MXPA04010586A - Un nuevo compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a cristalino anhidro y proceso para su fabricacion. - Google Patents

Abstract

Una nueva forma solida del compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se ha elucidado por diferentes metodos analiticos que corresponden con la forma cristalina anhidra, con un sistema cristalino tetragonal, con grupo espacial Pa2212, constantes de celda a= 14.452 A??, b = 14.452 A??, c = 41.645 A?? y volumen 8698 A??3. En la presente invencion se describe un proceso para su obtencion, a partir de las formas pseudopolimorficas: amorfa, monohidrato, dihidrato o bien, de sus sales, de algun otro derivado o de otras formas polimorfitas o solvatadas.

Description

UN NUEVO COMPUESTO 9-DESOXO-9A-AZA-9 A-METI L-9A- HOMOERITROMICINA A CRISTALINO ANHIDRO Y PROCESO PARA SU FABRICACION CAMPO DE LA INVENCION Se ha inventado un nuevo compuesto~9¾eso^9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, correspondiente con la forma cristalina anhidra, cuyas propiedades físicas la hacen valiosa para la elaboración de preparaciones farmacéuticas estables y se reporta un método para su fabricación consistente en la metilación reductiva de azaeritromicina y posterior deshidratación y cristalización.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El compuesto [2R-(2R*, 3S*, 4FT, 5R*, 8R*, 10R*, 11 R*, 12S*. 13S*, 14R*)]-13-[(2, 6-Dideoxi-3-C-metil-3-0-metil- a -L-r/do-hexopiranosil) oxi]-2- etil-a .IO-trihidroxi-S.S.e.e.lO.^.U-heptametil- -^S^.e-trideoxi-S (dimetilamino)- ß-D-x/'/o-hexopiranosilloxij-l -oxa-6 azaciclopentadecan-15-ona difiere estructuralmente de la Eritromicina A en la inserción de un grupo nitrógeno metilado en la posición 9a en el anillo de la lactona, para crear un macrólido de 15 miembros. La modificación estructural mejora significativamente la efectividad del antibiótico especialmente en contra de bacterias gram-negativas y alcanza mayores concentraciones en el organismo que su precursor. La Azitromicina actúa a través de inhibir la síntesis de proteínas en bacterias tales como Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia trachomatis, Chlamidia pneumoniae, el complejo Mycobacteria avium, etc.

Un método de obtención de Azitromicina fue patentado en Yugoeslavia con el numero P592/81 por Slobodan Dokic y Gabriela Kobrehel. Con este método se obtuvo la forma amorfa de la Azitromicina, la cual tiene la desventaja de ser muy higroscópica y por lo tanto no ser apropiada para la elaboración de preparaciones farmacéuticas estables. Posteriormente Gene M.

Bright, en la patente estadounidense 4,474,768, reporta una nueva forma cristalina de Azitromicina, correspondiente con la forma monohidratada la cual también presenta la característica de ser higroscópica y en consecuencia no es forma dihidratada, la cual resultó ser no higroscópica y por consiguiente adecuada para la elaboración de preparaciones farmacéuticas estables. En esta ultima patente, la forma dihidratada se obtiene de la forma amorfa reportada por Dokic y Kobrehel o bien de la monohidratada, reportada por Bright, mismas que se recristalizan en un medio liquido adecuado para obtener la forma dihidratada. En la solicitud de patente Estadounidense US 2003/0162730 se reportan 15 nuevos compuestos cristalinos, los cuales se agrupan en dos familias de grupos espaciales. La familia I agrupa las formas cristalinas F, G, H, J, M, N, O y P correspondientes al grupo espacial monoclínico P21 y con dimensiones de celda a = 16.3 A°, b = 16.2 A° y c = 18,4 A° y ángulo 109.2°. La familia II agrupa las formas cristalinas C, D, E y R y corresponden con el grupo espacial Ortorombico P2I2Í2I con dimensiones de celda a = 8.9 A°, b = 12.3 A°, c = 45.8 A°. Además se reportan las formas cristalinas L, K que son formas metaestables del dihidratado detectadas a alta temperatura y la forma Q cuyo grupo espacial es diferente a la de las dos familias. Sin embargo todos estos compuestos son hidratos o solvatos, por lo que de acuerdo con las definiciones existentes son pseudopolimorfos del compuesto cristalino anhidro inventado en la patente PCT/MXOO/00030.

El propósito de la presente invención es aportar un nuevo proceso de fabricación del nuevo compuesto [2R-(2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11 R*, 12S*. 13S*. 14R*)]-13-[(2, 6- Dideoxi-3-C-metil-3-0-metil- a -L-r/fao- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3] 4, 10- trihidroxi-3,5,6,8,1 0,12, 14-heptametil-11-[[3, 4, 6-tr¡deoxi-3-(dimetilamino)- ß- D-x/7o-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6- azaciclopentadecan-15-ona y que resulta ser valioso para elaborar preparaciones farmacéuticas estables.

DESCRIPCION DE LA INVENCION homoehtromlcina A, el precursor puede ser la forma amorfa obtenida por Kobrehel y que fue patentada en Yugoeslavia con el numero P592/81 o bien a partir del monohidrato reportado por Brigth en la patente estadounidense 4,474,768, o bien del dihidrato reportado en la patente PCT/US87/01612 o de cualquier otra forma sólida polimórfica o pseudopolimórfica o de alguna sal o solvato o solución o clatrato de Azitromicina. Cualquiera de las formas sólidas amorfas o cristalinas ya mencionadas se disuelven en Hexano caliente. Esta solución se pone a reflujo usando una trampa de Dean Stark, durante cierto tiempo se extrae el agua de hidratación, al cabo del cual empieza a precipitar la Azitromicina cristalina anhidra. Se concentra la solución destilando Hexano y favoreciendo así la cristalización, se filtran los cristales y se secan en una estufa calentando a 40°C al vacío hasta quedar libre de disolvente orgánico y obtener un sólido cristalino anhidro.

El cristal obtenido se identificó por Resonancia Magnética Nuclear de 13C, de protónica, y por espectrometría de masas ser el compuesto 9-desoxo- 9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Los desplazamientos químicos característicos del espectro de 13C (CDCI3) fueron localizados en: 178.54 ppm, 102.89 ppm, 94.82 ppm, 83.68 ppm, 77 ppm, 49.36 ppm, 45.04, ppm, 40.32 ppm (el espectro se presenta en la Figura 1 ). El peso molecular determinado por espectrometría de masas fue de 748, siendo el patrón de fragmentación congruente con el de la molécula 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A (el espectro de masas correspondiente se muestra en la Figura 2).

El punto de fusión del cristal obtenido, tal como se determina por el método de Fisher Jones, es de 188° C a 189° C. Por Análisis Térmico Diferencial de Barrido se obtiene una endoterma a 187.7° C. La gráfica obtenidos son claramente diferentes a los valores encontrados para otras formas hasta ahora patentadas de Azitromicina. Así se tiene que la Azitromicina reportada por Dokic y Kobrehel (patente yugoslava 592/81 , 10 patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364) tiene un punto de fusión de 113° C a 115° C su rotación específica es de -37.0 (1% en CHCI3). La Azitromicina patentada por Bright (patente estadounidense 4,474, 768), tiene un punto de fusión de 142° C (la forma recristalizada) y la Azitromicina cristalina dihidratada tiene un punto de fusión 15 de 125° C y una rotación especifica de -41.4 (1% en CHCI3) (patente PCT / US87/01612 y patente mexicana 176627).

El espectro de infrarrojo del nuevo cristal tiene seis señales de mediana intensidad en la región de 2900 cm"1 a 3700 crrf1 situadas aproximadamente a 20 3595 cm'1, 3553 cm"1, 3375 cm'1, 3075 cm'1 y dos alrededor de 2965 crrv1. A diferencia, el espectro reportado para la forma dihidratada no muestra la señal intensa situada en 3488 cm"1, ni las situadas en 2089 cm'1 y 664 cm'1 (patente PCT/US87/01612). En cambio, el espectro del nuevo cristal, muestra una señal característica alrededor de 1726 cm'1. El espectro de infrarrojo del cristal 25 obtenido se muestra en la Figura 4.

La determinación de la cantidad de agua del nuevo cristal por el método de Karl Fisher, da un valor de 0.65%. Por análisis termogravimetrico, por calentamiento hasta 200° C a una velocidad de 30° C/minuto, se observa una 30 perdida de peso igual a 0.6%. En la Figura 5 se muestra la gráfica obtenida por este método. Estos resultados indican que el agua presente en la muestra corresponde con humedad absorbida del ambiente y no con agua de hidratación (definida esta como moléculas de agua que forman parte de la red cristalina), ya que el mínimo teórico correspondiente con una molécula de agua de hidratación seria de 2.35% del peso total, Esta conclusión, de que el S^^incremen^^^ elemental realizado sobre esta muestra, obteniéndose la relación: C = 60.59 %, H = 10.06 %, N = 3.65 %, O = 25.77%, que corresponde con la formula condensada C38H72N2O12. 0 Con base en las características físicas determinadas para el nuevo cristal se concluye que la nueva forma física es claramente diferente en sus propiedades físicas de las formas hasta ahora patentadas de Azitromicina. Con propósito de confirmar esta conclusión se procedió a elucidar la estructura por Difracción de Rayos X de monocristal, obteniéndose que el compuesto 5 corresponde con la forma cristalina anhidra, con sistema cristalino tetragonal y un grupo espacial P422i2. Estos y otros datos cristalinos del análisis de difracción realizado se comparan en la Tabla 1 con los datos reportados para la forma cristalina dihidratada (J. Chem. Res.152- 153 (1988)). En la Figura 6 se muestra la estructura molecular de la Azitromicina cristalina anhidra y en la 0 Figura 7 se ilustra la red cristalina correspondiente.

TABLA 1.- DATOS CRISTALINOS DE LA FORMA CRISTALINA ANHIDRA DE AZITROMICINA Y COMPARACION CON LOS DATOS REPORTADOS PARA LA FORMA CRISTALINA DIHIDRATADA 5 ANHIDRA DIHIDRATADA SISTEMA CRISTALINO TETRAGONAL ORTOROMBICO 0 GRUPO ESPACIAL 22^ P2i2i2i CONSTANTES DE CELDA a = 14.452 A° a = 17.86 A° b = 14.452 A° b = 16.889 A° c = 41 .645 A° c = 14.752 A° Volumen 8698 A03 4449.8 A03 ? (Cu-Ka) 1.5418 A° 1.5418 A° Número de Reflexiones 3412 3846 R 0.0546 0.077 Conforme a las definiciones existentes (ver por ejemplo J.P. Glisker, Crystal Structure Analysis for Chemists and Biologists, VCH publishers, 1994, pag. 657 y H.G. Brittain, Physical Characteristics of Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, Inc., 1995, pag. 108), las formas físicas hidratadas de Azitromicina, reportadas en la patente estadounidense 4474768 y en la PCT/US87/01612, son formas pseudopolimorfas de la forma cristalina anhidra aquí obtenida, mientras que la forma física reportada por Kobrehel y colaboradores (patente yugoslava 592/81 , patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364), de acuerdo la patente PCT/US87/01612, corresponde con la forma amorfa.

La forma física aquí obtenida además de ser novedosa tiene características físicas que la hacen útil y valiosa para la preparación de formulaciones farmacéuticas, con ventajas importantes frente a las formas hasta ahora existentes. Así, en la patente PCT/US87/0612 se indica que las formas reportadas por Kobrehel y colaboradores (patente yugoslava 592/81 , patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364) y por Brigth (patente estadounidense .4474768) son altamente higroscópicas, lo que dificulta seriamente la elaboración de preparaciones farmacéuticas. En cambio, la forma cristalina anhidra aquí obtenida, cuando se expone al medio ambiente a uña humedad relativa de 45%, durante diez días, incrementa su contenido de humedad solo en 0.55%; mientras que una muestra de referencia de la Azitromicina dihidratada, durante el mismo lapso de tiempo, incrementa su humedad en 1%. Estos datos indican la gran estabilidad de la Azitromicina cristalina anhidra frente a la humedad, lo cual la hace útil y valiosa para la elaboración de preparaciones farmacéüticas^y" ventajosa frente a las otras formas más higroscópicas.

Con propósito de probar el comportamiento de la Azitromicina cristalina anhidra en la elaboración de preparaciones farmacéuticas, se formularon y se elaboraron tabletas de 500 miligramos de Azitromicina, con un peso total de un gramo. A estas tabletas se les determinó su perfil de disolución, el cual se comparó con el perfil de disolución de tabletas disponibles comercialmente. El medio de disolución y el procedimiento seguido fue similar al indicado para cápsulas en la Farmacopea de los Estados Unidos 2000, pagina 186. Los valores de disolución obtenidos para las tabletas elaboradas con Azitromicina cristalina anhidra fueron equivalentes con los obtenidos con las tabletas disponibles comercialmente. En consecuencia, las propiedades antes descritas para la forma cristalina anhidra, de ser poco higroscópica, de ser mas estable y mas soluble en agua que las otras formas existentes y de que sus preparaciones farmacéuticas tengan una disolución adecuada, hacen que la nueva forma cristalina aquí reportada tenga una utilidad ventajosa frente a las formas de Azitromicina hasta ahora existentes. Por ejemplo su mayor solubilidad en un medio polar hace que la forma cristalina anhidra aquí reportada tenga ventajas de utilidad superiores a las de la forma dihidratada, ya que una mayor solubilidad de la preparación farmacéutica generalmente implica una mayor biodisponibilidad del fármaco y por tanto una mayor eficacia terapéutica. Esto se puede lograr con la Azitromicina aquí inventada usando la preparación farmacéutica adecuada.

El método de fabricación empleado para obtener el compuesto [2R-(2R*. 3S*. 4R*. 5R*. 8R*. 10R*, 1 1 R*. 12S*. 13S*. 14R*)]-13-[(2, 6-Dideoxi-3-C- metil-3-0-met¡l- a-L-r/6o-hexop¡ranosil) ox¡]-2-etil-3] 4, 10-trihidroxi- 3,5,6,8,10, 12,14-heptametil-11-[[3, 4, 6-tr¡deoxi-3-(dimet¡lamino)- p-D-x//o-hexopiranos¡l]oxi]-1-oxa-6-azac¡clopentadecan-15-ona cristalino anhidro se puede ilustrar a través de los siguientes ejemplos: Ejemplo 1. A Partir de Azitromicina Amorfa Se parte de 25 kilogramos de Azitromicina amorfa, la cual se disuelve en Hexano y se pone en reflujo durante cuatro horas, usando una trampa de Dean Stark, hasta lograr la completa deshidratación de la solución. Una vez obtenidos cristales suspendidos en el disolvente orgánico se concentra y posteriormente se filtra, por ejemplo con un filtro Sparklet. La Azitromicina cristalina anhidra obtenida se pone en una estufa al vacío a 40°C. Una vez que se tenga el producto completamente seco, libre del disolvente orgánico, se procede a su identificación y análisis.

Ejemplo 2. A Partir de Azitromicina Monohidrato Se parte de 25 kilogramos de Azitromicina monohidrato, la cual se disuelve en Hexano y se pone en reflujo durante cierto tiempo, usando una trampa de Dean Stark, hasta lograr la completa deshidratación de la solución. Una vez que se obtienen cristales, los que quedan suspendidos en el disolvente orgánico, se concentra la solución y posteriormente se filtra, por ejemplo en un filtro Sparklet. La Azitromicina cristalina anhidra obtenida se pone en una estufa al vacío a 40°C. Una vez que se tenga el producto completamente seco, libre del disolvente orgánico, se procede a su identificación y análisis.

Ejemplo 3. A Partir de Azitromicina Dihidrato Se parte de 25 kilogramos de Azitromicina dihidrato, la cual se disuelve en Hexano y se pone a reflujo durante cierto tiempo, usando una trampa de Dean Stark, hasta lograr la completa deshidratación de la solución. Una vez obtenidos cristales que quedan suspendidos en el disolvente orgánico se concentra y posteriormente se filtra, por ejemplo en un filtro Sparklet. La Azitromicina cristalina anhidra obtenida se pone en una estufa a! vacío a 40°C. Una vez que se tenga el producto completamente seco, libre del disolvente orgánico, se procede a su identificación y análisis, Ejemplo 4. A Partir de alguna otra forma polimórfica o pseudopolímórfica de Azitromicina, de una sal de Azitromicina, de una solución o de un solvato de Azitromicina Si se parte de algún otro polimorfo o pseudopolimorfo de Azitromicina esta se disuelve en Hexano y se pone en reflujo durante un período de tiempo, usando una trampa de Dean Stark, hasta lograr la completa deshidratación de la solución. Una vez obtenidos cristales que quedan suspendidos en el disolvente orgánico se concentra para incrementar el rendimiento de cristales y posteriormente se filtra, por ejemplo con un filtro Sparklet o una centrifuga. La Azitromicina cristalina anhidra obtenida se pone en una estufa al vacío a 40°C, Una vez que se obtiene el producto completamente seco, libre del disolvente orgánico, se procede a su identificación y análisis. En caso de partir de una sal de Azitromicina o de un clatrato se disuelve esta sal o el clatatro directamente en Hexano o primero se regenera la Azitromicina base para proceder a su disolución en Hexano y se prosigue como se ha descrito para las formas anteriores. En caso de ser una solución de Azitromicina en agua o en un disolvente orgánico se extrae primero la Azitromicina en Hexano y se procede en la misma manera que para las formas polimórficas descritas. En caso de ser un solvato se procede de la misma manera que para las formas polimórficas ya descritas,

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto consistente en la forma cristalina anhidra del [2R- (2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11 R*, 12S*, 13S*. 14R*)]-13-[(2, 6- Dideoxi-3-C-metil-^3-0-metika-L-rí/3O-hexopiranos^ 14-heptametil-11-[[3, 4, 6-trideoxi-3- (dimetilamino)- ß-D- /'/o- hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6- azaciclopentadecan- 5-ona o con el nombre de la IUPAC 9- desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Conforme a la cláusula 1 el compuesto caracterizado tiene las siguientes propiedades: a) Las principales desviaciones químicas determinadas por Resonancia Magnética Nuclear de 3C (CDCI3) se localizan en 178.54 ppm, 102.89 ppm.., 94.82 ppm, 83.68 ppm, 77 ppm, 49.36 ppm, 45.04 ppm, 40.32 ppm, b) El punto de fusión es de 188°C a 189°C, c) La endoterma del análisis térmico diferencial esta en 187.7°C, d) La rotación especifica es {a} = -35° (c= 1% en CHCI3), e) Las señales de espectroscopia de Infrarrojo están én 3595 cm-1, 3553 cm-\ 3375 cm-\ 3075 cm-1, 2965 cm-1, 2960 cm-1, 1726 cm-1, f) La difracción de rayos X del compuesto indica un sistema tetragonal, con grupo espacial P422i2, constantes de celda a= 14.452 A°, b = 14.452 A°, c = 41.645 A° y volumen 8698 A03. Conforme a las cláusulas 1y 2 un proceso para la preparación del compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a- metil-9a-homoeritromicina A en su forma cristalina anhidra, a partir de la forma amorfa o de los hidratos de Azitromicina o bien de sus sales o de sus derivados de Azitromicina, después de la regeneración de la forma base, o de cualquier otra forma polimórfica o pseudopolimórfica o solvato de Azitromicina y que consiste en la cristalización en un disolvente orgánico no polar adecuado como es el Hexano, después de someterse a reflujo, usando una trampa de Dean Stark, para separar el agua de hidratación, posterior concentración por destilación del Hexano, filtración y finalmente secado en estufa a! vacío. Conforme a las cláusulas I, 2 y 3 composiciones farmacéuticas como ungüentos, cremas, gotas oftálmicas, etc. utilizando como principio activo 9- desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en su forma cristalina anhidra. Conforme a las cláusulas I, 2, 3 y 4 el uso de las preparaciones farmacéuticas como medicamentos eficaces en enfermedades de transmisión sexual, respiratorias e infecciones de la piel y de tejidos blandos. Conforme a las cláusulas I, 2, 3, 4 y 5 el uso de las preparaciones farmacéuticas como medicamentos eficaces en otitis media. Conforme a las cláusulas I, 2, 3, 4, 5 y 6 el uso de las preparaciones farmacéuticas como medicamentos antibacterianos de amplio espectro.