SE445739B - 3", 4"-diacyltylosinderivat - Google Patents
3", 4"-diacyltylosinderivatInfo
- Publication number
- SE445739B SE445739B SE7907547A SE7907547A SE445739B SE 445739 B SE445739 B SE 445739B SE 7907547 A SE7907547 A SE 7907547A SE 7907547 A SE7907547 A SE 7907547A SE 445739 B SE445739 B SE 445739B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- value
- reaction
- methanol
- anhydride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Description
7907547-9 10 15 20 25 30 gvitet med detkända antibiotikumet tylosin och även förbättrad s antibokteriell verkan mot alla makrolid-antibiotika-resistenta stammar,såsom makrolidresistenta stammar av A-grupp (kliniska isolat av erytromycin, oleandomycin och 16-ledade makrolid- antibiotika resistenta stammar), B-grupp-stammar och C -grupp- stammar. Speciellt har nämnda nya förening överlägsna antibak- teriella verkningar mot resistanta stammar jämfört med de kön- da 4"-acyltylosin eller 3-acetyl eller propionyl-4"-acyltylo- sin vilka är effektiva mot resistenta stammar för makrolidanti- biotika. Vidare har den starka och kvarstående bittra smaken f som är ett allmänt kännetecken hos makrolidantibiotíka minskat och därför kan lämpligen siraper för barn framställas, till vilka man ej kan administrera tabletter eller kapslar. Åntibio- tika [I] enligt föreliggande uppfinning kan förväntas visa en utomordentlig klinisk effekt mot infektioner. Vidare är antibio- tika användbara som antibiotika för veterinär användning eller som födoömnestillsatser.
Tvlosin har fem hydrokigrupper i ställningarna 3, 2',3" ,4" och 4"'. Bland dessa kan hydroxvlgrupperna i ställningarna 3, 22 4" och 4"' med lätthet acyleras och hydroxigruppen i 3"-ställ- ning är inaktiv. Även om hydroxylgruppen i 3'-ställning acyleras, acyleras de andra.ställningarna av högaktiva hydroxylgrupper och därför har acylering i både 3"- och 4"-ställning varit omöj- _..- lig med tidigare kända acyleringsförfaranden.
Vid acylering av hydroxigruppen i 3"lställning acyleras andra hydroxigrupper i 3, 2'och 4"'-ställning med skyddande grupper,w vilka därefter selektivt avlägsnas efter acylering av hydroxi- gruppen i 3"-ställning. Lämpliga skyddande grupper är lägre alkanoylgrupper för hydroxylgrupper i 2'-ställning och lägre 10 15 20 f 25 30 alkonoyl, halogenerad acetyl eller frimetylsilylgrupper för hydroxigrupper i 1"-ställning. Hydroxigrupperna i 3-ställning kan skyddas genom-reaktion med alifatisk karboxylsyraanhydrid 7907547-9 i närvaro av en arganisk bas i form av en ring, vilket ingår i föreliggande uppfinning.
Föreningen [I] enligt föreliggande uppfinning kan framställas på följande sött.
Förfarande [A]: En förening [I'] dör R1 betecknar en vöteatom, 17' 3\_ /” 18 CHO-alkanoyl t.ex. en förening med formeln [Ia] °H° on. numyze [1=J n 1 7907547-9, där R och R3 har tidigare angiven betydelse. I _ 2 f Ovanstående förening [la] framställes på följande sötf. 5 Tylosin eller -tylosín där 4"'-hydroxylgruppen ör skyddad får reagera med en olifatisk karboxylsyraanhydríd i närvaro av en oorganisk bas för erhållande av en förening med formeln 10 15 n 20 I i i [2] där R4 betecknar lägre alkanoyl eller ha1ogen~1ögre alkanoyl och där R2 har tidigare defíníerats. Nämnda förening [2] får _ 25 .reagera med alifatisk karboxylsyraanhydrid under upphettning “"' i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel och en terfíër organísk_amin; varvid bildas en förening med formeln [3] so 10 15 20 25 30 ~ 7907547-9 [5] dör R2, R3 och R4 tidigare definierots , varefter nömnda före- ning [3] behandlas med ammoniak i metanol eller etanol och be- handlas genom upphetfning i metanol.
Införandet av skyddande grupper i hydroxigrupperna i ställningar- na 3, 2" och 4"' kan ske genom reaktion med alifatíska karboxyl- syraanhydrider i närvaro av en oorganisk bas.
Exempel på ovansrående alifatiska karboxylsyraanhydrider [(R2)20] år lägre alifafiska syraanhydrider, såsom öttiksyraanhydrid, pro- pionsyraanhydríd, smörsyraanhydrid och isovoleriansyraanhydríd.
Exempel på oorganiska baser ör alkalihydnoxid , såsom kalium- hydroxid eller narriumhydroxíd, alkaliska karbonater, såsom kali- umkarbonat eller natriunkarbonat och alkalíska vötekarbonater, såsom natrium-vötekarbonaf, företrädesvis alkaliska karbonafer.
Införande av den skyddande gruppen sker vid 30-TOOOC, företrädes- 10 15 20 25 .Im 7907547-9 vis vid 40-60°C, Reaktionsförfarondet följes med tunnskiktskromato- grafí och reaktionen avslutas när tylosin inte längre kan påvisas.
I ovanstående reaktion acyleras aldehydgruppen i 18~stüllning och hydroxigruppen i 3-ställning till skydd gehom ringslutning mellan kalatomen i ställning 18 och syraatomen i ställning 3 och samtidigt acyleras i ställningarna 2', 4" och 4"I Emedan detta skydd i ställningarna 3 och 18 är den mest föredragna skyddande grup- pen för selektiv reaktion och helt stabil, utgör den en utmärkt och lämplig skyddande grupp för hydroxi i 3-ställning.
Vid ovanstående införande i hydroxigruppen är hydroxigruppen i 4"'-ställning tidigare skyddad med en halogen-lägre alkanoyl- grupp varefter de återstående hydroxigrupperna i 3, 2" och 4" kan acyleras genom ovanstående metod för införande av skyddande QIUPPGI.
Exempel på föredragna halogenlögre alkanoylgrupper är klorace- 'tyl,_dikloracetyl eller trikloracetyl. Införande av den skyddan- -de gruppen sker genom en reaktion med 1,2-2,5 molärt överskott av klorerad alifatisk karboxylsyrahalogeniden i ett inert or- ganiskt lösningsmedel, såsom diklarmetan i närvaracv en ter- tiär organisk amin såsom pyridin.
Det på så sött erhållna 4"-halogen-lägre alkanoyl-tylosinet ärï skyddat vid hydroxigrupperna i ställningarna 3 och 2' och u acylerad i hydroxigruppen i 4"-ställning genom ovanstående in- förande-av en skyddande grupp.
Genom ovanstående införande av skyddande grupper är hydroxi- grupperna i ställningarna 3, 2'och 4"? skyddade och hydroxi- 10 15 20 25 7907547-9 gruppen i 4"-ställning acylerad.
Produkten [2] kan isoleras ur reaktionsblandningen genom att reaktionsblandningen slås i vatten, att pH-värdet i vattenfasen justeras till 8-10 varefter blandningen extraheras med ett lämpligt med vatten oblandbart organiskt lösningsmedel. Ytter- ligare rening kan ske genom kramatografi på ett absorptionsme- del såsom kiselsyragel, aktiv aluminiumoxíd eller absorptions- harts och elution med ett lämpligt lösningsmedel som bensen- aceton.
Nästa steg innebär en 3"-acylering av föreningen [2] och kan ske genom reaktion med en alifatisk karboxylsyraanhydrid i nör- varo av en tertiör organisk amin under upphettning.
Exempel på ovanstående alifatiska karboxylsyraanhydrider [(R3)2O] , ör alifatiska syraanhydriden med 2-6 kolatomer såsom öttiksyraonhydrid, propionsyraanhydrid, smörsyraanhydrid, _isosmörsyraanhydrid, valeriansyraanhydrid, isovaleriansyraan- hydrid och hexansyraanhydrid. Exempel på tertiöra organiska amin- er är företrädesvis pyridinföreningar, såsom pyridin, píkolin eller kollidin, vilka exempel emellertid inte ör avgrönsande och andra kända tertiöra organiska aminer kan användas selektivt. uppheffning 1111 en femperum på 5o-12o°c, farefradesvis ao_1oo°c kan ske. Reaktionstiden kan bero på temperaturen men reaktionen kan emellertid följas med kiselsyragëltunnskiktskromatografi och avslutas när föreningen [2] ioke längre kan påvisas i reaktíonsblandningen. Vanligen är reaktionstiden inom området 1-100 timmar.
Som ett resultat av ovanstående reaktion överföres acylgruppen 10 15 20 25 30 7907547-9 (R2) i 4"-ställning till 3"-ställning och acylgruppen (R3) in- föres i 4"-ställning vid ovanstående acyleringsreaktion.
Isolering och rening kan ske i enlighet med samma förfarande som beskrevs för erhållande av föreningen [2].
Avlögsnande av den skyddande gruppen i föreningen [3] sker genom behandling av föreningen [3] med metanol eller etanol, vilken innehåller ammoniak för avlägsnande av de skyddande grupperna i ställningarna 3 och 18 och den skyddande gruppen i 4“'- stöllníng. Eliminationsreaktionen kan ske vid rumstemperatur.
Reaktionen avslutas genom att föreningen [3] icke längre kan påvisas på kiselgeltunnskiktskromatografi.
Den produkt som erhålles genom avdestillering av ammoniak och alkohol från reaktionsblandningen upphettas med metanol, vil- ken kan innehålla vatten, varvid acylgruppen i 2'-ställning av- lügsnas. Upphettningen sker under återflöde i metanol. Reak- tionen avslutas sedan den följts på kiselsyrageltunnskiktskro- matografi.
Föreningen med formeln [la] kan erhållas genom isolering och rening på det sätt som beskrives nedan ur den produkt som erhålles genom avdestillotion av metanol i reaktionsblandníng- .- En.
Isolering och rening av föreningen med formeln [la] sker på konventionellt sätt, såsom koncentration, extraktion, tvättning, överföring, kristallisation och kromatografi på exempelvis kisel~ syragel, aktivt alumíniumoxid eller adsorptíonsharts. 10 15 20 25 30 7907547-9 Förfarande [B]: Föreningen [1"] dör R] betecknar väte, t.ex. en förening med formeln [lb] N(CHa)z OR c 1' m 0 H3 on, 4! 0 --! o CHS (H3 (Ib) där R2 och R3 tidigare defínierats, kan erhållas genom att en .förening [23 får reagera med en alífatísk karboxylsyrahaloge- níd i närvaro av en tertíör organisk amín i ett inert organiskt lösningsmedel under upphettníng För bildning av en förening med formeln [4] 10 15 20 25 -30 7907547-9. ag 4/1! Haco ocns [4] där R2, R3 och R4 tidígarewdefinierats och efterföljande be- handling med metanol eller etanollösning av ammoniak och slut- ligen behandling med metanol under upphettning.
Föreningen [2] ovan acyleras i 3"-ställning med en alifatísk karboxylsyrahalogenid. Acyleringen sker genom reaktion med mot- svarande alifatiska karboxylsyrahalogenid i närvaro av en ter- _tiör organisk amin i ett inert organiskt lösningsmedel under upphettning. Exempel på ínerta organiska lösningsmedel ör aceton, metyletylketon, etylacetat, dimetoxietan, tetrahyd- roturan, dioxan, bensen eller toluen. Exempel på tertiöra organiska amíner ör pyrídínföreningar, såsom pyrídín, pikolin eller kollidån men andra kända tertiära organiska amíner,så- som trietylamín, dimetylanilín, N-metylpiperidin, N-metylmor~.~ folin, kínolin, isokinolin eller tribensylamin kan emeller- tid anvündas selektivt. Motsvarande karboxylsyrahalogeníd är , alífatísk korboxylsyrahalogenid med 2-6 kolotomer, såsom ace- tylkloríd, propionylkloríd, butyrylkloríd, ísobutyrylklorid, valerylklorid, isovalerylklorid eller hexanoylklorid.
Temoeraturen kan vara 50-120°C}.Reoktíonstiden kan varieras be- 10 15 20 25 7907547-9 11 roende på reaktionstemperaturen och reaktionens förlopp kan föl- jas på kiselsyragel med tunnskiktskromatografi, varvid reak- tionens slut kan bestämmas inom området 1-150 timmar.
Den sålunda erhållna föreningen [4] kan sedan isoleras när reaktionslösningsmedlet ör ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel, justeras reaktionsblandningens pH-vörde med al- kali till 8-10 i vatten och när reaktionslösningsmedlet ör ett med vatten oblandbart till föllning och filtrering, organiskt lösningsmedel slås reaktionsblandningen i vatten, varefter pH-vördet justeras till 8-10 varefter man extraherar med ett med vatten oblandbart organiskt lösningsmedel. Ytterli- gare rening kan ske genam kromatografi med användning av kisel- syragel, aktiv alumíníumoxid eller adsorptionsharts och elution med sådana medel som bensen-aceton.
Föreningen [lb] kan erhållas genom att avlägsna skyddande grup- per i ställningarna 3, 2'och 4"' i reaktionsprodukten [4] ge- _nom behandling med samma förfarande som angetts ovan i förfaran- de [A]. Föreningen [lb] kan erhållas genom separation och rening efter avdestillering av metanol.
Förfarande [c]: En förening [l'] dör R1 beteaknar en lägre alka- noylgrupp, t.ex. föreningen [le] med formeln 79o7s47~9, 5 C103 m 11300 00113 _ där Rfl är lägre ulkonoyl och R2 och Rs hur 'tidigare defíníerofs, framställes genom ucyleríng av T-ocyltylosín med formeln: 15 cno OR N(CH,,)2 °H :i f' ö: 0 _ 0 H30 ÛH (l 0 0 20 OH ons ens Û nsc í, 25 Pgo å", 5 Hßco ocns E J 30 10 15 20 25 30 7907547-9 13 där R5 betecknar alkanoyl med 2~6 kolatomer och R6 väte, al- kanoyl med 2-6 kolatomer eller halogen-lägre-alkanoyl, med en alífatísk horboxylsyrahalogeníd i närvaro av en tertíör organisk amín i ett ínert organiskt lösningsmedel för fram- ställning av föreningen [6] med formeln: n; c R, O *lll HsC0 OCH: (6) där R7 betecknar alkanoyl med 2-6 kolatomer eller halogen- lögre-alkanoyl och där Rï , RQ och R5 tidigare definíerats och acyleríng av föreningen [6] med alífatísk karboxylsyra-anhydríd i närvaro av en bas under upphettníng för framställning av föreningen [7[ med formeln : »__-m 10 15 20 _ 25 30 7907547-9, 14 H¿CO Gfiä I [7] där R , R och R7 tidigare definíerats och behandla nämnda vRz 3 'förening med ammoniak i metanol_eller etanol och upphettning i metanol.
Utgångsmaterial [5] är vanligen en känd 2'-acyltylosín. Åcyl- gruppen avlägsnas i den kommande reaktionen och utgöres av al- kanoyl 2-6 kolotomer, företrädesvis acetyl, propionyl eller bu- .._ tyryl¿»_; Hydroxígruppen i 4"'-ställning i ovanstående Zfeacyltylosín kan om så önskas skyddas genom en alkanoylgrupp med 2-6 kolotomer eller halogen-lägre-alkanoyl, speciellt det senare, som klor- acetyl, díkloracetyl eller tríkloracetyl, men måste emellertid icke alltid skyddas.
Ovanstående 2'-ocyltylosin är 3,4"-acylerad med motsvarande ali- 10 15 20 25 30 7907547-9 15 fatiska korboxylsyrahalogeníd, Acyleringen sker genom reaktion med motsvarande karboxylsyrahalogenid i ett inert~organiskt lös- ningsmedel i närvaro av en tertiär organisk amín. Exanpel på inerta organiska lösningsmedel är aceton, metyl-etylketon, etylacetat, tetrahydrofuron, dioxan, bensen eller toluen.
Exempel på tertiära organiska amin är pyridinfäreningar, så- som pyridin, pikolin eller kollidin. Andra kända tertiäro or- ganiska aminer, såsom trietylamin, dimetylanilin, N~metylpi- peridin, N-metylmorfolin, kinolin eller isokinolin. Exempel på alifatiska karboxylhalogeníder är alífatiska karboxylsyra- halogenider med 246 kolatomer, såsom acetylklorid, propionyl- klorid, butyrylklorid, isobutyrylkloríd, valérylklorid, isova- lerylklorid eller hexanoylklorid. Föredrogna ocylgrupper i 3- ställning är lägre grupper som acetylklorid eller propionylklo- rid. Reaktionen kan ske vid rumstemperatur och därför är det inte nödvändigt att upphetta reaktionsblandningen eller högst till 30-50°C. Reaktionsförloppet kan följas med kiselsyragel- tunnskiktskromatografi och reaktionen är slutförd inom 1-10 ' timmar.
Genom ovanstående acyleringsreaktion acyleras icke endast hydraxi- grupperna vid 3- och 4"-ställningarna utan även i 4"'-ställning.
Därför kan mängden alifatisk karboxylsyrahalogenid bestämmas genom det antal hydroxigrupper som skall acyleras.
Vidare om 3- och 4"-ställningarna skall acyleras med olika acyl- grupper användes en liten mängd alifatísk karboxylsyrahalogenid för att först erhålla 4"-ocylerod förening, varefter nämnda före- ning acyleras med den önskade alifatiska karboxylsyrahalogeniden.
Den på så sätt erhållna föreningen [6] kan isoleras så att, 10 15 7907547-9 16 när reaktionslösningsmedlet är ett med vatten blandat arganiskt lösningsmedel, reaktionsblandningens pH-värde justeras till 8-10 i vatten för utfällning och filtrering, och när reaktions- lösningsmedlet är ett med vatten icke-blandbart organiskt lös- ningsmedel slås reaktionsblandningen i vatten, varefter pH-vär- det justeras till 8-10, varefter reaktionsblandningen extraheras med ett lämpligt med vatten oblandbart ørganískt lösningsmedel.
Ytterligare rening kan ske genom kromatografi med användning av kiselsyragel, aktivt aluminiumoxid eller adsorptionsharts med elution med exempelvis bensen-aceton.
Acylering av prodaktèn [6] i 3"-ställning sker genom att den alifatiska karboxylsyraanhydriden får reagera i närvaro av en bas under upphettning. Exempel på baser är alkalikarbonat, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat och tertíära organiska aminer, exempelvis pyridinföreníngar som pyridin, pikolin el- ler kollidin, vilket emellertid icke är begränsande och tidiga- re kända alkaliska karbonater,alkaliska vätekarbonater eller 'tertiära organiska aminer kan användas. Exempel på alifatiska 20 karboxylsyraanhydrider är exemplifierade i förfarande [A] ovan.
Temperaturen hålles vid 50-l20°C, företrädesvis 80-100°C. Reak- tionstiden varierar beroende på reaktionstemperaturen och emedan reaktíonsfärfarandet kan fölfias med kiselsyrageltunnskiktskroma- tografi kan slutpunkten för reaktionen bestämmas när föreningen .,; . 25 [6] inte längre kan.påvisas i reaktionsblandningen och ligger- inom området Ä-lfifljtimmar. =-7. *L- Genom ovanstående reaktion flyttas den tidigare acylgruppen (R2) i 4"-ställning till 3"-ställning-och acylgruppen_(R3) in- so föras 1f4"-sfa11ning.' Isolering och rening av föreningen [7] ur reaktionsblandningen 10 15 20 7907547-9 17 kan ske med samma förfarande som beskrevs vid förfarandet för er- hållande av föreningen [4] ovan, Åvlögsnande av den skyddande gruppen i föreningen [7] kan ske genom behandling med metanol eller etanol, vilken innehåller ammoniak , för avlägsnande av de skyddande grupperna i 4"'- ställning. Reaktionen sker vid rumstemperatur och kan avslutas när föreningen [7] icke längre kan påvisas vid kiselsyragel- tunnskiktskromatografi. Åmmoniak och alkohol avdestilleras från den på så sött erhållna reaktionsblandningen och blandningen upphettos i metanol, vilken kan innehålla vatten för avlägs- nande av acylgruppen i 2'-ställning. Upphettníng sker under återflöde i metanol. Reaktionsförfarandet kan följas med ki- selsyragel-tunnskiktskromatografi för bestämning av reaktionens slut.
Föreningen fld] kan erhållas genom isolering och rening av re- oktionsblandningen efter avdestillering av metanol.
Förfarande [D]: En förening [1"], där R] betecknar en lägre alka- 1 noylgrupp, dvs föreningen [Td] med formeln : 10 15 2o_ ' 25 ”3O 790754719 18 01-1 N(CH3)2 I UR; [HU ns co ocns där R1'och R2 och R3 följande sätt. fídígare defíníerafs och frumsfölles på Föreningen med formeln [6] ucylerus genom upphettning med oli- futísk kurboxylsyruhalogeníd i närvaro av en fertíör organisk omín í ett ínert orgunískf lösningsmedel för framställning av föreningen [8§ med formeln: n (C343) ,_ E83 10 15 7907547-9 19i dör R1', R2, R3, R5 och R7 tidigare definierats. ' Nämnda förening [8] behandlas med ammoniak i metanol eller eta- nol, varefter den upphettas i metanol.
För erhållande av föreningen [8] acyleras föreningen [6] i 3"-ställning med en alifatisk karboxylsyrahalogenid. Nämnda acylering kan också ske genom samma förfarande som 3"-acyler- ingen av förexingen [2] i förfarande [A] ovan.
Därefter avlägsnas de skyddande grupperna i 2'- och 4"-ställning i föreningen [8] för erhållande av en förening[ld]. Detta av- lögsnande kan ske med samma reaktion som användes för att avlägs- na de skyddande grupperna i föreningen [7] ovan. Föreningen [Id] kan erhållas genom isolering och rening som beskrives nedan ur produkten efter avlägsnande av metanol.
Isolering av den önskade föreningen [T] kan ske med kända iso- ' lerings- och reningsförfaranden för makrolidantibiotika, exempel- 20 25 30 vis koncentration, extraktion, tvättning, överföring och om- kristallisatíon samt kromatografi med användning av kiselsyra- gel, aktiv aluminiumoxid eller adsorbenter som adsorbtionshart- SGI'- Tabell I visar den minsta inhiberande koncentrationen (NIC) på mikroorganismer med produkterna enligt föreliggande uppfinning.
Som ett resultat ör föreningen [1] effektiv mot makrolidresistentd mikroorganismer av grupp A.
Följande exempel belyser framställningen av föreningen [1] enligt föreliggande uppfinning. 790754779 20 Rf-värden í exemplen mötes, där icke annat øngíves, genom tunn- skiktskromctogrufí. f Börore: sílíkogel 60 (artikel 5721, Merck Co.) Framkallning: A: n-hexon-uceton-bensen-etylucetat-metanol (30 : 10 : 25 : 20 : 10) B: bensen-oceton (3:1) C: bensen-ocefon (4:1) 7907547-9 21 |¶wHonLuEV vufloww nxwwcwfix >o HDEEu+m o+cuv«+wwH|¶«HoHxuE v mPm> U .
Hm ^nmanmn< >u noëEuvw owcwkwwmmh .uuuw.~.m. .cfixeovâwï .c...o._..üohv.>.hm .X nä. QEÅ .Wo o.. må o.. o.. o.. m... o.. w.. .Vw QNNQ. aacomoAAÄAuLum ~..o wó md N... ÉQ .ein v... w... Nä m... må... wocmmoänfinouum få. . SR 9:4 mm mä. mw mm mw má. mw mw. om. Äfo fšunfišndum om nÉÅ mw md. má m..N. mä. nå.. ...w m.w. m.w. om nu. .O msøusø.c.nuum mN QEÅ m6 nå n... »io m... må ...d m... m6 m.w_ ...f .o msuxsnåuanum am Qoíu mä má. .Vw WN. mw m.fi ~¿ m.¶ mw Ww_ 1o ...m o.. o.. ...å ...m ..m.. ...m ..m ...m ...m ..m v.. mwmmë mdwunnÃhflcum m6 md m6. v.. o.. o.. o.. o.. m... o.. e.. m6 mmmmwoou.. mnonudÃfiøvm s m m u < a m n>H s m .Im mmm E.. u m .Im u < .cïmwwrë _, em.=«m._°>on_a m . .. n>H 1 m cum cum cum o < u< _ 0 < . u < 0 < @:~Hm+mJh . mcflcwncw Hfiohwnox mnficcflwnaz wwcnmmwfiwnmw wmwficw mcflcmnmm W aßmflfl o H: .Éucmmwfl 3G: ..>..E.m>om. H2. nl _: _. 1_|.mm.<._. ...urünn Hm .Tflcotuoä är... ...Ûwum nu.. 10 15 20 1-25 -fyrylfylgsin (9,8 g), 7907547-9, 22 EXEMPEL 1. ' ¿ 3"-acefyl-4"-butyryltylosín: Kalíumkarbonat ( 7 g) sattes till tylosín (10 g) upplöst i ättik- syraanhydrid(20 ml) och omrördes under 24 timmar vid 6000. En reaktíonsblandníng slogs í vatten (200 ml) , justerades till pH-vördef 9,5 genom fíllsafs av en vatfenlöslíg ammoniak och extraherades två gånger med kloroform (100 ml). Exfrakfef torka- des med vartenfrift magnesiumsulfat och torkades í vakuum för erhållande av oren 18, 2', 4", 4"'-fetraacetyl-3, 18-0-cyk1o- fyløsin (1o,2 g).
Tunnskiktskromatografí Rf-värde A = 0,75, Rf-värde B = 0,49, Rf -värde C = 0,34 (Tunnskiktskromatografí av tylosín: Rf-värde A = 0,20, Rf-värde B = 0,01, RF-värde C = 0,01) M@sspekfr°mefri= 1083 (M+), 1024 (M+_s9) Smörsyraanhydríd (4 ml) tíllsatfes ovanstående produkt (10'g) upplöst í for: pyrídín (50 ml) och omrördes under 4 dagar vid 1 10000. En reakfíonsblandníng slogs í vatfen (400 ml) och extra- herades fvå gånoer med kloroform (200 ml). Extrakten forkades med vatfenfriåt magnesíumsulfat och forkades i vakuum för er- hallehae av 18, 2',a",_4"' -fefrqfl@efy1¿3, 18-o-cyklo-4"-bu-1" Tunnskiktskromatografí: Éf-värde B =.0,77, RF-värde C = ' 1 1 0,61- ' ao = f Ovanstående produkríkromatograferades nå kiselsyragel med elu- 7907547-9 23 tion med bensen-aceton (15:1) för erhållande av eluatet Visan- de ovanstående Rf~vörde , varvid den renade produkten erhölls (3,5 9). Denna upplösfes i mefanol (30 ml) och tillsattes meta- nol mötfad med ammoniak (29 ml), varefter den omrördes under 8 5 timmar vid rumsfemperatur.
Vaffen fíllsatfes reakfionsblandníngen och denna extraherades två gånger med kloroform (150 ml). Exfraktef torkades med vat- tenfrítf magnesiumsulfat och forkades i vakuum. Återsfoden upp- 10 lösfes i mefanol (150 ml), åferflödeskokades under 12 timmar och farkades i vakuum. Återstoden kromafograferades på en ki- selsyragelkolonn och eluerades med bensen-aceton (9:1) och bensen-acefon (7:1). Eluatef erhållet vid den tidigare torkades í vakuum , varvid erhölls 3", 4"-diacefyl-4"-butyrylfylosin 15 (tunnskíktskromatografi: RF-värde A = 0,71, 400 mg) och der senare eluafet torkades i vakuum varvid erhölls 3"-acefyl-4"- butvryltylosín (2,5 g) z Tunnskíkfskromatografí: Rf-värde A = 0,57 20 Masspektrogram: 922 (M+-87-18) Kërnspínnresonans:(100 MHz i CDCL3): 1,39 (3CH3), 1,76 (12 CH3), 1,96 (3"OÅc), 2,51 [3'N(CH3)2], 25 3,44 <2” ocHQ), 3,56 (aflocnß), 9,57 (18 cHo) ppm.
EXEMPEL 2 30 3"-acetyl-4"~propíonylty1osin: 10 15 20 25 30 7907547-9. 24 I exempel 1 ufbyttes smörsyrcunhydríden mot propíonsyru- anhydrid varvid erhölls 3"-ocefyl-4"-propíonylfylq§íñ vin 18, 2',3", 4"'-tetroocefyl-3,18-0-cyklo-4"-propíonylfylosín (funnskíktskromotogrufí: Rf-värde B = 0,75, Rf-värde C = 0,59).
Tunnskíktskromatogrcfí: RF-värde A = 0,55 Musspektromefri: 1013 (M+) Kürnspínnresonons (100 MH: í CDCL3): 1,76 (12 CH3), 1,96 (3" OÅC), 2,51 (3'N(CH3)2], 3,44 (2"' 0CH3), 3,56 (3“' OCH3), 9,56 (18 CHO) ppm. ÉXEMPEL 3 3" ,4”-díocetyltylosin: I exempel 1 ufbyttes smörsyruunhydrid mot öttíksyracnhydrid , varvid erhölls 3", 4"-díucefyltylosín via 18,2",3",4“4“'-penfc- ucetyl-3,18-O-cyklo-fylosín (funnskikfskromutografí: Rf-värde B = 0,71, Rf-värde C = 0,55).
Tunnskíktskromutogrufi: Rf-värde A = 0,53 Mcsspekfromefrí: 981 (M+-18) ß Kürnspínnresoncns (100 MHz i CDCl3): 1,39 (3"CH3), 1,75 1 (13 CH3), 1,97 (3"0Ac), 2,11 (4"0ÅC), 2,51 [3'N(CH3)2], 3,44 (2" OCH3), 3,56 (3"' OCHS), 9,56 (18CHO) ppm.
EXEMPEL 4 3"-acetyl-4"-hexonoyltylosin: I exempel 1 utbyfes emörsyraunhydríden mot hexunsyrounhydríd, -" varvid erhölls 3"-ucetyl-4"-hexunuylfylosin via 18, 2',3", 4"'- Ktetfoucetyl-3,T8f0-cyklo-4"-hexcnoyltylosin (funnskíktskromufoé 10 15 20 25 7907547-9 25 grofi: Rf-värde B = 0,80, Rf-värde C = 0,65). -_ Tunnskikfskromofogrofí : Rf-värde Å = 0,61 Musspekfr°mefr1= 922 (M*_11s_1s), 390 Kürnspínnresonons (100 Hz i CDCl3): 1,39 (3"CH3), 1,76 (12CH3), 1,96 (3“OAc), 2,52 (3'N(CH 3,43 (2"' OCH3), 3,55 (3"' ocH3), 9,55 (1scHo) ppm.
EXEMPEL 5 4"-ísovoleryl~3"-propionyltylosín: Votfenfríff kolíumkorbonof (37,7 g) suffes till fylosín (50 g) upplöst i propíonsyroonhydríd (139,8 ml) och omrördes 24 tim- mor vid 60°C. Reoktíonsblondningen slogs i vatten (500 ml) , pH-värdet jusferodes fill 9,5 genom fillsots av en voffenlös- ning ov ammoniak och extroherodes två gånger med kloroform (300 ml). Extroktet tvöttodes med votfen, torkodes genom till- sats ov votfenfrírr mognesiumsulfut och sluftorkodes i vokuum 'varvid erhölls 3, 18-0-cyklo~18,2',4", 4"'-fefropropíonylfyro- sin (48,5 g).
Tunnskíktskromorogrufí: Rf-värde A = 0,84, Rf-värde B = 0,74, Rf-värde C = 0,57.
Isovolerionsyrounhydríd (4,5 ml) fíllsottes ovonsfående produkï (10 g) upplöst i forr pyridin (50 ml) och omrördes 5 dagar vid 100°C. Pyrídín ovdestillerodes i vukuum från reoktíonsblondníng- en ocn återstoden slogs í vatten (200 ml) , varefter den extra- herodes två gånger med kloroform. Exfroktet tvöftodes med vof- ten, voftenholfig ommoníok (pH-värde 9,0) i nämnd ordning, for- kodes genom tillsats ov voffenïríft mognesíumsulfaf och sluf- 10 15 20 25 J- so 79Û7547f9 26 torkodes i vakuum för erhållande av oren 3,18-0-cyklpf4"ísovale- ryl-18,2',3“, 4"'-tetrupropíonyltyløsín (10,2 g) ; _ Tunnskíktskromofografi: Rf-värde B = 0,87, Rf-värde C = 0,78.
Metanol mättad med ammoniak (50 ml) tillsoftes denna produkï Uppläst i metanol (50 ml) och reoktionsblondníngen omrördes J5 timmar vid rumstemperatur.Reuktíonsblundningen slogs däref- ter í vatten (500 ml) och extrcherudes två gånger med kloroform (300 ml). Extruktef torkcdes i vckuum. Åiersfoden upplöstes i metanol (100ml) och återflödeskokcdes 17 timmar. Reuktíonsblund- ningen forkudes i vakuum varvid erhölls en produkt (9,5 g) vil- ken kromutogrufercdes på en kíselsyrogelkolonn och eluerudes med bensen-uceton (15:1 - 7:1) varvid erhölls 4" -ísovoleryl- 3",4"'-propíonylfylosín (tunnskíktskromofogrufi: Rf-värde A; 0,79, 100 mg) och 4"-isovdleryl-3"-propionyltylosin (2,7 g).
Tunnskikfskr°mqf°gr@fi=,Rf;varde A = 0,60.
Musspektromeirí: 981 (M+¥101)' _ Körnspínnresonons (100 MHz i CDCl3): 1,39 (3"CH3), H 1,75 (12cH3), 2,51 [3'N(cH3)2], 3,43 (g"' ocH3), 3,55 (3"' OCH3), 9,56 (18 CHO) ppm.
EXEMPEL 6- 3~4"-bufyryl-3"-propíonylfylosín:- I exempel 5 ufbyttes'ísovolerunsyrounhydríd mot Smörsyrucnhydríd, vqpvíd erhells 4"-butyxyl-3"~própíonyltylosin vid 4“-butyryl-3,18- -'o;¿yk1°.1s,z',sf, 4v'-feæwppropíbnyléyløgiq (Tunnsk1kfskr°m@f°- grulíz Rf-värde B å 0,87, Rf-värde C = 0,78, kërnspínnrešønuns 10 15 20 25 30 'a,39 (2"' ocH3), 3,46 7907547-9 27 100 MHz i CDC13) : 1,39 (3"CH3), 1,72 (12CH3), 2,36 (3'N(CH 3,39 (2"'0CH2), 3,46 (3"' OCH3) ppm]. ' 312), Tunnskíkfskromatogrufí: Rf-värde A = 0,58 Mušspektromefrí: 954 (M+-87) Kürnspinnresonons (100 mHz í CDCl3): 1,39 (3“CH3), 1,76 (12cH3), 2,51 [s'N(cH3)2], 3,44 (2"'OCH3), 3,56 (3"'OCH3), 9,56 (18 CHO) ppm. ÉXEMPEL 7 3",4"-dípropíonyltylosín: I exempel 5 utbyttes isovoleriansyraunhydrid mot propionsyro- unhydrid varvid erhölls 3",4"-dípropionyltylosín via 3,18-O- cyklo-18,2,3",4",4"'-pentopropíonyltylosín ftunnskíktskromuto- grufi: RF-värde B = 0,86, Rf-värde C = 0,76, Körnspinnresonons (100 MHz í CDC13): 1,39 (3“CH3), 1,69 (13CH3), 2,36 (3'N(CH3)2), Tunnskiktskromotogrufi: Rf-värde A å 0,58 Mcsspekfrometri: 954 (M+-73) Körnspinnresonuns (100 MH2 i CDCl3):1,39 (3"CH3), 1,75 (12CH3), 2,51 [3'N(CH 3,44 (2"' ocH3), 9,55 (18CHO) ppm. 921. 3,56 (s"' ocH3)," EXEMPÉL s 3",4"dibutyryltylosin: Vuttenfritt kulíumkurbonot (7,5 g) sutfes till tylosin (10 g) Uppläst i smörsyraunhydríd (28 ml) och omrördes 24 timmar vid ,._._..-__......___-._..___......__..._...__.._._, -___ _ 10 15 _20 än ".æ 7907547-9 n 60°C. “Reaktionsblandningen slogs i vatten (100 ml) och extra- herades två gånger med kloroform (100ml). Extraktet tvüttades med vatten, torkades genom tillsats av vattenfritt magnesium- sulfat och torkades i vakuum, varvid erhölls 18,2',4",4"'- tetrabutyryl-3,18-0-cyklo-tylosín som ett orent pulver (9,8 g).
Tunnskiktskromatografi: Rf-värde B = 0,86, RF-värde C = 0,74.
Smörsyraanhydrid (4 ml) sattes till detta orena pulver upplöst i torr pyridin (50 ml) och omrördes 102 timmar vid 100°C. Reak- tionsblandningen slogs i vatten (400 ml) och extraherades två gånger med kloroform (200 ml). Extraktet torkades genom tillsats av vattenfrítt natriumsulfat och sluttorkades í vakuum , varvid erhölls aren 18,2',3", 4", 4"'-pentabutyryl-3,18-0-cyklo¿tylosin (8,9 9).
Tunnskiktskromatografi: Rf-värde B = 0,89, Rf-värde C 0,83 / Det arena pulvret kromatograferades på en kiselsyragelkolonn 'och eluerades med bensen~aceton (19:1) vid ovanstående Rf-vårde för erhållande av den renade produkten (2,9 g) efter torkning i vakuum.
' Metanol.mëttad med ammoniak (25 ml) sattes till produkten upp- * löst i metanol (25 ml) och omrördes 10 timmar vid rumstemperatur.
Vatten tillsattes reaktiansblandningen_ach extraherades två ¿_gånger med kloroform (150 ml). Extraktet torkades genom till- " sats av vattenfritt natriumsulfat och sluttorkades i vakuum. Återstoden upplöstes till metanol (150 ml) och återflödeskoka- des under 17 timmar och sluttorkades i vakuum. Ãterstoden kro- matograferades med kíselsyragelkolonhkromatbgrafi och elueraé "des med bensen-aceton (15:1- 7:1) varvid erhölls 3? 4"-dibuty- 10 15 20 25 30 7907547-9 29 ryltylosín (2,3 g).
Tunnskíktskromotogrofí: Rf-värde A = 0,60 Masspektroskopí: 1055 (M+) Körnspínnresonons (100 MHz i CDCl3):1,39 (3"CH3. 1,76 (12 CH3), 2,51 [3'N(CH3)2], 3,44 (2"' OCH3), 3,56 (3"' OCH3), 9,56 (18 CHO) ppm.
EXEMPEL 9 4"-acetyl-3"-ísovoleryltylosin: Y-kollídin (13,42 ml) och isovolerylkloríd (11,29 ml) sattes till 18,2',4",4"'-tetroocetyl-3,18-0-cyklo-tylosin (10 g) be- skriven i exempel 1, upplöst i torr dioxon och omrörd vid 9000 under 45 timmar. Reoktíonsblondníngen slogs i isvotten (300 ml) extroherodes två gånger med kloroform (200 ml) . Extroktet tvätta- des med 0,1 N HCl, utspödd vottenlösníng av ammoniak och vatten ' i denna ordning, torkqdes genom tillsats av vottenfritt notrium- sulfot och sluttorkodes i vokuum, varvid erhölls oren 18,2'-4",- 4"'-tetroocetyl-3,18-0-cyklo-3"-isovoleryltylosin (10,2 g).
Tunnskiktskromutogrofi: RF-värde B = 0,76, Rf-värde C = 0,61 Den oreno produkten kromatogroferodes på kíselsyrogelkolonn och eluerodes med bensen-oceton (15:1) och eluoten som visade ovanstående Rf-värde torkudes i vokuum för erhållande av den renode produkten (4,1 g).
Metanol mättad med qmmoníok (100 ml) sattes till nämnda produkt 10 15 20 25 àø'~ 7907547-9 30 upplöst i metanol (100 ml) och omrördes 12 timmar vid rumstempe- ratur. Reukfionsblondningen slogs i isvotten (500 ml) och exfru- herodes två gånger med kloroform (300 ml). Extruktet torkudes genom tillsats ov vottenfriff magnesiumsulfut och sluftorkodes i vukuum. Åferstoden upplöstes i metanol (100ml) och kokudes under åferflöde i 18 timmar samt torkudes i vokuum. Den sålunda erhållna återstoden eluerudes med bensen-uceton (7:1) och mot- svoronde aktiva fraktioner uppsumlodes och torkades i vukuum varvid erhölls 4",4“'-diocetyl-3"-isovuleryltylosin (tunnskikfskromotogrofi: Rf-värde A = 0,73, 0,2 g) och 4"- ocetyl-3“-isovaleryltylosin (3,2 g).
Tunnskiktskromutogrofi: Rf-värde A = 0,57 Musspektrometri: 1041 (M+) Kürnspinnresonuns (100 MHz i CDCl3): 1,39 (3" CH3), 1 1,77 (13 CH3), 2,11 (4" oAc), 2,51 [3'N(CH3)2], 3,44 (2“' OCH3), 's,56 (3"' ocH3), 9,56 (18 cHo) ppm.
EXEMPEL 10 3,3"-diocetyl-4"-butyrylfylosin: Äftiksyruunhydrído(8,5-m1):sutfes till tylosín (10¿g) upplåst i torr oceton (50 ml) och omrördes under 4 timmar vid rdmstompsf rotyr¿:Reoktionshlohdnihgon slogs i vdtten (200 ml) , justercdes till oH-värdet 9,5 genom tillsats av en vattenlösníng ov ammo- niak och exfroherodes två gånger med kloroform (200 ml). Ex- troktet torkodes genom tillsafs av voftsnfritf mugnesiumsulfut, sluftorkodes i vukuum, varvid erhölls 2'-ucetyltylosin (10,2 g).
Tunnskikfskromutogrofí:-Rf-värde B = 0,12, 10 mn 20 25 30 7907547-9 31 Rf-värde C = 0,06. (ty1osin:. Rf-värde A = 0,20, Rf-värde B = 0,01, RF-värde C = 0,01.
Torr pyridin (8,05 ml) och acetylkloríd (6,4 ml) tillsattes ovanstående produkt (10 g) upplöst i torr aceton (50 ml) och omrördes 150 minuter vid 45°C. Reaktionsblandningen slogs i vat- ten (200 ml), justerades vid pH 9,5 genom tillsats av vatten- lösning av ammoniak, varefter föllningen filtrerades och 3,2',4",- 4"'-tetracetyltylosin (8,44 g) erhölls. Tunnskiktskromatografi: Rf-värde B = 0,40 , Rf-värde C = 0,22.
Smörsyraanhydrid (1 ml) tillsattes till ovanstående produkt (2,0 g) upplöst i torr pyridin (10 ml) och omrördes 4 dagar vid 10000.
Reaktionsblandningen slogs i vatten (50 ml), varefter pH-värdet justerades till ett pH av 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak och extraherades med kloroform (50 ml). Extraktet tvüttades två gånger med 0,1 N HCl (50 ml) och en gång med ut- spödd vattenlösning av ammoniak, tvöttades med vattenfritt mag- ' nesiumsulfat och sluttorkades i vakuum, varvid erhölls oren 3,2',3", 4"'-tetraacetyl-4?-butyryltylosin. Tunnskiktskromato- grafi: Rf-vörde B = 0,81, Rf-värde C = 0,66.
Metanol mättad med ammoniak (10 ml) tillsattes den arena produkten upplöst i metanol och omrördes under 3 timmar och ískylning.
Reaktionsblandningen slogs i vatten (100 ml) och extraherades" med kloroform (100 ml). Extraktet torkades genom tillsats av vattenfritt magnesiumsulfat och sluttorkades i vakuum.Återstoden ' upplöstes í metanol (50 ml) , återflödeskokades under 17 timmar och torkades i vakuum, varvid erhölls 3,3“-diacety1-4"-butyryl- tylosin. Denna renades genom kiselgelkolonnkromatograFi genom :eluering med bensen-aceton (10:1) , varvid erhölls en renad 10 15 20 25 ."30 79Û7547~9 32 produkf (1,2 g). Tunnskíkfskromatografí : Rfevörde Al: 0,73.
EXEMPEL 11 3,3"-diacetyl-4"-isovalerylfylosin: I exempel 10 ufbyttes smörsyraonhydríd mot isovaleriansyraan- hydrid, varvid erhölls 3,3"-diacetyl~4“-ísovaleryltylosín med efi RF-värde A = 0,76 vid funnskíkfskromatografi.
EXEMPEL 12 3"-acetyl-4"-ísovaleryltylosin: Kalíumkarbonat (7 g) saffes fill fylosin (10 g) upplösf i öffik- syraanhydrid (20 ml) och omrördes under 24 timmar vid 60°C. Reak- tionsblandníngen slags i vatten (200 ml) , justerades vid pH- värdet -9,5 genom tillsats av en vattenlösníng av ammoniak och exfraherades två gånger med kloroform (100 ml). Extraktef torka- 'des med vattenfritt magnesiumsulfat och sluttorkades i vakuum, varvid erhölls oren 18,2',4",4“'-tefraacetyl-3,18-0-cyklo-ty- 1 losín [RF-värde B = 0,49, Masspekfrometri: 1084 (M+) ] (10,2 g).
Isovaleriansyraanhydríd (4 ml) tillsattes den orena produkten upplöst í förr pyridin (50 ml) och omrördes under 110 timmar vid 100?çÄ1Reakíionsblandningen slogs í.vatfen (400 ml) oçh extrafiera- des ivdegånaer med kloroform:(200 ml), Extraktef torkades_med vatfenfrítt magnesíumsulfat och sluttarkades i vakuum, varvid erhölls 18, 2',3",4"'-tefraacetyl-3,18-0-cyklo-4"-isovaleryl- -tylosin1[Rf-värde B = 0,76, Masspekfromefri: 1168 (M+) ]. Nämnda produkt kromatograferades på en kiselsyragelkolonn och eluerades med bensen-aceton (15:1). Frakfioner visande Rfevärdet B = 0,76 10 7907547-9) 33 uppsamlades och torkades, varvid erhölls renad produkt (2,8 g).
Metanol mättad med ammoniak (20 ml) sattes till denna produkt upplöst i metanol (20 ml) och omrördes 5 timmar vid rumstempe- ratur. Vatten (200 ml) tillsattes reaktionsblandningen och ex- traherades två gånger med kloroform (100 ml). Extraktet torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och sluttorkades i vakuum. Åter- stoden upplöstes i metanol (100 ml) och återflödeskokades 12 timmar. Reaktionsblandningen torkodes i vakuum och återstoden kromatograferades på en kiselsyrogelkolonn och eluerades med bensen-aceton (9:1) och bensen~aceton (7:1). Det tidigare eluatet torkades i vakuum, varvid erhölls 3",4"-diacety1-4"-isovolery- fylosin [ref-värde ß = 0,39, Mqsspekfromefri: 1084 (W) J (320 mg).
Det senare eluatet torkades i vakuum varvid erhölls 3"-acetyl- 4"-isovoleryltylosin (1,2 g).
Rf-värde B = 0,23 Masspektrometri: 1042 (M+).
Claims (2)
1. En förening, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln: där Rl betecknar väte eller lägre alkanoyl, där Al och A2 betecknar grupper i vilka den ena är en R2-grupp och den andra är R3-grupp och där R2 och R3 betecknar alkanoyl med 2-6 lkólatomer eller icke toxiska salter därav.~
2. __ - färeníng enligt krav 1, k ä n n e t'e 0 k n a'd av- att nämnda förening utgöres av 3", U"-díacetyltylosin, 3"- acetyl-U"-propionyltylosin, 3"-acetyl-H"-butyryltylosin, 3"-acetyl-9"-isovaleryltylosin, 3"-acety1~H"- hexanoyltylosín, 35 3", H"-dipropríonyltylosin, H"-butyryl-3"-prøpionyltylosin, H"~isova1eryl-3"-propionyltylosin, 3", H"~dibutyryltylosin, H"-acetyl-3"-ísovaleryltylosin, 3,3"-díacetyl-H"-butyryl- tylosin eller 3,3"-díacetyl-H"~isovaleryltyløsín eller ickv toxiska salter därav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11302378A JPS5540612A (en) | 1978-09-14 | 1978-09-14 | 3"-acetyl-4"-isovaleryltylosin |
JP2234079A JPS55115898A (en) | 1979-02-27 | 1979-02-27 | 3",4"-diacyltylosin derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7907547L SE7907547L (sv) | 1980-03-15 |
SE445739B true SE445739B (sv) | 1986-07-14 |
Family
ID=26359543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7907547A SE445739B (sv) | 1978-09-14 | 1979-09-11 | 3", 4"-diacyltylosinderivat |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4268665A (sv) |
AT (2) | AT366699B (sv) |
CA (1) | CA1133899A (sv) |
CH (1) | CH642381A5 (sv) |
DE (1) | DE2937267A1 (sv) |
DK (1) | DK153492C (sv) |
FR (1) | FR2436150A1 (sv) |
GB (1) | GB2031418B (sv) |
HU (1) | HU181976B (sv) |
IT (1) | IT1123137B (sv) |
NL (1) | NL7906894A (sv) |
SE (1) | SE445739B (sv) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57154197A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Toyo Jozo Co Ltd | Deoxydesmycosin |
GB2102793B (en) * | 1981-06-23 | 1984-10-10 | Toyo Jozo Kk | Deoxy-19-deformyl-desmycosins |
US4436733A (en) | 1982-03-03 | 1984-03-13 | Eli Lilly And Company | 4"- And 3-ester derivatives of DMT and DMOT |
US4450237A (en) * | 1982-05-03 | 1984-05-22 | Pfizer Inc. | Streptomyces albus subspecies indicus |
US4411892A (en) * | 1982-05-03 | 1983-10-25 | Pfizer Inc. | Tylosin macrolide antibiotics from streptomyces |
US4435388A (en) | 1982-06-10 | 1984-03-06 | Schering Corporation | Tylosin 20-imino-20-deoxo-4"-acyl derivatives, pharmaceutical compositions and method of use |
US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
US4820695A (en) * | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
US4559301A (en) * | 1983-03-03 | 1985-12-17 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrocin derivatives |
US4656258A (en) * | 1983-03-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Macrocin derivatives |
US4594337A (en) * | 1983-03-03 | 1986-06-10 | Eli Lilly And Company | Methods of controlling mycoplasma infections |
DE602007006663D1 (de) | 2006-06-12 | 2010-07-01 | Univ Ramot | Verfahren zur behandlung von krebs |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1278441B (de) * | 1958-10-29 | 1968-09-26 | Lilly Co Eli | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten von Tylosin und Desmycosin und deren Salzen |
JPS5126887A (en) * | 1974-08-27 | 1976-03-05 | Meiji Seika Co | Koseibutsushitsu sff837m1 butsushitsuno 9*3**4* toriashirujudotaino seizoho |
CH619267A5 (sv) * | 1975-08-01 | 1980-09-15 | Sanraku Ocean Co |
-
1979
- 1979-09-11 SE SE7907547A patent/SE445739B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-12 FR FR7922759A patent/FR2436150A1/fr active Granted
- 1979-09-12 IT IT25677/79A patent/IT1123137B/it active
- 1979-09-13 DK DK382979A patent/DK153492C/da active
- 1979-09-13 CA CA335,557A patent/CA1133899A/en not_active Expired
- 1979-09-13 GB GB7931717A patent/GB2031418B/en not_active Expired
- 1979-09-13 HU HU79TO1116A patent/HU181976B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-13 CH CH830879A patent/CH642381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 US US06/075,661 patent/US4268665A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-14 DE DE19792937267 patent/DE2937267A1/de active Granted
- 1979-09-14 AT AT0607479A patent/AT366699B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 NL NL7906894A patent/NL7906894A/nl not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-10-20 AT AT0518080A patent/AT367432B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU181976B (en) | 1983-11-28 |
GB2031418A (en) | 1980-04-23 |
CH642381A5 (de) | 1984-04-13 |
AT367432B (de) | 1982-07-12 |
DK153492B (da) | 1988-07-18 |
FR2436150B1 (sv) | 1983-03-04 |
AT366699B (de) | 1982-04-26 |
FR2436150A1 (fr) | 1980-04-11 |
NL7906894A (nl) | 1980-03-18 |
DK382979A (da) | 1980-03-15 |
DE2937267C2 (sv) | 1988-01-21 |
DE2937267A1 (de) | 1980-03-27 |
ATA518080A (de) | 1981-11-15 |
SE7907547L (sv) | 1980-03-15 |
CA1133899A (en) | 1982-10-19 |
GB2031418B (en) | 1982-10-27 |
IT1123137B (it) | 1986-04-30 |
DK153492C (da) | 1988-12-05 |
ATA607479A (de) | 1981-09-15 |
US4268665A (en) | 1981-05-19 |
IT7925677A0 (it) | 1979-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4345069A (en) | Deformyltylosin derivatives | |
US4056616A (en) | Rosamicin derivatives and method of using same | |
SE445739B (sv) | 3", 4"-diacyltylosinderivat | |
NO315048B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-O-desosaminyl-6-O- metylerytronolid A-derivater | |
US4017607A (en) | 9,3",4"-Triacyl ester of the antibiotic SF-837 M1 substance and the production thereof | |
FI63421C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny antibiotiskt verksam trans-12,13-desepoxi-12,13-dehydrorosaramicin eller dess ester | |
US4242504A (en) | 3"-Acylated macrolide antibiotics | |
US4652638A (en) | 3-O-acyl-4"-deoxydesmycosin derivatives | |
KR830002481B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 | |
KR850001962B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 | |
CH661513A5 (de) | 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen. | |
KR820001642B1 (ko) | 3",4"-디아실타일로신 유도체류의 제조방법 | |
EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
EP0315720B1 (en) | 4"-deoxy-3"-demethoxy-3"-methylene-desmycosin derivatives | |
JPH0529038B2 (sv) | ||
CA2375812A1 (en) | Derivatives of 4'-demycarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
JPS6155518B2 (sv) | ||
Leibyuk et al. | Triterpenoids from Abies species X. Two new 3, 4-secotriterpene acids from the oleoresin of the silver fir | |
JPS6117836B2 (sv) | ||
JPS6155920B2 (sv) | ||
JPS634551B2 (sv) | ||
AT376225B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3"-acylierten makrolid-antibiotika | |
JPS635037B2 (sv) | ||
JPS6233240B2 (sv) | ||
DK156071B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,3'',4''-triacyltylosinderivater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7907547-9 Effective date: 19940410 Format of ref document f/p: F |