HU181976B

HU181976B - Process for preparing 3",4"-diacyl-tylosin derivatives

Info

Publication number: HU181976B
Application number: HU79TO1116A
Authority: HU
Inventors: Hideo Sakibara; Osamu Okegawa; Toshiyuki Watanabe; Tatsuro Fujiwara; Susumu Watanabe; Tetsuo Matsuda
Original assignee: Toyo Jozo Kk
Priority date: 1978-09-14
Filing date: 1979-09-13
Publication date: 1983-11-28
Also published as: SE445739B; GB2031418A; CH642381A5; AT367432B; DK153492B; FR2436150B1; AT366699B; FR2436150A1; NL7906894A; DK382979A; DE2937267C2; DE2937267A1; ATA518080A; SE7907547L; CA1133899A; GB2031418B; IT1123137B; DK153492C; ATA607479A; US4268665A

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új tiiozin-származékok és sóik előállítására; ebben a képletben

R₍ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport ;

Aj és A₂ olyan csoportok, amelyek közül az egyik R₂csoport és a másik R₃ csoport, és R₂ és R₃ jelentése

2—6 szénatomos alkanoil-csoport.

A só itt fiziológiásán elfogadható savaddíciós sót jelent. A sóra előnyös példák szervetlen sók, így hidroklorid, szulfát vagy foszfát, vagy szerves sók, így acetát, propionát, tartarái, citrát, szukcinát, maelát, aszpartát vagy glutamát. Más nem toxikus sók is ide tartoznak.

A 3- és 3-helyzetben, valamint a 9-helyzetű hidroxilcsoporton acilezett 16-tagú makrolid antibiotikumok ismertek (a 25 37 375 és a 28 35 547 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat).

Az (I) általános képletü új vegyületek az ismert antibiotikum, a tilozin antibakteriális hatásával egyenlő szintű hatással rendelkeznek, és antibakteriális hatásuk erősebb a makrolid-típusú antibiotikumokkal szemben rezisztens törzsek, így a makrolid rezisztens törzsek A csoportja (klinikailag izolált, erithromicinnel, oleandromicinnel és 16-tagú makrolid antibiotikumokkal szemben rezisztens törzsek), B csoportja és C csoportja ellen. Az új vegyületek különösen kiváló antibiotikus hatással rendelkeznek rezisztens törzsekkel szemben a makrolid antibiotikumokkal szemben rezisztens törzsekre ható 4-acil-tiIozinhoz vagy 3-acetil- vagy -propionil-4-acil-tilozinhoz viszonyítva. Továbbá a makrolid antibioti2 kumokra jellemző állandó keserű íz csökken, és ennélfogva előnyösen szirupok is készíthetők csecsemőknek, akiknek nem adhatók be tabletták vagy kapszulák. A találmány szerinti (I) általános képletü antibiotiku5 mok kiváló hatást tanúsítanak klinikai fertőzések esetén is. Az antibiotikumok használhatók továbbá az állatgyógyászatban és takarmányadalékként is.

A tilozin öt hidroxilcsoporttal rendelkezik a 3-, 2'-, 3-, 4- és 4'-helyzetekben. Ezek közül a 3-, 2'-, 4- és 10 4'-helyzetű hidroxilcsoportok könnyen acilezhetők, míg a 3 -helyzetű hidroxilcsoport inaktív. így, ha a 3helyzetben levő hidroxilcsoportot acilezzük, akkor a más helyzetekben levő reakcióképesebb hidroxilcsoportok is acileződnek, és ennélfogva az eddig ismert aci15 lezési eljárásokkal lehetetlen volt a csak 3- és 4-helyzetben végzett acilezés.

A 3 -helyzetű hidroxilcsoport acilezése esetén a többi hidroxilcsoportot, azaz a 3-, 2'- és 4-helyzetű hidroxilcsoportokat olyan védőcsoportokkal kell acilezni, ame- lyek a 3-helyzetű hidroxilcsoport acilezése után szelektíveeltávolíthatók. A 2'-helyzetű hidroxilcsoport részére előnyös védőcsoport rövidszénláncú alkanoil-csoport, míg a 4-helyzetű hidroxilcsoport részére rövidszénláncú alkanoil-, halogénezett acetil- vagy trimetil-szilil- csoport. A 3-helyzetű hidroxilcsoport alifás karbonsavanhidriddel szervetlen bázis jelenlétében reagáltatva védhető az [a] szerkezeti résszel ábrázolható gyűrűképzéssel, ami a jelen találmány lényege.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő.

[A] eljárás: Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol R j jelentése hidrogénatom — azaz az (la) általános képletű vegyületeket — ahol R₂ és R₃ jelentése az előbb megadottakkal azonos — úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű tilozint vagy a 4^///-hely- 5 zetű hidroxilcsoporton védett tilozint — R₈ hidrogénatom vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoport — alifás karbonsavanhidriddel reagáltatunk szervetlen bázis jelenlétében (II) általános képletű vegyületté — ahol R₄ jelentése rövidszénláncú alkanoil- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoport; és R₂jelentése az előbb megadottakkal azonos. Utána a (II) általános képletű vegyületet melegítés közben alifás karbonsavanhidriddel reagáltatjuk valamilyen inért szerves oldószerben és szerves tercier amin jelenlétében, így (III) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R₂, R₃ és R₄ jelentése az előbb megadottakkal azonos.

A (III) általános képletű vegyületet azután ammóniával reagáltatjuk metanolban vagy etanolban, majd metanollal melegítjük.

A 3-, 2- és 4'-helyzetű hidroxilcsoportokra a védőcsoportok alifás karbonsavanhidriddel szervetlen bázis jelenlétében reagáltatva vihetők be.

Az (R₂)₂O általános képlettel ábrázolható alifás karbonsavanhidridekre példaként rövidszénláncú alifás savanhidridek, így ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid és izovaleriánsavanhidrid említhetők.

Szervetlen bázisokra példák alkálifém-hidroxidok, így kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, és alkálifém-hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát. Előnyösek az alkálifém-karbonátok.

A védőcsoport bevitelét 30—100 °C-on, előnyösen 30—60 °C-on végezzük. A reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatográfiával követhető, és a reakció a tilozin eltűnésekor befejezettnek tekinthető.

A fenti reakcióban a 18-helyzetű aldehid-csoport acileződik, és a 3-helyzetű hidroxilcsoport a 18-helyzetű szénatom és a 3-helyzetű oxigénatom közötti gyűrűzárás által védve lesz, és egyidejűleg 2'-, 4- és ^-helyzetben is acileződik. Mivel ez a 3- és 18-helyzetű védés a legelőnyösebb védőcsoport szelektív reakció szempontjából, és eléggé stabil, rendkívül kiváló és megfelelő védőcsoport a 3-helyzetű hidroxilcsoport részére.

A fenti hidroxilcsoport-védésnél egyedül a 4'-hely- 45 zetű hidroxilcsoportot védjük előzőleg halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoporttal, majd ezután a fennmaradt 3-, 2- és 4-helyzetű hidroxilcsoportok a védőcsoport fenti beviteli módszerével acilezhetők.

A halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoportra előnyös példa a klór-acetil-, diklór-acetil- és triklór-acetilcsoport. A védőcsoport bevitelét 1,2—1,5 moláris felesJegű klórozott alifás karbonsav-halogeniddel valamilyen inért szerves oldószerben, így diklór-metánban, tercier szerves amin, így piridin jelenlétében végezzük. 55

Az így nyert 4-(halogénezett rövidszénláncú alkanoil)-tilozinban a 3- és 2'-helyzetű hidroxilcsoportok védve vannak, és a 4-helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportok fent említett bevitelével van acilezve.

A védőcsoportok fent említett bevitelével a 3-, 2'- és 4'-helyzetű hidroxilcsoportok vannak védve, és a 4helyzetű hidroxilcsoportot acilezzük.

A (II) általános képletű termék úgy különíthető el a reakcióelegyből, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes fázis pH-ját 8—10-re állítjuk, és valamilyen vízzel 65 nem elegyedő alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk. További tisztítás valamilyen adszorbensen, így szilikagélen, aktív alumínium-oxidon vagy adszorbens gyantán végzett kromatográfiával és alkalmas oldószerrel, így benzol-aceton eleggyel végzett eluálással történhet.

A (II) általános képletű vegyület 3-acilezésének következő lépése alifás karbonsavanhidriddel tercier szerves amin jelenlétében melegítés közben reagáltatva végezhető.

Az (R₃)₂O általános képletű alifás karbonsavanhidridekre példaként 2—6 szénatomszámú alifás savanhidridek, így ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid, izovajsavanhidrid, valeriánsavanhidrid, izovaleriánsavanhidrid vagy kapronsavanhidrid említhe15 tők. Tercier szerves aminra példák előnyösen piridinvegyületek, így piridin, pikolin vagy kollidin, azonban a .

választható tercier szerves aminok nem csak ezekre korlátozódnak, más ismert tercier szerves aminok is hasz-, nálhatók. A reakcióelegyet 50—120 °C-on, előnyösen1

80—100 °C-on melegítjük. A reakcióidő függhet a hő-í mérséklettől, de a reakciót szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon, és akkor tekintjük befejezettnek, amikor a (II) általános képletű vegyület eltűnik a reakcióelegyből. A reakcióidő általá25 bán 1—100 óra időtartományon belül van.

A fenti reakció eredményeként az előbbi 4-helyzetű R₂ acilcsoport átvándorol 3 -helyzetbe, és az R₃ acilcsoport a 4-helyzetbe megy az acilezési reakcióban.

Az elkülönítés és tisztítás a (II) általános képletű ve30 gyületre leírt eljárás szerint végezhető.

A (III) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolítását úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületet ammóniát tartalmazó metanollal vagy etanollal reagáltatjuk a 3- és 18-helyzetű valamint a 4'35 helyzetű védőcsoport eltávolítása céljából. A lehasítási reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót befejezettnek tekintjük, ha szilikagélen készített vékonyréteg-kromatogramon a (III) általános képletű vegyület eltűnik.

A reakcióelegyből az ammónia és az alkohol eldesztillálása után kapott terméket vizet tartalmazó metanol- ;

lal melegítjük, így eltávolítjuk a 2'-helyzetű acilcsoportot. A melegítést metanolban visszafolyató hűtő alatt ;

forralva végezzük. A reakciót szilikagélen készített vékonyréteg-kromatogrammal követjük nyomon.

Az (la) általános képletű terméket a reakcióelegyből a metanol eldesztillálásával kapott termékből az alábbiakban leírtak szerint nyerjük ki és tisztítjuk.

Az (la) általános képletű termék elkülönítését és tisz50 títását szokásos módszerekkel, így bepárlással, extrakcióval, mosással, kristályosítással és szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán történő kromatografálással végezzük.

[B] eljárás: Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol R | jelentése hidrogénatom — azaz az (Ib) általános képletű vegyületeket — ahol R₂ és R₃ jelentése az előbb megadottakkal azonos — úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alifás karbonsav-halogeniddel valamilyen inért szerves oldószerben 60 tercier szerves amin jelenlétében (IV) általános képletű vegyületté reagáltatunk — ahol R₂, R₃ és R₄ jelentése az előbbiekkel azonos — és utána metanolos vagy etanolos ammóniaoldattal kezeljük, majd metanolban melegítjük.

A (II) általános képletű vegyületet ennek során 3-2181976 helyzetben acilezi az alifás karbonsav-halogenid. Az acilezést úgy végezzük, hogy a megfelelő alifás karbonsav-halogenidet tercier szerves amin jelenlétében valamilyen inért szerves oldószerben reagáltatjuk melegítés közben. Inért szerves oldószerre példa aceton, metil-etil-keton, etil-acetát, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, dioxán, benzol vagy toluol. Tercier szerves aminra példaként piridinvegyületek, így piridin, pikolin vagy kollidin említhetők, azonban más ismert tercier szerves aminok is használhatók, így trietil-amin, dimetil-anilin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, kinolin, izokinolin vagy tribenzil-amin is. Megfelelő karbonsav-halogenidek 2— 6 szénatomos alifás karbonsav-halogenidek, így acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, izobutiril-klorid, valeril-klorid, izovaleril-klorid vagy kaproil-klorid.

A reakciót 50—120 °C-on végezzük. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változik, és mivel a reakció előrehaladása szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiával követhető, az időtartam 1—150 óra tartományon belül határozható meg.

Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet úgy különítjük el, hogy ha a reakció-oldószer vízzel elegyedő szerves oldószer, akkor a reakcióelegyet vizes lúgoldattal pH 8—10-re állítjuk, vízben kicsapjuk és szűrjük, ha viszont a reakció-oldószer vízzel nem elegyedő szerves oldószer, akkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 8—10 közé állítjuk, és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. További tisztítást szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán végzett kromatografálással hajtunk végre, eluálószerként például benzol/aceton elegyet használva.

Az (Ib) általános képletű vegyületet úgy nyerhetjük, hogy az előbbi [A] eljárásnál leírt módszerhez hasonlóan kezelve eltávolítjuk a 3-, 2'- és 4 '-helyzetű védőcsoportokat a (IV) általános képletű reakciótermékből. Az (Ib) általános képletű vegyület a metanol eldesztillálása után kapott maradék tisztításával nyerhető.

[C] eljárás: Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol Rj jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport — azaz az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol Rj jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport; és R₂és R₃ jelentése az előbbiekkel azonos — úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű 2'-acil-tilozint — ahol R₅jelentése 2—6 szénatomos alkanoilcsoport; és R₆ jelentése hidrogénatom, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport — alifás karbonsav-halogeniddel acilezzük tercier szerves amin jelenlétében valamilyen inért szerves oldószerben a (VI) általános képletű vegyületté — ahol R₇ jelentése 2—6 szénatomos alkanoil- vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport; és Rj, R₂ és R₅ jelentése az előbbiekkel azonos — majd a (VI) általános képletű vegyületet alifás karbonsavanhidriddel bázis jelenlétében melegítés közben a (VII) általános képletű vegyületté — ahol R_pR₂, R₃ és R₇ jelentése az előbbiekkel azonos — alakítjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet metanolos vagy etanolos ammóniaoldattal kezeljük, és végül metanolban melegítjük.

Az (V) általános képletű kiindulási anyag általában valamilyen ismert 2'-acil-tilozin. Az acilcsoportot valamelyik következő reakcióban távolítjuk el, és az 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy butiril-csoport.

A fenti 2'-acil-tilozin 4'-helyzetű hidroxilcsoportja adott esetben valamilyen 2—6 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoporttal, főleg az utóbbival, így klór-acetil-, diklór-acetil-, vagy triklór-acetil-csoporttal lehet védve, azonban nem mindig kell védeni.

A fenti 2'-acil-tilozint 3,4-helyzetben acilezzük megfelelő alifás karbonsav-halogeniddel. Az acilezési úgy végezzük, hogy a megfelelő karbonsav-halogeniddel valamilyen iners szerves oldószerben tercier szerves amin jelenlétében reagáltatjuk. Inért szerves oldószerre példa 10 aceton, metil-etil-keton, etil-acetát, tetrahidrofurán, dioxán, benzol vagy toluol. Tercier szerves aminra példaként piridinvegyületek említhetők, így piridin, pikolin vagy kollidin, továbbá más ismert tercier szerves aminok, így trietil-amin, dimetil-anilin, N-metil-piperidin, 15 N-metil-morfolin, kinolin vagy izokinolin. Alifás karbonsav-halogenidekre példaként 2—6 szénatomos alifás karbonsav-halogenidek említhetők, így acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, izobutiril-klorid, valeril-klorid, izovaleril-klorid vagy kaproil-klorid. A 3-hely20 zetű hidroxilcsoport részére előnyös acilcsoport valamilyen rövidszénláncú csoport, így acetil- vagy propionil-csoport. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük, ennélfogva nem szükséges melegíteni, vagy legfeljebb 30—50 °C-ra. A reakció előrehaladását szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követjük, a reakcióidő 1—10 óra tartományon belül van.

A fenti acilezési reakcióval nemcsak a 3- és 4-helyzetű hidroxilcsoportok acileződnek, hanem a 4'-helyzetű is. Ennélfogva az alifás karbonsav-halogenid meny30 nyiségét az acilezendő hidroxilcsoportok számának megfelelően kell megállapítani.

Továbbá, ha a 3- és 4-heIyzetű hidroxilcsoportokat különböző acilcsoportokkal kell acilezni, az előbb acileződő 4-acilezett vegyület előállításához kis feleslegben 35 levő alifás karbonsav-halogenidet használunk, majd a vegyületet utána a kívánt másik alifás karbonsav-halogeniddel acilezzük.

Az így nyert (VI) általános képletű vegyületet úgy különíthetjük el, hogy ha a reakció-oldószer vízzel elegyedő 40 szerves oldószer, akkor a reakcióelegy pH-ját vizes lúggal 8—10-re állítjuk, és a csapadékot kiszűrjük, és ha a reakció-oldószer vízzel nem elegyedő szerves oldószer, akkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 8—10-re állítjuk, majd vízzel nem elegyedő alkalmas oldószerrel 45 extraháljuk. További tisztítás szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán végzett kromatográfiával történhet, eluálószerként például benzol/aceton elegyet használva.

A (VI) általános képletű vegyület 3-helyzetű acilezé50 sét alifás karbonsavanhidriddel bázis jelenlétében melegítés közben reagáltatva végezzük. A bázisra példaként alkáli-karbonátok, így kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát és tercier-szerves aminok, például piridinvegyületek, így piridin, pikolin vagy kollidin említhetők, 55 de nem korlátozódnak csak ezekre, és minden ismert alkáli-karbonát, alkáli-hidrogén-karbonát vagy tercier szerves amin használható. Az alifás karbonsavanhidridekre példaként az [A] eljárásnál felsoroltak említhetők. A reakcióelegyet körülbelül 50—120 °C-on, előnyösen 60 80—100 °C-on melegítjük. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változik, és mivel a reakció lefolyása szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető, a reakció végpontját a (VI) általános képletű vegyület eltűnésével határozhatjuk meg. A reakcióidő 65 1—100 óra tartományba esik.

-3181976

A fenti reakciónál az előbbi acilcsoport (R₂) ^-helyzetből átmegy 3 -helyzetbe, és az R₃ acilcsoport megy 4-helyzetbe.

A (VII) általános képletü vegyületnek a reakcióelegyből való elkülönítését és tisztítását az előbb a (IV) általános képletü vegyület kinyerésénél leírt eljáráshoz hasonlóan végezzük.

A (VII) általános képletü vegyületből a védőcsoportot ammóniát tartalmazó metanollal vagy etanollal végzett kezeléssel távolítjuk el, ez a 4-helyzetű védőcsoportot hasítja le. A reakció szobahőmérsékleten megy végbe, és szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával a (VII) általános képletü vegyület eltűnésével tekinthető befejezettnek. Az így kapott reakcióelegyből az ammóniát és az alkoholt eldesztilláljuk, és az elegyet vizes metanollal melegítve eltávolítjuk a 2'-helyzetű acilcsoportot. A melegítést a metanol visszafolyató hűtő alatt történő forralásával végezzük. A reakció lefolyása szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető. 20

Az (Id) általános képletü vegyületet a metanolnak a reakcióelegyből való eldesztillálásával nyerhetjük ki, majd tisztítjuk.

[D] eljárás: Az olyan (I) általános képletü vegyületeket — ahol R, jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport — azaz az (Id) általános képletü vegyületeket — ahol Rj, R₂ és R₃ jelentése az előbbiekkel azonos — úgy állítjuk elő, hogy (VI) általános képletü vegyületet mele gítés közben alifás karbonsav-halogeniddel tercier szer- 30 vés amin jelenlétében valamilyen iners szerves oldószerben (VIII) általános képletü vegyületté acilezünk — ahol RJ, R₂, R₃, R₅ és R₇ jelentése az előbbiekkel azonos.

A (VIII) általános képletü vegyületet ammóniával reagáltatjuk metanolban vagy etanolban, majd méta- 35 nolban melegítjük.

A (VIII) általános képletü vegyület előállításánál a (VI) általános képletü vegyületet 3 -helyzetben acilezzük az alifás karbonsav-halogeniddel. Az acilezés a (II) általános képletü vegyület 3-helyzetű acilezésére az 5 [A] eljárásnál leírt módszerrel is végezhető.

Ezt követően a (VIII) általános képletü vegyületből a 2'- és a 4-helyzetű védőcsoportok eltávolításával nyerjük az (Id) általános képletü vegyületet. Az eltávolítás a (VII) általános képletü vegyület védőcsoportjainak 10 eltávolítására előbb leírt reakcióhoz hasonlóan végezhető. Az (Id) általános képletü vegyületet a metanol eltávolítása után kapott termékből az alább leírtak szerint nyerjük ki és tisztítjuk.

A kívánt (I) általános képletü vegyület elkülönítése a 15 makrolid antibiotikumok ismert elkülönítési és tisztítási műveleteivel végezhető, például koncentrálással, extrakcióval, mosással, átextrakcióval és átkristályosítással, valamint szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon vagy valamilyen adszorbensen, például adszorbens gyantán végzett kromatográfiával.

Az 1. táblázat a találmány szerinti vegyületek minimális inhibitor koncentrációit (MIC) mutatja mikroorganizmusokra. Az (I) általános képletü vegyület hatásos makrolid rezisztens mikroorganizmusok A csoportja 25 ellen.

A következő példák a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítását szemléltetik.

A példákban megadott R_f-értékeket — ha külön nem jelezzük — az alábbi vékonyréteg-kromatográfiás körülmények között határoztuk meg.

Hordozó: szilikagél 60 (Art. 5721, Merek).

Futtatószer:

A: π-hexán : aceton: benzol: etil-acetát: metanol (30: 10: 25 : 20: 10),

B: benzol: aceton (3 : 1),

C: benzol: aceton (4: 1).

1. táblázat

MIC μβ/ηύ vegyület				Találmány szerinti vegyület				Kontroll
3-helvzet	Ac	Ac	Ac	Ac	Ac	Pro	Pro	Pro	Bu	Iva	H	H
teszt organizmus 4-helyzet	Ac	Pro	Bu	Iva	Hex	Pro	Bu	Iva	Bu	Ac	H	Bu
Staph. aureus ATCC 6538P	0,8	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	0,8	0,8	0,8
Staph. aureus MS 353	1,6	3,1	3,1	3,1	3,1	3,1	3,1	3,1	6,1	1,6	1,6	3,1
Staph. aureus MS 353 A0*	12,5	25	12,5	6,3	12,5	25	12,5	6,3	12,5	6,3	100	50
Staph. aureus 0116*	12,5	6,3	6,3	6,3	6,3	6,3	6,3	6,3	6,3	6,3	100	25
Staph. aureus 0119*	50	12,5	12,5	6,3	12,5	12,5	12,5	6,3	12,5	25	100	50
Staph. aureus 0127*	100	25	25	12,5	25	25	25	12,5	25	100	100	100
Strept. pyogenes NY.5	0,2	0,2	0,2	0,2	0,4	0,2	0,2	0,4	0,2	0,2	0,2	0,2
Strept. pyogenes 1022*	6,3	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	0,8	1,6	6,3	100	12,5

* Erithromicinre, oleandromicinre, klinikailag izolált 16-tai.ú makrolidra rezisztens törzsek (makrolid rezisztens törzsek A csoportja),

Ac=acetil; Pro-propionil; Bu=butiril, Iva=izovaleril; Hex=kaproil.

1. példa ”-Acetil-4-butiril-tilozin g kálium-karbonátot adunk 10 g tilozin 20 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához, és 24 órán át 60 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a 65 pH-t 9,5-re állítjuk vizes ammóniaoldattal, és kétszer extraháljuk 100 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 10,2 g nyers 18,2',4, 4^w-tetraacetil-3,18-O-ciklo-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,77; R_rB=0,20; R_fc=O,34.

-4181976 (A tilozin adatai: R_fA=0,20; R_fB=0,01; R_fc=0,01.) Tömegspektrum: 1083 (M⁺), 1024 (M ¹ -59).

g fenti termék 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 4 ml vajsavanhidridet adunk, és 4 napig 100 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk 200 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 9,8 g nyers 18,2',3,4'-tetraacetil-3,18-O-ciklo-4-butiril-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fB=0,77; R_fc=0,61.

A fenti terméket szilikagélen benzol: aceton (15:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, és a fenti R_f-értékű anyagot tartalmazó eluátumból 3,5 g tisztított terméket kapunk. Ezt 30 ml metanolban oldjuk, majd 20 ml ammóniával telített metanolt adunk hozzá, és 8 órát kevertetjük szobahőmérsékleten.

A reakcióelegyhez vizet adunk, és kétszer extraháljuk 150 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk, 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol: aceton (9:1) és benzol: aceton (7:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az előbbi eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, így 400 mg 3,4'-diacetil-4-butiril-tilozint kapunk. (R_fA=0,71), míg az utóbbi eluátum vákuumban való szárazra párolásával 2,5 g 3-acetil-4-butiril-tiIozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,57

Tömegspektrum: 922 (M⁺-87-18).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3 CH₃), 1,76 (12 CH₃), 196 (3OAc), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,44 (2'OCH₃), 3,56 (3' OCH₃), 9,57 (18 CHO) ppm.

2. példa

-Acetil-4 -propionil-t ilozin

Az 1. példa szerinti eljárásban vajsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használva 18,2',3,4'-tetraacetil-3,18-0-ciklo-4-propionil-tilozinon át (R_fB=0,75; R_fc=0,59) 3-acetil-4-propionil-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,55

Tömegspektrum: 1013 (M⁺).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3CH₃), 1,76 (12CH₃), 1,96 (3OAc), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,44 (2' 0CH₃), 3,56 (3' OCH₃). 9,56 (18 CHO) ppm.

3. példa ,4-Diacetil-tilozin

Az 1. példa szerinti eljárásban vajsavanhidrid helyett ecetsavanhidridet használva 18,2,3,4,4'-pentaacetil-3,18-O-ciklo-tilozinon (R_fB=0,71; R_fc=0,55) át 3,4-díacetil-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,53

Tömegspektrum adatok: 981 (M⁺-18).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai 5 (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3 CH₃), 1,75 (13 CH₃), 1,97 (3OAc), 2,11 (4 OAc), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,44 (2' OCH₃), 3,56 (3' OCH₃), 9,56 (18 CHO) ppm.

4. példa

3-Acetil-4-kaproil-tilozin

Az 1. példa szerinti eljárásnál vajsavanhidrid helyett 15 kapronsavanhidridet használva 18,2',3,4^/-tetraacetil-3,18-0-ciklo-4-hexanoil-tilozinon (R_fB=0,80;

R_fc=O,65) át 3”-acetil-4-kaproiI-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,61

Tömegspektrum adatok: 922 (M⁺-l 15-18), 390.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3”CH₃), 1,76 (12 CH₃), 1,96 (3 OAc), 2,52 [3'N(CH₃)₂], 3,43 (2'OCH₃), 3,55 (3^W OCHj), 9,55 (18 CHO) ppm.

5. példa

4-Izovaleril-3-propionil-tilozin

37,7 g vízmentes kálium-karbonátot adunk 50 g tilozin 139,8 ml propionsavanhidriddel készült oldatához, és 24 órán át 60 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, a pH-t vizes ammóniaoldattal 9,5-re 35 állítjuk, és kétszer extraháljuk 300 ml kloroformmal. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva

48,5 g 3,18-0-ciklo-18,2',4,4'-tetrapropionil-tilozint kapunk.

4C Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,84; R_fB=0,74; R_fc=0,57.

g fenti termék 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 4,5 ml izovaleriánsavanhidridet adunk, és 45 5 napig kevertetjük 100 °C-on. A reakcióelegyből a piridint vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízbe öntjük, amelyet kétszer extrahálunk kloroformmal. Az extraktumot vízzel, majd vizes ammóniaoldattal (pH 9,0) mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal 50 szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 10,2 g nyers 3,18-O-ciklo-4-izovaleril-18,2',3,4'-tetrapropionil-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fB=0,87; R_fc=0,78.

A fenti termék 50 ml metanollal készült oldatához 50 ml ammóniával telített metanolt adunk, és 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk 300 ml kloroformmal. Az extraktumot vákuumban szárazra pá60 roljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, így 9,5 g terméket kapunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon benzol: aceton (15 : 1—7: 1) eleggyel eluálva kromatografá65 lünk. 100 mg 4-izovaleril-3,4^/-dipropionil-tilozint

-5181976 (R_fA=0,79) és 2,7 g 4-izovalcriI-3'’-propionil-iilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,60 Tömegspektrum: 981 (M + -73), 954 (M + -101).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3CH₃), 1,75 (12CH₃), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,43 (2'OCH₃), 3,55 (3'OCH₃), 9,56 (18 CHO) ppm.

6. példa

4-Butiril-3-propionil-tilozin

Az 5. példa szerinti eljárásban izovaleriánsavanhidrid helyett vajsavanhidridet használva 4-butÍril-3,18-O-ciklo-18,2',3”,4^,//-tetrapropionil-tilozinon [R_fB=0,87; R_fc=0,78; magmágneses rezonanciaspektrum adatok (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3 CH₃), 1,72 (12 CH₃), 2,36 20 [3' N(CH₃)₂], 3,39 (2' OCH₃), 3,46 (3' OCH₃) ppm] át 4-butiril-3-propionil-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,58

Tömegspektrum: 954 (M⁺-87).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3CH₃), 1,76 (12CH₃), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,44 (2' OCH₃), 3,56 (3'OCH₃), 9,56 (18 CHO) ppm.

7. példa ,4 ’-Dipropionil-tilozin

Az 5. példa szerinti eljárásnál izovaleriánsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használva 3,18-O-ciklo-18,2',3,4,4'-pentapropionil-tilozinon [R_fB=0,86, R_fc=0,76; magmágneses rezonanciaspektrum adatok: (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3 CH₃), 1,69 (13 CH₃), 2,36 40 [3' N(CH₃)₂], 3,39 (2' OCH₃), 3,46 (3' OCH₃) ppm] át 3 ,4-dipropionil-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,58.

Tömegspektrum: 954 (M⁺-73). 45

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3CH₃), 1,75 (12CH₃), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,44 (2'OCH₃), 3,56 (3'OCH₃), 9,55 (18 CHO) ppm.

8. példa

3,4-Dibutiril-tilozin

7,5 g vízmentes kálium-karbonátot adunk 10 g tilozin 28 ml vajsavanhidriddel készült oldatához, és 24 órán át keverjük 60 °C-on. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és kétszer extraháljuk 100 ml kloroformmal. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 9,8 g nyers 18,2',4,4'-tetrabutiril-3,l8-O-ciklo-tilozint kapunk porként.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fB=0,86; R_fc=0,74.

A porszerű nyerstermék 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 4 ml vajsavanhidridet adunk, és 102 órát kevertetjük 100 °C-on. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk 200 ml kloroform5 mai. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szárazra párolva 8,9 g nyers 18,2',3'’,4,4'-pentabutiril-3,18-0-ciklo-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fB=0,89; R_fc=0,83.

A porszerű nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon benzol: aceton (19 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, és a fenti R_f-értékű anyagot tartalmazó eluátumot vákuumban szárazra párolva 2,9 g tisztított terméket kapunk.

Az előbbi termék 25 ml metanollal készített oldatához 25 ml ammóniával telített metanolt adunk, és 10 órát keverjük szobahőmérsékleten. Utána vizet adunk a reakcióelegyhez, és kétszer extraháljuk 150 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk, 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol: ace25 tón (15 : 1—7 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 2,3 g 3,4-dibutiril-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,60.

Tömegspektrum.· 1055 (M⁺).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC1₃): 1,39 (3” CH₃), 1,76 (12 CH₃), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,44 (2'OCH₃), 3,56 (3' OCH₃), 9,56 (18 CHO) ppm.

9. példa

4-Acetil-3-izovaleril-tiIozin

Az 1. példában leírtak szerint készített 10 g 18,2',4,4'-tetraacetil-3,18-O-ciklo-tilozin vízmentes dioxánnal készült oldatához 13,42 ml γ-kollidint és 11,29 ml izovaleril-kloridot adunk, és 90 °C-on 45 órát kevertetjük. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk 200 ml kloroformmal. Az extraktumot 0,1 n sósavoldattal, híg vizes ammóniaoldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 10,2 g nyers 18,2',4,4'-tetraacetil-3,8-O-ciklo-3-izovaleril-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok :

RfB=0,76; R_fc=0,61.

A nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (15 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, és a fenti R_f-értékű anyagot tartalmazó eluátumot vá55 kuumban szárazra pároljuk. így 4,1 g tisztított terméket kapunk.

A fenti termék 100 ml metanollal készült oldatához 100 ml ammóniával telített metanolt adunk, és 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 60 500 ml jeges vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk 300 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolban feloldjuk, 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és vákuumban szá65 razra pároljuk. Az így kapott maradékot benzol: aceton

-6181976 (7 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, és a megfelelő aktív frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra párolva 0,2 g 4, 4'-diacetil-3 ''-izovaleril-tilozint (R_fA=O,73) és 3,2 g 4-acetil-3-izovaleril-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,57.

Tömegspektrum: 1041 (M⁺).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai 10 (100 MHz, CDClj): 1,39 (3 CH₃), 1,77 (13 CH₃), 2,11 (4’OAc), 2,51 [3'N(CH₃)₂], 3,44 (2'OCH₃), 3,56 (3^z OCH₃), 9,56 (18 CHO) ppm.

10. példa

3,3-Diacetil-4-butiril-tilozin

8,5 ml ecetsavanhidridet adunk 10 g tilozin 50 mJ vízmentes acetonnal készült oldatához, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a pH-t vizes ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk és kétszer extraháljuk 200 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 10,2 g 2'-acetil-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fB=0,12; R_fc=0,06.

(Tilozin: R_fA=0,20; R_fB=0,01; R_fc=0,01.) g fenti termék 50 ml vízmentes acetonnal készült oldatához 8,05 ml vízmentes piridint és 6,4 ml acetil-kloridot adunk, és 150 percig keverjük 45 °C-on. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a pH-t vizes ammónia- 35 oldattal 9,5-re állítjuk és a csapadékot kiszűrve 8,44 g 3,2',4,4^///-tetraacetil-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fB=0,40; R_fc=0,22.

g fenti termék 10 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 1 ml vajsavanhidridet adunk és 4 napig keverjük 100 °C-on. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, a pH-t vizes ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk és 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot kétszer mossuk 45 50 ml 0,1 n sósavoldattal és egyszer híg vizes ammóniaoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra párolva nyers 3,2',3,4'-tetraacetil-4-butiril-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fB=0,81; R_fc=0,66.

A fenti nyerstermék metanolos oldatához 10 ml ammóniával telített metanolt adunk és 3 órát keverjük jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és vákuumban szárazra párolva nyers 3,3''-diacetil-4-butiril-tilozint kapunk. Ezt szilikagélen benzol: aceton (10: 1) eluálószerrel oszlopkromatografálva tisztítjuk, így 1,2 g tisztított terméket kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_fA=0,73. 65

11. példa

3,3-Diacetil-4-izovaleril-tilozin

A 10. példa szerinti reakcióban vajsavanhidrid helyett izovaleriánsavanhidridet használva 3,3-diacetil-4-izovaleril-tilozint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok: R_fA=0,76.

12. példa

3-Acetil-4-izovaleril-tilozin g kálium-karbonátot adunk 10 g tilozin 20 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához, és 24 órát kevertetjük 60 °C-on. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a pH-t vizes ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk és kétszer extra20 háljuk 100 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 10,2 g nyers 18,2',4,4'-tetraacetil-3,18-O-ciklo-tilozint kapunk. [R_fB=0,49; tömegspektrum: 1084 (M⁺).j

A nyerstermék 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 4 ml izovaleriánsavanhidridet adunk, és 110 órát kevertetjük 100 °C-on. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk 200 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárít30 juk, és vákuumban szárazra párolva nyers 18,2',3,4^W-tetraacetil-3,18-O-ciklo-4-izovaleril-tilozint kapunk. [RfB=0,76; tömegspektrum: 1168 (M⁺).J A terméket szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (15 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,76 Rffi-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra párolva 2,8 g tisztított terméket kapunk.

A fenti termék 20 ml metanollal készült oldatához 20 ml ammóniával telített metanolt adunk, és 5 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 200 ml 40 vizet adunk, és kétszer extraháljuk 100 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk és 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (9 : 1) eleggyel, majd benzol : aceron (7 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az előbbi eluátumot vákuumban szárazra párolva 320 mg 3,4''•diacetil-4’-izovaleril-tilozint [R_fB=0,39; tömegspekt50 rum: 1084 (M⁺)J kapunk. Az utóbbi eluátum vákuumban végzett szárazra párolásával 1,2 g kívánt 3-acetil4-izovaleril-tilozint kapunk. [R_fB=O,23; tömegspektum: 1042 (M⁺).J

104,1 mg 3-acetil-4-izovaleril-tilozint és 6,4 mg víz55 mentes citromsavat 1,5 ml acetonban oldunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra párolva 3-acetil-4izovaleril-tilozin-citrátot kapunk. Olvadáspontja: 129— 135 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü 3,4-diacil-tilozinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben

-7181976

R| jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú aikanoilcsoport;

A, és A₂ olyan csoportok, amelyek közül az egyik R₂csoportot és a másik R₃ csoportot jelent, R₂ és R₃jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport —, azzal jellemezve, hogy aj az (la) általános képletü vegyületek előállítására — R₂ és R₃ a tárgyi körben megadott — egy (IX) általános képletü vegyületet — R_g hidrogénatom vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoport — valamely rövidszénláncú alifás karbonsav reakcióképes származékával, előnyösen anhidridjével valamilyen szervetlen bázis jelenlétében acilezünk, a kapott (II) általános képletü vegyületet — R₄ jelentése rövidszénláncú alkanoil- vagy halogén-alkanoil-csoport, és R₂ a tárgyi körben megadott jelentésű — valamely rövidszénláncú alifás karbonsavanhidriddei tercier szerves amin jelenlétében melegítés közben acilezünk, majd a kapott (III) általános képletü vegyületről — ahol R₂, R₃ és R₄ az előbb megadottjelentésű — szelektíven lehasítjuk a jelen levő védőcsoportokat ; vagy

b) az (lb) általános képletü vegyületek előállítására — R₂ és R₃ a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (II) általános képletü vegyületet — R₂ és R₄ a fenti jelentésű — valamely rövidszénláncú alifás karbonsav halogenidjével tercier szerves amin jelenlétében melegítés közben acilezünk, majd a kapott (IV) általános képletü vegyületről — R₂, R₃ és R₄ a fent megadott jelentésű — szelektíven eltávolítjuk a jelen levő védőcsoportokat; vagy ej az (Ic) általános képletü vegyületek előállítására — R'i jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport, R₂ és R₃jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletü 2'-acil-tilozint — R₅ jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport és R₆ jelentése hidrogénatom, 2—6 szénatomos alkanoil-csoport vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport — valamely rövidszénláncú alifás karbonsav halogenidjével tercier szerves amin jelenlétében acilezünk, a kapott (VI) általános képletü vegyületet — R₇ jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport, Rj, R₂és R₃ a fent megadott jelentésű — bázis jelenlétében melegítés közben valamely rövidszénláncú alifás karbonsav anhidridjével acilezzük, majd a kapott (VII) általános képletü vegyületről — Rj, R₂, R₃ és R₇ a fent megadott jelentésű — a jelen levő védőcsoportokat szelektíven eltávolítjuk; vagy

d) az (Id) általános képletü vegyületek előállítására — Rj, R₂ és R₃ a fent, illetve a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (VI) általános képletü vegyületet — RJ, R₂, R₅ és R₇ a fent megadott — acilezünk valamely rövidszénláncú alifás karbonsav halogenidjével tercier szerves amin jelenlétében, melegítés közben, majd a kapott (VIII) általános képletü vegyületről — Rj, R₂, R₃, R₅ és R₇ a fent megadott jelentésű — a jelen levő védőcsoportokat szelektíven eltávolítjuk;

és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. IX. 13.)
2. Eljárás az (la) általános képletü 3-acetil-4-izovaleril-tilozin és savaddíciós sói előállítására — ebben a képletben R₂ acetilcsoport és R₃ izovalerilcsoport —, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletü tilozint — R_g hidrogénatom — ecetsavanhidriddel szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk, a kapott (II) általános képletü vegyületet — R₂ és R₄ acetilcsoport — izo8 valeril-anhidriddel melegítés közben tercier szerves amin jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (III) általános képletü vegyületet — R₂, R₃ és R₄ a fenti jelentésű — metanolban vagy etanolban ammóniával reagáltatjuk, végül adott esetben vizet tartalmazó metanolban melegítjük, kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. IX. 14.)
3. Eljárás az (I) általános képletü 3,4''-diacil-tilozinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben

R | jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoil-csoport,

A, és A₂ olyan csoportok, amelyek közül az egyik R₂csoportot és a másik R₃ csoportot jelent, R₂ és R₃jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg Rj hidrogénatomtól, Aj acetilcsoporttól és A₂ izovalerilcsoporttól eltérő —, azzal jellemezve, hogy aj az (la) általános képletü vegyületek előállítására — R₂ és R₃ a tárgyi körben megadott megszorítással — egy (IX) általános képletü vegyületet — R₈ hidrogénatom vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoport — valamely rövidszénláncú alifás karbonsav reakcióképes származékával, előnyösen anhidridjével valamilyen szervetlen bázis jelenlétében acilezünk, a kapott (II) általános képletü vegyületet — R₄ jelentése rövidszénláncú alkanoil- vagy halogén-alkanoil-csoport, és R₂ a tárgyi körben megadott — valamely rövidszénláncú alifás karbonsavanhidriddel tercier szerves amin jelenlétében melegítés közben acilezzük, majd a kapott (III) általános képletü vegyületről — R₄ a fenti jelentésű, R₂ és R₃a tárgyi körben megadott jelentésű a megszorítással — szelektíven lehasítjuk a jelen levő védőcsoportokat, vagy

b) az (lb) általános képletü vegyületek előállítására — R₂és R₃ a tárgyi körben megadott jelentésű a megszorítással — egy (II) általános képletü vegyületet — R₂ és R₄ a fenti jelentésű — valamely rövidszénláncú alifás karbonsav halogenidjével tercier szerves amin jelenlétében melegítés közben acilezünk, majd a kapott (IV) általános képletü vegyületről — R₂, R₃ és R₄ a fent megadott jelentésű — szelektíven eltávolítjuk a jelen levő védőcsoportokat, vagy ej az (Ic) általános képletü vegyületek előállítására — Rj jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport, R₂ és R₃jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletü 2'-acil-tilozint — R_s jelentése 2—6 szénatomos alkanoilcsoport, és R₆ jelentése hidrogénatom, 2—6 szénatomos alkanoil-csoport vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport — valamely rövidszénláncú alifás karbonsav halogenidjével tercier szerves amin jelenlétében acilezünk, a kapott (VI) általános képletü vegyületet — R₇ jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport, Rj, R₂ és R₅ a fent megadott jelentésű — bázis jelenlétében melegítés közben valamely rövidszénláncú alifás karbonsav anhidridjével acilezzük, majd a kapott (VII) általános képletü vegyületről — Rj, R₂, R₃ és R₇ a fent megadott jelentésű — a jelen levő védőcsoportokat szelektíven eltávolítjuk, vagy dj az (Id) általános képletü vegyületek előállítására — Rj, R₂ és R₃ a fent, illetve a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (VI) általános képletü vegyületet — Rj, R₂, R₅ és R₇ a fent megadott — valamely rövidszénláncú alifás karbonsav halogenidjével tercier szerves

-8181976 amin jelenlétében melegítés közben acilezünk, majd a kapott (VIII) általános kepletü vegyületről — R[, R₂, R₃, R₅ és R₇ a fent megadott jelentésű — a jelen levő védőcsoportokat szelektíven eltávolítjuk;

és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. TI. 27.)
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 3,4-diacil-tilozin-származékot vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját — R₍, A₍ és A₂ az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az

1. igénypont szerinti a)—d) eljárás bármelyikével előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1979. IX. 13.)
5. Eljárás hatóanyagként (la) általános képletű 3-acetil-4-izovaleril-tilozint vagy fiziológiásán elvisel hető savaddíciós sóját — R₂ és R₃ a 2. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmé5 nyék szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. IX. 14.)
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 3,410 -diacil-tilozin-származékot vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját — R_t, A₍ és A₂ a 3. igénypont tárgyi körében megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti a)—d) eljárás bármelyikével előállított hatóanya15 got a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1979. II. 27.)