SK286243B6

SK286243B6 - Dve polymorfné formy difosfátovej soli 4''-substituovaného-9- deoxo-9-aza-9a-homo-erytromycínového derivátu, spôsob ich prípravy, čistenie a použitie, farmaceutické kompozície s ich obsahom

Info

Publication number: SK286243B6
Application number: SK1892-2001A
Authority: SK
Inventors: Robert John Rafka; Colman Brendan Ragan; Douglas John Meldrum Allen
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2008-06-06
Also published as: BG106123A; ZA200110453B; IL146408A0; NO20016221L; ES2233380T3; WO2001002414A1; CO5190679A1; PE20010287A1; CZ20014571A3; KR20020016875A; UY26221A1; ATE286906T1; PL352900A1; GT200000105A; UA71013C2; HRP20010919B1; PA8496901A1; MXPA02000058A; MY133360A; EE200100699A

Abstract

Vynález sa týka dvoch polymorfných foriem (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O- metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexopyranosy]oxy]-2- etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-11-[[3,4,6- trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl]oxy]-1-oxa-6- azacyklopentadekan-15-on-difosfátu, spôsobu ich prípravy, čistenia, ich použitia a farmaceutickej kompozície s ich obsahom na liečenie bakteriálnych a protozoálnych infekcií cicavcov.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej kryštalickej difosfátovej soli (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexopyrano-syl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylohexapyranozyľjoxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-ónu (ďalej opisovaná ako difosfátová soľ), ktorá je vhodná ako antibakteriálny a antiprotozoálny prostriedok pre cicavcov. Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce voľnú bázu uvedenej difosfátovej soli a spôsoby liečby bakteriálnych a protozoálnych infekcií cicavcov podávaním voľnej bázy uvedenej difosfátovej soli cicavcom, ktoré je potreba liečiť. Voľná báza uvedenej difosfátovej soli podľa vynálezu je účinná pri parenterálnom podaní cicavcom proti rôznym bakteriálnym a protozoálnym infekciám.

Doterajší stav techniky

Makrolidové antibiotiká sú známy vhodný prostriedok k liečbe širokého spektra bakteriálnych a protozoálnych infekcií cicavcov, rýb a vtákov. Medzi tieto antibiotiká patria rôzne deriváty erytromycínu A, ako je azitromycin, ktorý je obchodne dostupný a je opísaný v US patentoch č. 4,474,768 a 4,517,359, ktoré sú celkom včlenené do tohto opisu odkazom.

Vynález sa týka dvoch polymorfných foriem (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dideoxy-3-C-metyl-3 -0-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexo-pyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on-difosfátu (v tomto spise ďalej iba difosfátová soľ) uvedeného vzorca

•(H₃po₄)₂ •(H₃O)_n kde n značí 0 až 8.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je difosfátová soľ vo forme tekutého kryštálu, ktorý má latovitý vzhľad a pozdĺžnu štiepateľnosť, ale žiadnu laterálnu štiepateľnosť. Rôntgenová difrakcia zodpovedá malému alebo žiadnemu usporiadaniu.

Ďalšie uskutočnenie vynálezu zahrnuje difosfátovú soľ v kryštalickej forme. Mikroskopicky je badateľný doskovitý alebo prizmatický vzhľad, kde obidve formy majú významný dvojlom. Táto difosfátová soľ tvorí dokonale usporiadaný kryštál charakterizovaný nasledujúcimi hodnotami rontgenovej difrakčnej analýzy:

pík č.	1 2	3	4	5	6	7	8	9	10
d vzdialenosť	16,2 12,4	10,8	9,0	6,9	6,5	6,2	5,4	5,1	4,9

Kryštalická difosfátová soľ postupne absorbuje vodu na asi 13 % pri 87 % relatívnej vlhkosti s rýchlym príjmom vody na asi 48 % pri asi 90 % relatívnej vlhkosti. Podľa výsledkov termogravimetrickej analýzy ku strate troch molekúl vody dochádza pri asi 75 °C, k úbytku štvrtej molekuly vody dochádza pri asi 120 °C, piatej molekuly vody pri asi 170 °C a posledných troch molekúl vody pri asi 200 °C. Maximálny počet molekúl vody nutných na stabilizáciu kryštalickej mriežky sa tak javí asi osem. Sušenie difosfátovej soli pri asi 70 °C na vzduchu alebo pri asi 45 °C vo vákuu vedie k odstráneniu vody a tvorbe pseudomorfnej formy. Rozpustnosť kryštalickej difosfátovej soli vo vode je asi 280 mg/ml.

Spôsob prípravy difosfátovej soli zahrnuje rozpustenie bezvodej voľnej bázy v absolútnom etanole pri izbovej teplote miešaním s použitím magnetického miešadla, prídavok roztoku kyseliny fosforečnej v absolútnom etanole v priebehu asi 2 až 5 minút, ktorým dôjde k tvorbe zrazeniny a nasledovné čiastočné rozpustenie vzniknutého tuhého podielu v malom množstve vody. Miešaním po niekoľko hodín pri izbovej teplote dôjde k tvorbe kryštálov, ktoré sa odfiltrujú a potom sa premyjú niekoľkými malými podielmi zmesi rozpúšťadiel etanol-voda v pomere asi 10/1 (obj./obj.). Pokiaľ je potrebné previesť pripravenú difosfátovú soľ späť na farmaceutický prijateľnú voľnú bázu, použije sa spôsob zahrnujúci rozpustenie produktu vo vode, prídavok dichlórmetánu, zvýšenie pH na asi 8,5 až 10, oddelenie a zahustenie organickej fázy a kryštalizáciu amorfnej voľnej bázy, z uhľovodíkového rozpúšťadla.

Farmaceutická kompozícia, ktorá má antibakteriálnu a antiprotozoálnu účinnosť u cicavcov, obsahuje voľnú bázu uvedenej difosfátovej soli v množstve účinnom na liečbu bakteriálnej a protozoálnej choroby a farmaceutický prijateľný nosič. Spôsob liečby bakteriálnych a protozoálnych infekcií zahrnuje podávanie antibakteriálne účinného množstva voľnej bázy uvedenej difosfátovej soli cicavcom, ktorých je potrebné liečiť. Uvedené antibakteriálne účinné množstvo voľnej bázy sa cicavcom podáva parenterálne.

Podrobný opis vynálezu

Vynález sa týka dvoch polymorfných foriem (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexo-pyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexa-metyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on-difosfátu (v tomto spise ďalej iba difosfátová soľ) uvedeného vzorca

.(H PO ) .(H O) ' 2 ' n kde n značí 0 až 8.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je difosfátová soľ vo forme tekutého kryštálu, ktorý ma latovitý vzhľad a pozdĺžnu štiepateľnosť, ale žiadnu laterálnu štiepateľnosť. Rontgenová difrakcia zodpovedá malému alebo žiadnemu usporiadaniu.

Ďalšie uskutočnenie vynálezu zahrnuje difosfátovú soľ v kryštalickej forme. Mikroskopicky je badateľný doskovitý alebo prizmatický vzhľad, kde obidve formy majú významný dvoj lom. Táto difosfátová soľ tvorí dokonale usporiadaný kryštál charakterizovaný nasledujúcimi hodnotami rôntgenovej difrakčnej analýzy: pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d vzdialenosť 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby prípravy kvapalného kryštálu a kryštalickej difosfátovej soli a taktiež na farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu voľnú bázu uvedenej difosfátovej soli, ako je znázornené v schéme 1:

Schéma 1

.(H PO ) ^% 3 4 ' .(H O) ' 2 ' n kde n je 0 - 8.

Diferenčný scanning kalorimetru kryštalickej difosfátovej soli môže zistiť jednu zmenu pri asi 119 °C, ktorá zodpovedá uvoľneniu vody a taktiež rozpustenie soli v uvoľnenej vode. Nasledovne už nedochádza k žiadnej kryštalizácii.

Sušenie vo VTI pri 20 - 25 °C indikuje úbytok hmotnosti 10 %; vysušená soľ postupne absorbuje vodu na 15 % pri relatívnej vlhkosti 85 % s nasledovným rýchlym príjmom vody na 48 % pri 90 % relatívnej vlhkosti. Pri 90 % relatívnej vlhkosti sa zlúčenina rozpúšťa v pohltenej vlhkosti.

Difosfátová soľ bola taktiež analyzovaná termogravimetricky (TGA). Vzorky rehydratované v 87 % relatívnej vlhkosti (metódou podľa Karí Fischera (KF) bolo zistené 13 % vody) majú štyri zreteľné skoky. Pri asi 75 °C dochádza k úbytku troch molekúl vody; 4 pri asi 120 °C, 5 pri asi 170 °C a 8 pri asi 200 °C. Maximálny počet molekúl vody nutných na stabilizáciu kryštalickej mriežky je tak podľa tejto skúšky 8. Zníženie obsahu vody v hydráte nespôsobí zmenu v hodnotách rontgenovej difrakčnej analýzy, ktorá by indikovala tvorbu pseudomorfnej formy hydrátu.

Mobilita vody v kryštálovej mriežke má priamu súvislosť s relatívnou vlhkosťou prostredia, ktoré je v styku s difosfátovou soľou. Napríklad pri asi 87 % relatívnej vlhkosti zlúčenina obsahuje asi 13 % vody; pri asi 60 % relatívnej vlhkosti zlúčenina obsahuje asi 8 % vody; a pri asi 40 % relatívnej vlhkosti difosfátová soľ obsahuje asi 5 % vody (všetky údaje sú na základe stanovenia metódou KF).

Vysušením difosfátovej soli pri 70 °C na vzduchu alebo pri 45 °C vo vákuu sa odstráni všetka voda a získa sa pseudomorfná forma. Rehydratáciou takto získanej soli pri asi 87 % relatívnej vlhkosti sa získa oktahydrátová forma.

Spôsoby a zlúčeniny podľa vynálezu ďalej znázorňujú uvedené príklady. Uvedené špecifické príklady však vynález nijako nebomedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tekuté kryštály difosfátovej soli (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, HR, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-Dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexopyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-l 1 -[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylohexapyranozyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on (7,5 g, 97 %, 9,0 mmol) sa rozpustí v absolútnom etanole (190 ml) pri izbovej teplote. Potom sa pridá 15 ml roztoku kyseliny fosforečnej v absolútnom etanole (7,15 g obchodne dostupnej H₃PO₄ sa zriedi na 100 ml, 9,3 mmol, 1,03 ekv.). Ihneď sa vytvorí biela zrazenina. Suspenzia sa mieša 1 hodinu za izbovej teploty a potom sa pridá voda (10 ml). Zmes sa potom mieša 6 dní, nato sa tuhé podiely oddelia na Buchncrovej nálevke a dvakrát sa premyjú malými podielami absolútneho etanolu. Vlhký filtračný koláč sa potom vysuší za vysokého vákua pri izbovej teplote. Získané tuhé podiely majú v priečne polarizovanom svetle dvojlom, ale nemajú charakteristický rôntgenogram.

Podľa analýzy tekutých kryštálov metódou podľa KF obsahujú 5,5 % vody. Vyrátané a nájdené hodnoty elementárnej analýzy sú uvedené:

	% (vyrátaná)	% (nájdená)
C	46,44	48,15
H	8,69	9,22
N	3,96	4,H
P	5,84	5,83

Tiež bolo uskutočnené stanovenie účinnosti metódou HPLC. Predpokladaná účinnosť difosfátovej soli obsahujúca 5,5 % vody je 76,4 %; zistená hodnota je 76,9 %.

Nasledujúce vzorky, ktoré boli iba vysušené na vzduchu, taktiež nemajú charakteristické rôntgenogramy. Malý podiel tekutých kryštálov sa vnesie do skúmavky a rozpustí sa (za zohriatia) v propán-1-ole (obsahujúcom malý podiel vody) a potom sa skúmavka ponechá v komore s odťahom k pomalému odpareniu. Získaný tuhý produkt z tohto pokusu sa použije ako kryštály k naočkovaniu v príklade 2.

Príklad 2

Kryštalická oktahydrátová forma difosfátu

Voľná báza (10 g, 98,8 %, 12,3 mmol) sa za miešania s magnetickým miešadlom rozpustí v absolútnom etanole (180 ml) pri izbovej teplote. Potom sa počas asi 3 minút pridá roztok kyseliny fosforečnej v absolútnom etanole [18 ml, 11,2 mmol, 0,9 ekv. (7,15 g H₃PO₄ zriedenej na 100 ml)], čo vyvolá tvorbu bielej, priľnavej zrazeniny. Potom sa pridá voda (10 ml) a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú na Buchnerovej nálevke a tuhé podiely sa trikrát premyjú malými podielmi zmesi rozpúšťadiel etanol-voda 10/1 obj./obj.). Po vysušení na vzduchu sa získa výťažok 2,09 g tuhej hmoty. Rontgenografická analýza získanej tuhej hmoty indikuje prítomnosť zlúčeniny vo forme tekutých kryštálov. Vzorka tekutých kryštálov s hmotnosťou 500 mg sa rozpusti (za zohriatia) v 2 ml zmesi etanol-voda 10 : 1 (obj./obj.). Získaný roztok sa ochladí na izbovú teplotu a naočkuje sa tuhými zložkami pripravenými v uvedenom čiastkovom uskutočnení s použitím vlhkého propán-1-olu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Získané tuhé zložky sa oddelia pomocou Buchnerovej nálevky, premyjú sa malým podielom zmesi etanol-voda 10 : 1 (obj ,/obj.) a vysušením na vzduchu sa získa 370 mg produktu. Z rontgenografickej analýzy vyplýva, že pripravený produkt už je v dokonale usporiadanej forme a má charakteristický práškový rôntgenogram: pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d vzdialenosť 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9

Tak forma tekutých kryštálov, ako kryštalická forma difosfátu sú hygroskopické. Pri pokusoch v hydrofilných rozpúšťadlách, vedie prípravok 4 % až 5 % (obj./obj.) vody k amorfnej kaši ku kryštalizácii zlúčeniny vo forme oktahydrátu. Pri kryštalizácii zo zmesi etanol/voda je dôvod, že sa môže tvoriť etanolový solvát.

Príklad 3

Prečistený kryštalický difosfát oktahydrát

Podiel amorfného difosfátu oktahydrátu s hmotnosťou 1,18 g sa spoja s 18,5 ml absolútneho etanolu a s 1,05 ml vody. Získaná zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku 15 minút za tvorby zakaleného roztoku. Zdroj zohrievania sa potom odstráni a miešaná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, aby sa podporila kryštalizácia. Po dvoch hodinách granulácie sa produkt ochladí, sfiltruje a vysuší sa na vzduchu za izbových podmienok a získa sa tak čistá difosfátová oktahydrátová soľ.

Príklad 4 (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, HR, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-Dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexo-pyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl] oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on ako voľná báza

Difosfátová soľ (225 g) sa rozdelí medzi vodu (1200 ml) a dichlórmetán (500 ml). Hodnota pH vodnej fázy sa zvýši z 5,9 na 8,6 prídavkom tuhého uhličitanu draselného. Potom sa oddelí organická fáza, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustením do sucha sa získa amorfná pena (170 g).

Príklad 5

Z amorfnej voľnej bázy (170 g) sa kryštalizáciou z heptánu (700 ml) získa čistá kryštalická voľná báza (115 g), ktorá sa potom spracuje do roztoku, obsahujúceho sčasti vodu, určeného na parenterálne použitie pre dobytok.

Uvedený spôsob a získaná difosfátová soľ majú cenné a nezvyčajné vlastnosti. Uvedená príprava difosfátovej soli umožňuje, že veľké množstvo nečistôt prechádza do materského roztoku. Rekonverzia na voľnú bázu potom vedie k produktu, ktorý má veľmi nízke hodnoty zákalu pri spracovaní s čiastočne vodným médiom. Tým sa získa farmaceutický veľmi výhodný roztok na parenterálnu aplikáciu.

Aktívne zlúčeniny je možné podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami opísanými spôsobmi, pričom podanie je možné uskutočniť v jednej alebo vo viacerých dávkach. Konkrétnejšie, účinné zlúčeniny sa môžu podávať v rôznych liekových formách, t. j. je možné ich kombinovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičami do formy tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, bonbónov, práškov, sprejov, krémov, balzamov, čapíkov, želé, gélov, pást, omývadiel, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Uvedené nosiče zahrnujú tuhé riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá, rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Okrem toho farmaceutické kompozície na orálne podanie môžu byť vhodným spôsobom osladené alebo chuťovo a čuchovo korigované. Všeobecne sú účinné zlúčeniny v uvedených liekových formách obsiahnuté v koncentráciách od asi 5 % do asi 70 % hmotnostných.

Na parenterálnu aplikáciu sa môžu použiť roztoky účinné v oleji, v čiastočne vodnom vehikule alebo vo vodnom vehikule. Vhodný olej sa zvolí zo skupiny farmaceutický prijateľných olejov : dá sa použiť napríklad sezamový alebo arašidový olej. Nevodná zložka čiastočne vodného vehikula sa zvolí zo skupiny farmaceutický prijateľných prostriedkov: dá sa použiť napríklad propylénglykol alebo polyetylénglykol. Vodné roztoky by mali byť vhodne pufrované (výhodne na pH menšie ako 8), pokiaľ je to potrebné. Vodné a čiastočne vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podanie. Vodné, čiastočne vodné a olejové roztoky sú vhodné na intraartikuláme, intramuskuláme a subkutánne injekčné podanie. Príprava všetkých uvedených roztokov za sterilných podmienok sa dá uskutočniť štandardnými spôsobmi známymi v odbore.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dve polymorfné formy (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, HR, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexopyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12, 14-hexametyl-l l-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl] oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on-difosfátu uvedeného vzorca:

.(H PO ) ' 3 4*3 .(H O) ' 2 * n kde n znamená 0 až 8 a uvedené polymorfné formy sú zo skupiny zahrnujúcej :

a) smektickú kryštalickú mezofázu tekutého kryštálu a

b) kryštalický difosfát majúci nasledujúce hodnoty práškovej rôntgenovej difrakčnej analýzy pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 [d] vzdialenosť 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9
2. Difosfátový tekutý kryštál podľa nároku 1, majúci latovitý vzhľad a pozdĺžnu štiepateľnosť.
3. Difosfátový tekutý kryštál podľa nároku 2, ktorý v prostredí 87 % relatívnej vlhkosti získa 15 % hmotnosti a potom prestane mať dvojlom.
4. Difosfátový tekutý kryštál podľa nároku 2, ktorý obsahuje 5 až 6 % hmotn. vody.
5. Difosfátový tekutý kryštál podľa nároku 1, ktorý obsahuje 48 % hmotn. C, 9 % hmotn. H, 4 % hmotn. N, 6 % hmotn. P a 5,5 % hmotn. H₂O.
6. Difosfátová polymorfná forma podľa nároku 1 variant b), ktorá má dobre usporiadaný doskovitý alebo prizmatický vzhľad kryštálu.
7. Difosfátová soľ podľa nároku 6, kde uvedené doskovité alebo prizmatické usporiadanie má vysoký dvojlom.
8. Kryštalická difosfátová soľ podľa nároku 1, kde zlúčenina pri 87 % relatívnej vlhkosti postupne absorbuje do 13 % hmotn. vody.
9. Kryštalická difosfátová soľ podľa nároku 8, kde zlúčenina pri 90 % relatívnej vlhkosti rýchlo príjme až 48 % hmotn. vody.
10. Kryštalická difosfátová soľ podľa nároku 9, kde zlúčenina sa pri 90 % relatívnej vlhkosti rozpustí v pohltenej vlhkosti.
11. Difosfátová soľ podľa nároku 1, kde podľa výsledkov termogravimetrickej analýzy do 75 °C dochádza ku strate 3 molekúl vody, ku strate štvrtej molekuly vody dochádza do 120 °C, ku strate piatej molekuly vody do 170 °C a ku strate troch posledných molekúl vody do 200 °C.
12. Difosfátová soľ podľa nároku 1, kde maximálny počet molekúl vody potrebných na stabilizáciu kryštálovej mriežky je osem.
13. Difosfátová soľ podľa nároku 1, kde odstránenie vody sušením pri 70 °C na vzduchu alebo pri 45 °C vo vákuu vedie k tvorbe pseudomorfnej formy.
14. Difosfátová soľ podľa nároku 1, ktorej rozpustnosť vo vode je 280 mg/ml.
15. Spôsob prípravy tekutého kryštálu alebo kryštalickej difosfátovej soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie voľnej bázy v absolútnom etanole za izbovej teploty miešaním s použitím magnetického miešadla; prídavok roztoku kyseliny fosforečnej v absolútnom etanole počas asi 2 až 3 minút; rozpustenie získanej tuhej hmoty vo vode; oddelenie kryštálov vzniknutých pri izbovej teplote; ich premytie niekoľkými malými podielmi zmesi etanol-voda 10/1 (obj./obj.).
16. Spôsob konverzie tekutého kryštálu alebo kryštalickej difosfátovej soli pripravenej spôsobom podľa nároku 15 na bázu bez nečistôt, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozdelenie uvedenej soli medzi dichlórmetán a vodu; zvýšenie hodnoty pH na 8 až 10, oddelenie a odparenie organickej fázy.
17. Farmaceutická kompozícia majúca antibakteriálnu a antiprotozoálnu účinnosť u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje voľnú bázu difosfátovej soli podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečbu bakteriálnych a protozoálnych ochorení a farmaceutický prijateľný nosič.
18. Použitie voľnej bázy difosfátovej soli definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 a 5 až 14 na výrobu 5 liečiva na liečenie bakteriálnych a protozoálnych infekcií.
19. Použitie podľa nároku 18, kde liečivo je vo forme určenej na parenterálne podanie.
20. Voľná báza tekutého kryštálu alebo kryštalickej difosfátovej soli definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 a 5 až 14 na použitie ako liečivo.