MXPA02000058A

MXPA02000058A - Sal difosfato de un derivado de 4" -sustituido-9-desoxo-9a-homoeritromicina y su composicion farmaceutica.

Info

Publication number: MXPA02000058A
Application number: MXPA02000058A
Authority: MX
Inventors: Douglas John Meldrum Allen
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2002-07-02
Also published as: GT200000105A; ES2233380T3; KR100442508B1; NO20016221D0; GT200000105AA; AU4943900A; CN101220067A; YU88701A; HRP20010919A2; EP1189913B1; MA26745A1; TNSN00143A1; NO20016221L; SK286243B6; HUP0201693A3; US20030092642A1; PT1189913E; US6465437B1; DE60017399T2; EE200100699A

Abstract

Esta invencion se refiere a una nueva sal difosfato, cristalina de (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13- [[2,6-didesoxi- 3-C-metil- 3-0-metil-4- C- [(propilamino)metil]- ?-L-ribo-hexopiranosil]oxi? -2-etil- 3, 4, 10-Trihidroxi- 3, 5, 8, 10, 12, 14- hexametil-11- ??3,4,6-tridesoxi- 3-(dimetilamino)- ?-D-xilo- hexopiranosil]oxi?- 1-oxa-6- azaci clopentadecan- 15-ona que es util como agente antibacteriano y antiprotozoario en mamiferos; esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen la base libre de la sal difosfato y a los procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias en mamiferos, mediante la administracion de la base libre de la sal difosfato a mamiferos que requieren dicho tratamiento; la base libre de la sal difosfato de la presente invencion posee una potente actividad contra diversas infecciones bacterianas y protozoarias cuando se administra por parenteral a mamiferos.

Description

SAL DIFQSFATO DE UN DERIVADO DE 4"-SUSTITUIDO-9-PESOXO-9 A- AZA-9 A-HO OERITROMICINA Y SU COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Esta invención se refiere a una nueva sal difosfato cristalina de (2R,3S14R,5R)8R, 10R, 11 R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2.6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-a-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3.4.10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3.4.6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo-hexo-piranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que es útil como agente antibacteriano y antiprotozoario en mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen la base libre de la sal difosfato y a los procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos mediante la administración de la base libre de la sal difosfato a mamíferos que requieren dicho tratamiento. La base libre de la sal difosfato de la presente invención posee una potente actividad contra diversas infecciones bacterianas y protozoarias cuando se administra por vía parenteral a mamíferos. Se sabe que los antibióticos macrólidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y aves. Dichos antibióticos incluyen diversos derivados de la eritromicina. A tales como la azitromicina que se encuentra disponible en el mercado y que se describe en las Patentes de Estados Unidos BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a dos polimorfos del difosfato de (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11 R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2.6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-a-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3.4.10-trihidroxi-S.d.d.lO.^. -hexametil-H- ^.e-tridesoxi-S-ídimetilaminoJ-ß-D-xilo-hexo-piranosil]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que se muestra a continuación: En el que n es un número de 0 a 8. En una realización de la invención, la sal difosfato es un cristal líquido que presentan un hábito tipo listón y que exhibe escisión longitudinal pero no escisión lateral. La difracción de rayos X muestra una estructura con muy poco o ningún orden. En otra realización, la sal difosfato es cristalina. La microscopía de la sal difosfato indica un hábito laminar o prismático, siendo ambos muy birrefringentes. La sal difosfato es un cristal de estructura muy ordenada caracterizada por el siguiente modelo de difracción de rayos X: La sal difosfato cristalina absorbe gradualmente agua hasta aproximadamente un 13% a una humedad relativa del 87% con una rápida recaptación de agua hasta aproximadamente un 48% a una humedad relativa de aproximadamente un 90%. El análisis termogravimétrico de la sal difosfato muestra que se pierden tres moléculas de agua a aproximadamente 75° C, la cuarta molécula de agua a aproximadamente 120° C, la quinta molécula de agua a aproximadamente 170° C, y las tres últimas moléculas de agua a aproximadamente 200° C. Se cree que el número máximo de moléculas de agua necesario para la estabilización de la red cristalina es de aproximadamente ocho. El secado de la sal difosfato a aproximadamente 70° C al aire o a aproximadamente 45° C al vacío eliminó el agua dando un pseudomorfo. La sal difosfato cristalina tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 280 mg/ml. Un procedimiento de preparación de la sal difosfato incluye disolver la base libre anhidra con agitación magnética en etanol absoluto y a temperatura ambiente, añadir una solución de ácido fosfórico en etanol absoluto durante un período de aproximadamente 2 a 5 minutos para que se produzca un precipitado, y después disolver parcialmente el sólido resultante en una pequeña proporción de agua. La agitación durante varias horas a temperatura ambiente proporciona una cosecha cristalina que se recoge por filtración y se lava luego con pequeñas porciones de una mezcla aproximadamente 10/1 (V/V) de etanol y agua. Una vez que se ha sinterizado la sal difosfato, se reconvierte en una base libre farmacéuticamente aceptable mediante un procedimiento que comprende disolverla en agua, añadir cloruro de metileno, aumentar el pH hasta aproximadamente un valor de 8.5 a 10, recoger y concentrar la fase orgánica, y cristalizar la base libre amorfa en un disolvente hidrocarburo. Una composición farmacéutica que presenta actividad antibacteriana y antiprotozoaria en mamíferos comprende la base libre de la sal difosfato en una cantidad eficaz para el tratamiento de enfermedades bacterianas y protozoarias y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un procedimiento de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias comprende la administración a mamíferos que requieren dicho tratamiento de una cantidad antibacteriana de la base libre de la sal difosfato. La cantidad antibacteriana de la base libre se administra por vía parenteral a dichos mamíferos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a dos polimorfos del difosfato de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 R,12S,13S,14R)-13-[[2.6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-a-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3.4.10-trihidroxi-3,5,8, 10,12, 14-hexametil-11-[[3.4.6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo- hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que se muestra a continuación: En el que n es un número de 0 a 8 En una realización de la invención, la sal difosfato es un cristal líquido que presenta un hábito tipo listón y que exhibe escisión longitudinal pero no escisión lateral. La difracción de rayos X muestra una estructura con muy poco o ningún orden. En otra realización la sal difosfato es una sal cristalina higroscópica. La microscopía de la sal difosfato indica un hábito laminar o prismático, siendo ambos muy birrefringentes. La sal difosfato es un cristal de estructura muy ordenada caracterizada por el siguiente modelo de difracción de rayos X: La invención también se refiere a procedimientos de preparación de 1 cristal líquido y de la sal difosfato cristalina, así como a composiciones farmacéuticas de la base libre de la sal difosfato tal como se muestra en el siguiente Esquema 1 : Esquema En el que n es un número de 0 a 8. La calorimetría diferencial de barrido de la sal difosfato cristalina muestra una transición sencilla a aproximadamente 119° C que coincide con la pérdida de agua así como con la disolución de la sal en el agua liberada. No se produce cristalización después de dicha transición. El secado en un dispositivo VTI a 20-25° C indica una pérdida de peso del 10%; la sal seca adsorbe gradualmente agua hasta un 15% al 85% HR (humedad relativa), seguida de una rápida recaptación de agua de hasta un 48% al 90% HR. Al 90% HR, el compuesto sufre delicuescencia. La sal difosfato se estudió también mediante análisis termogravimétrico (TGA). Se distinguieron cuatro rupturas distintas en muestras rehidratadas al 87% HR [13% de agua mediante valoración de Karl Fisher (KF)]. Se produjo la pérdida de tres moléculas de agua a aproximadamente 75° C, de cuatro a aproximadamente 120° C, de cinco a aproximadamente 170° C, y de ocho a aproximadamente 200°C. Se cree que el número máximo de moléculas de agua necesario para la estabilización de la red cristalina es de aproximadamente ocho. Una reducción del nivel de agua del hidrato no produce ningún cambio en los datos de difracción de rayos X que indique la formación de un pseudomorfo del hidrato. La movilidad del agua dentro de la red cristalina está directamente relacionada con la humedad relativa del entorno con el que entra en contacto la sal difosfato. Por ejemplo, a una humedad relativa de aproximadamente un 87%, el compuesto contiene aproximadamente un 13% de agua; a una humedad relativa del 60% el compuesto contiene aproximadamente un 8% de agua; y a una humedad relativa del 40% la sal difosfato contiene aproximadamente un 5% de agua (todos los cálculos obtenidos mediante análisis KF). El secado de la sal difosfato a aproximadamente 70° C al aire o a 45° C al vacío eliminó todo el agua dando un pseudomorfo. La rehidratación de la sal a aproximadamente un 87% de humedad relativa proporcionó la forma octahidrato. Los ejemplos siguientes ilustran los procedimientos y compuestos de la presente invención. Se ha de entender que la invención no se limita a los ejemplos específicos.

EJEMPLO 1 Cristales líquidos de la sal difosfato Se disolvió la (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 R,12S,13S,14R) -13-[[2.6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-a-L-r¡bo-hexopiranosil]oxi]2-etil-3.4.10-trih¡droxi-3,5,8, 10, 12,14-hexametil-11 -[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetiIamino)-ß-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaci opentadecan-15-ona (7.5 g, 97%, 9.0 mmol) en etanol absoluto (190 ml) a temperatura ambiente. Se añadió después una porción de 15 ml de una solución de ácido fosfórico en etanol absoluto (7.15 g de H3P04 comercial diluido a 100 ml, 9.3 mmol, 1.03 eq). Se formó inmediatamente un precipitado blanco. Se añadió agua (10 ml) después de agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se agitó después durante 6 días, después de lo cual se recogieron los sólidos en un embudo Buchner y se lavaron dos veces con pequeñas porciones de etanol absoluto. La humedad de la torta del filtro se eliminó a vacío elevado a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes mostraron birrefringencia bajo luz polarizada cruzada pero no mostraron un modelo de difracción de rayos X. El análisis KF de los cristales líquidos indicó que contenían un 5.5% de agua. Se muestran a continuación los valores calculados y reales del análisis elemental: % calculado % observado C 46.44 48.15 H 8.69 9.22 N 3.96 4.11 P 5.84 5.83 Se llevó a cabo un ensayo de potencia mediante HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución). La potencia esperada para una sal difosfato que contenía un 5.5% de agua fue de un 76.4%; el valor observado fue de un 76.9%. Lotes posteriores que se secaron sólo al aire no mostraron tampoco un modelo de difracción de rayos X. Se colocó una pequeña porción de los cristales líquidos en un tubo de ensayo y se disolvió (con calentamiento) en 1 propanol (que contenía una pequeña porción de agua), dejándolo después bajo una campana extractora para que se evaporara lentamente. Los sólidos de este ensayo se usaron como cristales de siembra en el Ejemplo 2.

EJEMPLO 2 Sal difosfato cristalina octahidrato Se disolvió la base libre (10 g, 98.8%, 12.3 mmol) con agitación magnética, en etanol absoluto (180 ml) a temperatura ambiente. Se añadió después una solución de ácido fosfórico en etanol absoluto [18 ml, 11.2 mmol, 0.9 eq (7.15 g de H3PO diluido a 100 ml)] durante un período de aproximadamente 3 minutos lo que provocó la formación de un precipitado blanco viscoso. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La cosecha cristalina se recogió en un embudo Buchner y los sólidos se lavaron luego con tres pequeñas porciones de una mezcla 10/1 (V/V) de etanol y agua. Los sólidos recuperados, secados al aire, pesaron 2.09 g. El análisis de rayos X de los sólidos indicó la presencia de la forma cristal líquido. Se disolvió una muestra de 500 mg de los cristales líquidos (con calentamiento) en 2 ml de una mezcla 10:1 (v/v) de etanol y agua. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se sembró con los sólidos del ensayo a pequeña escala que incluía 1 -propanol húmedo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron en un embudo Buchner y se lavaron con una pequeña proporción de una mezcla 10/1 (v/v) de etanol y agua y se secaron al aire, hasta un peso de 370 mg. El análisis de rayos X indicó que el material no tenía una estructura muy ordenada y mostraba un modelo de polvo bien definido tal como se muestra a continuación: Tanto el cristal líquido como la forma cristalina del difosfato eran higroscópicos. Cuando se llevaron a cabo los ensayos en disolventes hidrófilos, la adición de un 4% a un 5% (v/v) de agua a la suspensión amorfa provocó la cristalización del compuesto en forma de un octahidrato. La cristalización en etanol/agua indicó que pudo formarse un solvato de etanol metaestable.

EJEMPLO 3 Difosfato cristalino octahidrato purificado Se combinó una porción de 1.18 g de difosfato amorfo octahidrato con 18.5 ml de etanol absoluto y 1.05 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos hasta dar una solución turbia. Se eliminó el calentamiento y la mezcla agitada se enfrió a temperatura ambiente para provocar la cristalización. Después de una granulación de 2 horas, el producto se enfrió, se filtró, y se secó al aire en condiciones ambientales dando la sal difosfato octahidrato pura.

EJEMPLO 4 La base libre (2R.3S.4R.5R,8R.10R.11 R.12S,13S,14R)-13-?T2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-met¡l-4-C-f(prop¡lam¡no)met¡ll-a-L-ribo-hexopiranosinoxp-2-et¡l-3,4.10-trihidroxi-3,5,8.10.12,14-hexametil-11-rr3,4.6-tridesoxí-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo-hexopiranosirioxfl-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona La sal difosfato (225 g) se repartió entre agua (1200 ml) y cloruro de metileno (500 ml). El pH de la fase acuosa se incrementó de 5.9 a 8.6 mediante la adición de carbonato potásico sólido. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró hasta obtener una espuma amorfa seca (170 g).

EJEMPLO 5 La base libre amorfa (170 g) cristalizó en heptano (700 ml) generando la base libre cristalina limpia (115 g) que se formuló después como una solución parcialmente acuosa para uso parenteral en ganado. El procedimiento anterior y la sal difosfato resultante poseen propiedades valiosas y no obvias. La formación de la sal difosfato permite depurar un gran número de impurezas en las aguas madres resultantes. Tras su reconversión a la base libre, esta se convierte en una sustancia farmacológica que forma niveles muy bajos de turbidez tras su formulación en medios parcialmente acuosos. Esto se traduce en una solución farmacéuticamente superior para administración parenteral. Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías de administración indicadas previamente, y dicha administración puede efectuarse en dosis múltiples o sencillas. Más en particular, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 70% en peso. Para administración parenteral, pueden usarse soluciones de un compuesto activo en un aceite, un vehículo parcialmente acuoso, o un vehículo acuoso. El aceite se seleccionará entre aquellos que son farmacéuticamente aceptables; se puede emplear, por ejemplo, aceite de sésamo o de cacahuete. El componente no acuoso de un vehículo parcialmente acuoso se seleccionará entre aquellos que son farmacéuticamente aceptables; se puede emplear, por ejemplo, propilenglicol o polietilenglicol. Las soluciones acuosas deberán tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH inferior a 8), si es necesario. Las soluciones acuosas y parcialmente acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones acuosas, parcialmente acuosas y de aceite son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas de la técnica. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Dos polimorfos del difosfato de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 R,12S,13S,14S)-13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0- metil-4-C-[(propilamino)metil]-a-L-ribo-hexopiranosil]ox¡]-2-etil-3,4,10-tr¡hidroxi- 3,5,8,10, 12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo- hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona de fórmula: en la que n es un número de 0 a 8 y los polimorfos se seleccionan entre el grupo compuesto por: una mesofase cristalina esméctica de un cristal líquido; y un difosfato cristalino que presenta el modelo de difracción de rayos X de polvo

2. El difosfato cristal líquido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque presenta un hábito tipo listón y que exhibe escisión longitudinal.

3. El difosfato cristal líquido de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque gana aproximadamente un 15% en peso, con una pérdida subsiguiente de birrefringencia a aproximadamente un 87% de humedad relativa.

4. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 2„ caracterizada además porque el cristal líquido tiene aproximadamente de un 5% a un 6% de agua.

5. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal tiene aproximadamente un 48% de C, aproximadamente un 9% de H, aproximadamente un 4% de N, aproximadamente un 6% de P y aproximadamente un 5.5% de H2O.

6. El polimorfo de la sal difosfato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque presenta un hábito laminar o prismático de estructura muy ordenada.

7. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el hábito laminar o prismático es muy birrefringente.

8. La sal difosfato cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el compuesto absorbe agua gradualmente hasta aproximadamente un 13% a una humedad relativa de aproximadamente un 87%.

9. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque se produce una rápida recaptación de agua hasta aproximadamente un 48% a una humedad relativa de aproximadamente un 90%.

10. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se hace delicuescente la sal fosfato a una humedad relativa de aproximadamente un 90%.

11. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el análisis termogravimétrico muestra que se pierden tres moléculas de agua a aproximadamente 75° C, una cuarta molécula de agua a aproximadamente 120° C, una quinta molécula de agua a aproximadamente 170° C, y las tres últimas moléculas de agua a aproximadamente 200° C.

12. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el número máximo de moléculas de agua necesario para la estabilización de la red cristalina es de aproximadamente ocho.

13. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el secado a aproximadamente 70° C al aire o a aproximadamente 45° C al vacío eliminó el agua dando un pseudomorfo.

14. La sal difosfato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la solubilidad en agua es de aproximadamente 280 mg/ml.

15. Un método para preparar la sal difosfato que comprende disolver la base libre con agitación magnética en etanol absoluto a temperatura ambiente; añadir una solución de ácido fosfórico en etanol absoluto durante un periodo de aproximadamente 2 a 3 minutos; disolver el sólido resultante en agua; recoger la cosecha cristalina a temperatura ambiente; y lavar con pequeñas porciones de una mezcla aproximadamente 10/1 (v/v) de etanol y agua.

16. Un método para convertir la sal difosfato de conformidad con la reivindicación 15 en una base libre exenta de impurezas que comprende repartir la sal entre cloruro de metileno y agua; aumentar el pH hasta aproximadamente un valor de 8 a 10; y recoger y evaporar la fase orgánica.

17. Una composición farmacéutica con actividad antibacteriana y antiprotozoaria en mamíferos, que comprende la base libre de la sal difosfato de conformidad con la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para el tratamiento de enfermedades bacterianas y protozoarias y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. El uso de la base libre de la sal de difosfato de conformidad con la reivindicación 1 , en la manufactura de un medicamento para tratar infecciones bacterianas y protozoarias en ganado vacuno o porcino.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el medicamento comprende la base libre de la sal de difosfato administrada por la aplicación parenteral.