환된 테트라졸릴이다),
(여기서 R¹⁵는 에틸이다), 또는 프탈이미도이다〕이며 ; 단 Z가 -CH₂I 일때, R¹은
또는
이고 ; R⁴가 수소이면, R¹은
이고 또한 R⁴가 수소가 아니면 R²는 수소이다.
일반식(Ⅲb)의 화합물을 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)와 같은 탈카보닐화제와 반응시키고, 수득된 마크로라이드를 임의로 에스테르화시키거나 염화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 마크로라이드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은
이고 ; R²는 수소 또는 하이드록실 보호그룹이고 ; R³는 수소, 또는 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일이고 ; R⁴는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일옥시 또는
이고 ; 단 R⁴가 수소이면, R¹은
이고, 또한 R⁴가 수소가 아니면 R²는 수소이다.
일반식(Ⅱb)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물 또는 일반식(XⅡ)의 화합물과 반응시키고, 수득된 마크로라이드를 임의로 에스테르화시키거나 염화시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 마크로라이드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은
또는
이고 R²는 수소 또는 하이드록실 보호그룹이고 ; R³는 수소, 또는 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일이고 ; R⁴는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일옥시 또는
이고 ; X 및 Y는 각기 독립적으로 O, S 또는 NH이고 ; Z는
〔여기서, X 및 Y는 상기한 바와 같다〕이고 ; 단 R⁴가 수소이면, R¹은
이고 또한 R⁴가 수소가 아니면 R²는 수소이다.
일반식(Ⅱc)의 화합물을, 알칼리금속 아지드, 알칼리금속 할라이드, 테트라(알킬)암모늄 아지드 또는 테트라(알킬) 암모늄 플루오라이드, 일반식 R⁹S-의 머캅탄의 염, 일반식 R¹⁰SO₂-의 설핀산의 염, 시아나이드 이온-제공물질, 또는 일반식 HOR⁵의 알코올 및 은이온-제공물질과 반응시키고, 수득된 마크로라이드를 임의로 에스테르화시키거나 염화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 마크로라이드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R²은
또는
이고; R²는 수소 또는 하이드록실 보호그룹이고 ; R³는 수소, 또는 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일이고 ; R⁴는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일옥시 또는
이고 ; Z는 -CH₂R〔여기서 R은 플루오로, 클로로, 아이오도, 아지도, 아미노, -OR⁵(여기서 R⁵는 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 펜에틸 ; 피리디닐, 트리아지닐, 및 퀴나졸리닐중에서 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴그룹 ; 시녹사시닐 또는 NO₂이다), -SR⁹(여기서 R⁹은 페닐 또는 임의 치환된 테트라졸릴이다), 또는-SO₂R¹⁰(여기서 R¹⁰은 페닐이다)이다〕이고 ; L은 이탈그룹이며 ; 단, Z가 -CH₂I일때, R¹은
또는
이고 ; R⁴가 수소이면, R¹은
이고 또한 R⁴가 수소가 아니면 R²는 수소이고 ; 상기한 반응물 테트라(알킬)암모늄 아지드 또는 테트라(알킬)암모늄 플루오라이드중 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
일반식(Ⅱd)의 화합물을 환원제와 반응시키고, 수득된 마크로라이드를 임의로 에스테르화시키거나 염화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 마크로라이드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서
이고 ; R²는 수소 또는 하이드록실 보호그룹이고 ; R³는 수소, 또는 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일이고 ; R⁴는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일옥시, 또는
이고 ; 단 R⁴가 수소이면, R¹은
이고 또한 R⁴가 수소가 아니면 R²는 수소이다.
일반식(Ⅱe)의 화합물을 일반식 HOR¹¹의 카복실산으로부터 유도된 아실화제와 반응시키고, 수득된 마크로라이드를 임의로 에스테르화시키거나 염화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 마크로라이드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은
또는
이고 ; R²는 수소 또는 하이드록실 보호그룹이고 ; R³는 수소, 또는 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일이고 ; R⁴는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된(C₁-C₅) 알카노일옥시, 또는
이고 ; R¹¹은 임의로 치환된 페닐아세틸, 또는 임의로 치환된 페녹시아세틸이고 ; 단, R⁴가 수소이면, R¹은이고 ; 또한 R⁴가 수소가 아니면 R²는 수소이다.
제1 내지 6항중 어느 하나가 있어서, R⁴가 미카로실옥시인 일반식(I)의 마크로라이드를 pH4 이하의 산용액중에서 가수분해시키는 추가의 단계를 수행하여 R⁴가 하이드록시인 일반식(I)의 상응하는 마크로라이드를 제조하는 방법.
제1 내지 6항중 어느 하나에 있어서, R⁴가 설포네이트인 일반식(I)의 마크로라이드를 아이오다이드이온-제공물질과 반응시키는 추가의 단계를 수행하여 R⁴가 아이오도인 일반식(I)의 상응하는 마크로라이드를 제조하는 방법.
제1 내지 6항중 어느 하나에 있어서, R⁴가 아이오도인 일반식(I)의 마크로라이드를 환원적으로 탈아이오도화시키는 추가의 단계를 수행하여 R⁴가 수소인 일반식(I)의 상응하는 마크로라이드를 제조하는 방법.