NO315048B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 5-O-desosaminyl-6-O- metylerytronolid A-derivater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 5-O-desosaminyl-6-O- metylerytronolid A-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO315048B1 NO315048B1 NO20021111A NO20021111A NO315048B1 NO 315048 B1 NO315048 B1 NO 315048B1 NO 20021111 A NO20021111 A NO 20021111A NO 20021111 A NO20021111 A NO 20021111A NO 315048 B1 NO315048 B1 NO 315048B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- denotes
- carbon atoms
- subjected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C Chemical class [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Forbindelser av formel (I). hvori ORi, ORog ORer hydroksylradikaler beskyttet for å danne lett spaltbare radikaler, er anvendbare for fremstilling av antibiotiske produkter.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye derivater av 5-0-desosaminyl-6-0-metyl-erytronolid A.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel VI
hvori Z betegner et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe slik som resten av en karboksylsyre inneholdende opp til 8 karbonatomer, et trialkylsilyl- eller terbutylradikal, hvilken
fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel
(I) :
hvori:
Rx betegner et radikal:
hvori Ra betegner et alkyl- eller alkoksyradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer,
Rb betegner et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, Rc betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer,
R2 og R3 som er identiske eller forskjellige, betegner et tri-alkylsilylradikal hvori alkylradikalet inneholder opp til 8 karbonatomer,
underkastes følgende trinn:
- frigivelse av oksimet i 9-stilling,
- frigivelse av hydroksylgruppen i 3- og 2'-stilling,
- beskyttelse av hydroksylgruppen i 2'-stilling.
Forbindelsene av formel (VI) er beskrevet og krevet i Europa-patentsøknad 0 487 411 som mellomprodukter som i særdeleshet er anvendbare for fremstilling av antibiotiske produkter.
Ved en særlig utførelsesform av oppfinnelsen underkastes en forbindelse av formel (I) virkningen av maursyre i nærvær av natriumbisulfitt eller natriummetabisulfitt for direkte å oppnå forbindelsen av formel (V): som underkastes virkningen av et beskyttende middel for hydroksylgruppen i 2<1->stilling for å oppnå forbindelsen av formel (VI):
hvori Z betegner en beskyttende gruppe slik som resten av en karboksylsyre inneholdende opp til 8 karbonatomer, eller et trialkylsilyl-, terbutyl- eller trifenylmetylradikal.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen underkastes en forbindelse av formel (I) virkningen av et middel som frigir hydroksylgruppen i 3-stilling og i 2'-stilling for å oppnå forbindelsen av formel (VII):
hvori Ri har de tidligere angitte betydninger, som underkastes virkningen av et beskyttende middel for OH-gruppen i 2'-stilling for å oppnå forbindelsen av formel (VIII): hvori Ri har de tidligere angitte betydninger, og Z betegner en beskyttende gruppe som tidligere definert, som underkastes virkningen av et middel som frigir 9-oksogruppen, for å oppnå den tilsvarende forbindelse av formel (VI):
hvori Z er som tidligere definert.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense denne.
Eksempel 1
9- 0- ( 1- metoksy- l- metyletyl) - oksim av 3- 0- de( 2, 6- dideoksy- 3- C-metyl- 3- 0- metyl- alfa- L- riboheksopyranosyl) - 2 ', 3- 0- bis ( tri-nte tyl Bi lyl) - 6- 0- metylerytromycin
Trinn A:
9- 0-( 1- metoksy- l- metyletyl)- oksim av 3- 0- de( 2, 6- dideoksy- 3- C-metyl - 3 - 0- metyl - al f a- L- riboheksopyranosyl) - erytromycin 8,14 g 9-oksim av 3-0-de(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-riboheksopyranosyl)-erytromycin, 81,5 ml metylen-klorid, 9,65 ml 2-metoksypropen og 2,44 g 98% pyridinium-hydroklorid ble omrørt i en halv time ved omgivende temperatur. 80 ml av en mettet løsning av NaHC03 ble tilsatt, etterfulgt av omrøring i 3 minutter. Den organiske fase ble dekantert og vasket med 50 ml saltvann. De vandige faser ble reekstrahert med 50 ml CH2C12. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. 9 g av det ønskede produkt ble gjenvunnet.
Utbytte: 98,5%.
Analytiske resultater:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t) : CH3-CH2; 1,07 (d)-l,09 (d)-l,23 (d)-l,26 (d)x2: CH3-CH-ene; 2,25 (s) : N(Me)2; 2,48 (m) : H'3; 2,64 (dq) : H2; 2,72 (bq) : H10; 3,22 (s) : OMe; -3,25: H'2; 3,51 (d) : H5; 3,58 (bd) : H3; 3,68 (bs) : Hu; -3,50 (m) : H'5; -3,62 (m) : H„ > E; 4,41 (d) : H'i; 5,23 (dd): Hi3; 2,36-4,48-3,58: mobile H-er.
Trinn B
9- 0-( 1- metoksy- l- metyletyl)- oksim av 3- O- de( 2, 6- dideoksy- 3- C-metyl- 3- O- metyl- alfa- L- riboheksopyranosyl)- 21, 3- 0- bis( tri-metylsilyl)- erytromycin
En blanding av 6,62 g av produktet fremstilt i foregående trinn, 66 ml CH2C12, 2,95 ml N-trimetylsilylimidazol og-1,7 ml trimetylsilylklorid ble omrørt i 45 minutter ved omgivende temperatur. 50 ml av en mettet løsning.av NaHC03 ble tilsatt. Den organiske fase ble dekantert og vasket med 30 ml saltvann. De vandige faser ble reekstrahert med 40 ml CH2Cla. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. 7,5 g av det ønskede produkt ble gj envunnet.
Utbytte: 92,9%.
Analytiske resultater:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,12-0,16 OTMS-ene; 0,84 (t): CH3-CH2; 1,16 (x2)-1,38-1,45-1,47-1,00-1,25: CH3-CH-ene; 2,23 (s) : N(Me)2; 2,47 (m) : H'3; 2,71 (m) : H2 og H10; 3,16 (dd): H'2; 3,22 (s) : OMe; 3,45 (m) : H'5; 3,58 (d) : H5; 3,66: H8 ---> E; 3,66 (s) : Hu; 3,98 (bd) : H3; 4,2 (dd): H'i; 5,14 (dd): Hi3; 1,90 (s) -3 ,10-4, 44 : OH.
Trinn C:
9- 0-( 1- metoksy- l- metyletyl)- oksim av 3- 0- de( 2, 6- dideoksy- 3- C-metyl- 3- Q- metyl- alfa- L- riboheksopyranosyl)- 2', 3- O- bis( tri-metylsilyl)- 6- O- metylerytromycin
1,24 g av produktet fremstilt i foregående trinn,
8,7 ml av en dimetylsulfoksid/tetrahydrofuranblanding 1/1,
190 ul metyljodid og 161 mg 90% pulverformet pottaske ble omrørt i 2 timer ved omgivende temperatur. 10 ml AcOEt og 10 ml av en 0,5 M mononatriumfosfatløsning ble tilsatt. Etter dekantering og reekstraksjon med AcOEt ble den organiske fase vasket med 5 ml
vann, tørket over Na2S04, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. 1,2 g av det ønskede produkt ble erholdt. Utbytte: 95%.
Analytiske resultater:
NMR (CDCI3, 300 MHz)
Mulig struktur, SiMe3-ene er beliggende ved 0,11 og 0,20; 0,84 (t) : CH3-CH2; 0,95 (d)-0,97 (d)-l,14 (d)-l,17 (d) X 2: CH3-CH-ene; 1,18-1,35-1,40-1,48 CH3-CH-ene; 2,22 (s) : N(Me)a; 2,46 (m) : H'3; 2,61 (bq) : Hi0; 2,72 (dq) : H2; 3,01 (s) : OMe; 3,13 (dd): H's; 3,22 (s) : OMe-kjede; 3,45 (m) : H'5; -3,70: H8 ---> E; -3,68 (m) : 2H (H3, H5) ; 3,79 (bs) 1H > Hu; 4,24 (d) : H'i; 5,15 (dd): H13; 3,29 (s) og 4,52 OH-ene.
Anvendelse 1
2 r - o- acetyl- 3- O- de ( 2, 6- dideoksy- 3- C- metyl- 3- 0- metyl- alf a- L-r ibohe ks opyranosy1)- 6- 0- mety1eryt romycin
Trinn A
3- O- de( 2, 6- dideoksy- 3 - C- metyl- 3 - 0- metyl- alfa- ribohekso-pyranosyl)- 6- O- metylerytromycin
En blanding av 513 mg av produktet fra eksempel 1, 5 ml EtOH/vann 1/1, 425 mg natriumbisulfitt og 115 ul maursyre ble omrørt under tilbakeløpskjøling i en halv time. Etter avkjøling av blandingen til omgivende temperatur ble 5 ml av en mettet løsning av NaHC03 tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter hvorpå ekstraksjon ble utført to ganger med 5 ml AcOEt. Ekstrak-sjonsfåsene ble vasket med 5 ml av en mettet løsning av NaCl. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. 180 mg av det ønskede produkt ble erholdt etter kromatografi på silika med AcOEt 95/MeOH 3/TEA 2 som elueringsmiddel.
Utbytte: 48%.
Analytiske resultater:
NMR (CDC13, 250 MHz)
Spektret identisk med dataene i litteraturen
5,17 (d) : H13; 4,38 (d) : H'i; 3,93 (bs) : mobil H; 3,85 (s) : Hu; 3,68 (s) : H5; 3,54 til 3,62 (m) : H3, H'5: 3,24 (m) : H'2; 2,98 (s) : OMe; 2,25 (s): N(Me)2; 1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,18-1,14-1,11: CH3-CH-ene; 0,83 (t) : CH3-CH2.
Trinn B
2■- O- acetyl- 3- O- de( 2, 6- dideoksy- 3- C- metyl- 3- 0- metyl- alfa- L-riboheksopyranosyl )- 6- O- metylerytromycin
Produktet fra foregående trinn ble underkastet virkningen av eddiksyreanhydrid, og det ønskede produkt ble erholdt.
Anvendelse 2
21- O- acetyl- 3- O- de( 2, 6- dideoksy- 3- C- metyl- 3- 0- metyl- alfa- L-riboheksopyranosyl )- 6- O- metylerytromycin
Trinn A
t 9- 0-( 2- metoksy- 2- metyletyl)- oksim av 3- O- de( 2, 6- dideoksy- 3- C- ... metyl- 3- 0- metyl- alfa- L- riboheksopyranosyl)- 6- 0- metylerytromycin
8,25 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ble hurtig tilsatt ved omgivende temperatur til en blanding av 2,75 g av produktet fra eksempel 1 og 5,5 ml tetrahydrofuran, hvorpå omrøringen ble utført i 45 minutter. En blanding av 15 ml etylacetat og 15 ml isavkjølt vann ble deretter tilsatt. Etter dekantering ble den organiske fase reekstrahert med 3 ml vann. 0,82 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble tilsatt til den vandige fase. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 3 ml av en løsning av vann mettet med natriumklorid og ble deretter tørket over natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. 2,17 g av det ønskede produkt ble gjenvunnet.
Utbytte: 95,7%.
Analytiske resultater:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t) : CH3-CH2; 0,97 (d)-l,10 (d)-l,18 (d)-l,24 (d)-l,26 (d) CH3-CH-ene; 1,20-1,40 (x 2)-1,48 CH3-C-ene; 2,26 (s): N(Me)2; 2,13 (bq) : H*; 2,48 (m) : H'3; -2,66: H10 og H2; 2,98 (s) : OMe i 6-Stilling; 3,22 (s) : OMe-kjede; -3,26: H'2; -3,54: H3 og H'5; 3,68 (s)-3,83 (d) : H5 og Hu; -3,73 (m) H„ ---> E; 4,38 (d) : H'i; 5,23 (dd) : H13.
Trinn B
9- 0-( 2- metoksy- 2- metyletyl)- oksim av 2'- 0- acetyl- 3- 0- de( 2, 6-dideoksy- 3- C- metyl- 3- 0- metyl- alfa- ribo- L- heksopyranosyl)-6-0-me ty1erytromyc in
En blanding av 2,17 g av produktet fremstilt i foregående trinn, 22 ml CH2C12 og 390 ul eddiksyreanhydrid ble omrørt 1 1 time og 30 minutter ved omgivende temperatur. 22 ml av en mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann. De vandige faser ble reekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Det erholdte residuum ble tatt opp i 4,25 ml isopropyl-, eter og deretter 14,9 ml heptan. Etter omrøring i 5 minutter ble det utfelte materiale separert fra og deretter vasket med heptan. Etter tørking ble 1,72 g av det ønskede produkt {farge-løse krystaller) gjenvunnet, smp. = 200 °C. Utbytte: 74,7%. Analytiske resultater:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,83 (t) : CH3-CH2; 0,92 (d)-0,97 (d)-l,17 (d)-l,28 (d)-l,30 (d) CH3-CH-ene; 1,18-1,29-1,40-1,47 CH3-C-ene; 2,06 (s): OAc; 2,26 (s) : N{Me)2; 2,59 (bq) : H10; 2,69 (m) : H'3 og H2; 2,95 (s) : OMe i 6-stilling; 3,22 (s): OMe-kjede; -3,47: H3; Ha og H'5; 3,73 (d) : H5 og 3,79 (bB) : Hli; 4,60 (d) : H'i; 4,77 (dd): H'2; 5,23 (dd): H13; 1,72 (d)-3,32-4,63: mobile H-er.
Trinn C
2'- O- acetyl- 3- O- de( 2, 6- dideoksy- 3- C- metyl- 3- 0- metyl- alfa- L-riboheksopyranosyl)- 6- O- metylerytromycin
En blanding av 180 mg av produktet fremstilt i foregående trinn, 1,8 ml etanol/vann 1/1, 23 ul 98% maursyre og
180 mg natriumbisulfitt ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, og 1,8 ml av en mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt. Etter omrøring i 3 minutter ble ekstraksjonen utført to ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med 2 ml av en mettet, vandig løsning av NaCl. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Etter rensing av residuet ved kromatografi
på silika og eluering med etylacetat med 2% tetrahydrofuran ble 43 mg av det ønskede produkt gjenvunnet.
Utbytte: 27%.
Analytiske resultater:
IR: -0H -3626 Cltf<1> (maks.)
3500 cm"<1>
>=0 1735 cm"<1>
1689 cm"<1>.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel VI
hvori Z betegner et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe slik som resten av en karboksylsyre inneholdende opp til 8 karbonatomer, et trialkylsilyl- eller terbutylrad.ikal, karakterisert ved at en forbindelse av formel (I) :
hvori: Ri betegner et radikal:
hvori Ra betegner et alkyl- eller alkoksyradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer,
Rb betegner et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, Rc betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer,
R2 og R3 som er identiske eller forskjellige, betegner et tri-alkylsilylradikal hvori alkylradikalet inneholder opp til 8 karbonatomer,
underkastes følgende trinn: - frigivelse av oksimet i 9-stilling, - frigivelse av hydroksylgruppen i 3- og 2'-stilling, - beskyttelse av hydroksylgruppen i 2'-stilling.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse av formel (I) underkastes virkningen av maursyre i nærvær av natriumbisulfitt eller natriummetabisulfitt for direkte å oppnå forbindelsen av formel (V): som underkastes virkningen av et beskyttende middel for hydroksylgruppen i 2'-stilling for å oppnå forbindelsen av formel (VI):
hvori Z betegner en beskyttende gruppe slik som resten av en karboksylsyre inneholdende opp til 8 karbonatomer, eller et trialkylsilyl-, terbutyl- eller trifenylmetylradikal.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse av formel (I) underkastes virkningen av et middel som frigir hydroksylgruppen i 3- og i 2'-stilling for å oppnå forbindelsen av formel (VII): hvori Ri har de tidligere angitte betydninger, som underkastes virkningen av et beskyttende middel for OH-gruppen i 2'-stilling for å oppnå forbindelsen av formel (VIII):
hvori Ri har de tidligere angitte betydninger, og Z betegner en beskyttende gruppe som tidligere definert, som underkastes virkningen av et middel som frigir 9-oksogruppen, for å oppnå den tilsvarende forbindelse av formel (VI): hvori Z har den tidligere angitte betydning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510601A FR2738571B1 (fr) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| PCT/FR1996/001384 WO1997010251A1 (fr) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021111L NO20021111L (no) | 1998-03-10 |
| NO20021111D0 NO20021111D0 (no) | 2002-03-06 |
| NO315048B1 true NO315048B1 (no) | 2003-06-30 |
Family
ID=9482423
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19981053A NO312678B1 (no) | 1995-09-11 | 1998-03-10 | Nye 5-O-deoaminyl-6-O-metylerytronolid A-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, og mellomprodukter veddenne |
| NO20021111A NO315048B1 (no) | 1995-09-11 | 2002-03-06 | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-O-desosaminyl-6-O- metylerytronolid A-derivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19981053A NO312678B1 (no) | 1995-09-11 | 1998-03-10 | Nye 5-O-deoaminyl-6-O-metylerytronolid A-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, og mellomprodukter veddenne |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969161A (no) |
| EP (1) | EP0854880B1 (no) |
| JP (1) | JP4332218B2 (no) |
| KR (1) | KR100457755B1 (no) |
| CN (2) | CN1237069C (no) |
| AP (1) | AP887A (no) |
| AR (1) | AR004195A1 (no) |
| AT (1) | ATE266035T1 (no) |
| AU (1) | AU708811B2 (no) |
| BG (1) | BG63822B1 (no) |
| BR (1) | BR9610503A (no) |
| CA (1) | CA2228670C (no) |
| CZ (3) | CZ294865B6 (no) |
| DE (1) | DE69632405T2 (no) |
| DK (1) | DK0854880T3 (no) |
| EA (1) | EA000575B1 (no) |
| EE (1) | EE03774B1 (no) |
| ES (1) | ES2219698T3 (no) |
| FR (1) | FR2738571B1 (no) |
| GE (1) | GEP20022838B (no) |
| HK (2) | HK1016187A1 (no) |
| HU (1) | HU227565B1 (no) |
| IL (1) | IL123550A (no) |
| MX (1) | MX9801859A (no) |
| NO (2) | NO312678B1 (no) |
| PL (1) | PL183652B1 (no) |
| PT (1) | PT854880E (no) |
| RO (1) | RO120137B1 (no) |
| SI (1) | SI0854880T1 (no) |
| SK (3) | SK283690B6 (no) |
| TR (1) | TR199800438T1 (no) |
| UA (1) | UA53628C2 (no) |
| WO (1) | WO1997010251A1 (no) |
| ZA (1) | ZA966837B (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| KR100610043B1 (ko) * | 1996-09-04 | 2006-08-08 | 아보트 러보러터리즈 | 항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드 |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| US7579324B2 (en) * | 2002-02-15 | 2009-08-25 | C-A-I-R Biosciences Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US6753318B1 (en) | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| EP1509538A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-03-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005067564A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7265094B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-09-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7229972B2 (en) | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
| US7419962B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-bicyclolides |
| WO2006065721A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11, 12-lactone bicyclolides |
| TW200635600A (en) | 2004-12-13 | 2006-10-16 | Enanta Pharm Inc | Tetracyclic bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| WO2007012464A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| EP2203435B1 (en) * | 2007-09-17 | 2018-07-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bridged biaryl macrolides |
| CN103232501A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-08-07 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
-
1995
- 1995-09-11 FR FR9510601A patent/FR2738571B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-13 ZA ZA9606837A patent/ZA966837B/xx unknown
- 1996-09-05 AR ARP960104239A patent/AR004195A1/es unknown
- 1996-09-10 US US09/043,044 patent/US5969161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SI SI9630684T patent/SI0854880T1/xx unknown
- 1996-09-10 PL PL96326274A patent/PL183652B1/pl unknown
- 1996-09-10 HU HU9802930A patent/HU227565B1/hu unknown
- 1996-09-10 AT AT96931098T patent/ATE266035T1/de active
- 1996-09-10 BR BR9610503A patent/BR9610503A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 SK SK294-98A patent/SK283690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 AU AU69910/96A patent/AU708811B2/en not_active Expired
- 1996-09-10 CZ CZ20012389A patent/CZ294865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 EA EA199800288A patent/EA000575B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 RO RO98-00685A patent/RO120137B1/ro unknown
- 1996-09-10 CZ CZ20012390A patent/CZ294866B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 JP JP51169697A patent/JP4332218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 KR KR10-1998-0701791A patent/KR100457755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 PT PT96931098T patent/PT854880E/pt unknown
- 1996-09-10 WO PCT/FR1996/001384 patent/WO1997010251A1/fr active IP Right Grant
- 1996-09-10 TR TR1998/00438T patent/TR199800438T1/xx unknown
- 1996-09-10 SK SK893-2003A patent/SK285853B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 DE DE69632405T patent/DE69632405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CN CNB001309064A patent/CN1237069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 DK DK96931098T patent/DK0854880T3/da active
- 1996-09-10 AP APAP/P/1998/001210A patent/AP887A/en active
- 1996-09-10 EP EP96931098A patent/EP0854880B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 IL IL12355096A patent/IL123550A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 GE GEAP19964228A patent/GEP20022838B/en unknown
- 1996-09-10 EE EE9800065A patent/EE03774B1/xx unknown
- 1996-09-10 CN CN96198171A patent/CN1070498C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 ES ES96931098T patent/ES2219698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SK SK892-2003A patent/SK285995B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 CA CA002228670A patent/CA2228670C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CZ CZ1998717A patent/CZ289945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 UA UA98041835A patent/UA53628C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-09 MX MX9801859A patent/MX9801859A/es unknown
- 1998-03-10 BG BG102312A patent/BG63822B1/bg unknown
- 1998-03-10 NO NO19981053A patent/NO312678B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 HK HK99101038A patent/HK1016187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-06 NO NO20021111A patent/NO315048B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 HK HK02103101.8A patent/HK1041489B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315048B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-O-desosaminyl-6-O- metylerytronolid A-derivater | |
| US5872229A (en) | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| EP0226202B1 (en) | Synthesis of podophylotoxin type compounds | |
| RU2030416C1 (ru) | Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249 | |
| EP0496160B1 (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| NO165998B (no) | Fremgangsmaate til avbeskyttelse av en allylester av et karbapenemderivat. | |
| KR100317907B1 (ko) | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 | |
| IE51600B1 (en) | New process for the preparation of 4'-deoxydaunorubicin and 4'-deoxydoxorubicin | |
| SE445739B (sv) | 3", 4"-diacyltylosinderivat | |
| CA2789415C (en) | Macrolides | |
| DK147943B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-acylamidoderivater af oleandomycin-forbindelser, erythromycin-forbindelser eller erythromycin-6,9-hemiketal-forbindelser | |
| NO141718B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktiv trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin og estere og salter derav | |
| KR102592374B1 (ko) | 조질의 아스코마이신을 정제된 피메크롤리무스로 전환하는 방법 | |
| JP2004536075A (ja) | Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体を機能化するためのアリール化方法 | |
| Arias-Pérez et al. | An efficient approach to partially O-methylated α-D-mannopyranosides using bis-tert-butyldiphenylsilyl ethers as intermediates | |
| Hammann et al. | Secondary metabolites by chemical screening-6 cleavage of elaiophylin and transformation into a spiroketal building block | |
| GB1590162A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| JPS59167600A (ja) | ２′−デオキシオキザノシンおよびその製造法 | |
| JPH07309889A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |