KR100319358B1 - 신규에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도 - Google Patents

신규에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)을 갖는 신규 에리트로마이신 유도체 및 그의 산부가염과 그의 제조 방법 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
식 중, R은기이고, 여기서, m 및 n은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 6의 정수이며, A 및 B는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 할로겐 원자 또는 최대로 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내며, 이중 결합의 기하학적 구조는 E 또는 Z이거나 또는 E+Z 혼합물이거나 또는, A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자 사이에서 제3의 결합을 형성하고, Ar은 유리 카르복실기, 염화 카르복실기, 에스테르화 카르복실기 또는 아미드화 카르복실기, 히드록실기, 할로겐 원자, NO2, C≡N기, 최대 12개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐, O-알킬, O-알케닐 및 O-알키닐, S-알킬, S-알케닐 및 S-알키닐, N-알킬, N-알케닐 및 N-알키닐기,기 (여기서, R1및 R2는 서로 동일하고나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 최대로 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬임), 카르보시클릭 아릴, O-아릴 및 S-아릴기 및 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭 아릴, O-아릴 및 S-아릴기(이들 아릴기는 1개 이상의 상기 치환체들에 의해 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 최대로 18개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴기이거나, 또는 Ar은 1개이상의 헤테로 원자를 함유하고 1개 이상의 상기 치환체들에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 아릴기이고, Z는 수소 원자 또는 최대 18개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 잔기이다.

Description

신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도
본 발명은 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
식 중, R은기이고, 여기서, m 및 n은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 6의 정수이며,
A 및 B는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 할로겐 원자 또는 최대로 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내며, 이중 결합의 기하학적 구조는 E 또는 Z이거나 또는 E+Z 혼합물이거나 또는,
A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자 사이에서 제3의 결합을 형성하고,
Ar은 유리 카르복실기, 염화 카르복실기, 에스테르화 카르복실기 또는 아미드화 카르복실기, 히드록실기, 할로겐 원자, NO2, C ≡N기, 최대 12개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐, O-알킬, O-알케닐 및 O-알키닐, S-알킬, S-알케닐및 S-알키닐, N-알킬, N-알케닐 및 N-알키닐기,기(여기서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 최대로 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬임), 카르보시클릭 아릴, O-아릴 및 S-아릴기 및 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭 아릴, O-아릴 및 S-아릴기(이들 아릴기는 1개 이상의 상기 치환체들에 의해 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 최대로 18개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴기이거나, 또는
Ar은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하고 1개 이상의 상기 치환체들에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 아릴기이고,
Z는 수소 원자 또는 최대 18개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 잔기이다.
치환체의 정의에서 카르보시클릭 아릴기로서는 페닐 또는 나프틸기가 바람직하다.
바람직한 헤테로시클릭 아릴기는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴기이거나 또는 각각 5 또는 6원 고리이고 바람직하기로는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 축합 폴리시클릭계이다.
- 헤테로시클릭 아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 것이 바람직하다.
- 5원 모노시클릭 헤테로아릴기로서는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐기가 바람직하고,
- 축합 폴리시클릭 헤테로아릴기는, 예를 들면 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 또는 퀴놀리닐기, 또는 아데닌과 같은 퓨린 염기의 잔기일 수 있고,
- 알킬, 알케닐 또는 알키닐기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하고,
- 할로겐으로서는 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하고,
- 할로겐 원자로 치환된 알킬기는 CHCl2, CHBr2, CHF2, CCl3, CBr3, CF3, CH2CF3, CH2CH2CCl3, CH2CH2CF3중 하나가 바람직하고,
- 카르복실산 잔기로서는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, tert-발레릴 및 피발릴 잔기가 바람직하다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 Z가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물,
A 및 B가 수소 원자이거나 또는 이들이 결합된 탄소 사이에서 제3의 결합을 형성하는 일반식(I)의 화합물,
m이 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물,
n이 0 또는 1인 일반식(I)의 화합물,
Ar이 상기 치환체 중 어느 하나에 의해 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴기, 예를 들면 불소 원자, CF3기 또는, 페닐기에 의해서 임의로 치환될 수 있는 페닐기인 일반식(I)의 화합물, 더욱 구체적으로는 Ar이 비치환 페닐기인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 실시예 1의 화합물 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물은 포도상 구균, 연쇄상 구균, 폐렴 구균과 같은 그램 양성균에 대하여 매우 우수한 항생 작용을 갖는다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 감작성 병원균에 의한 감염 치료에, 그리고, 특히 포도상 구균성 패혈증, 안면 또는 피부의 악성 포도상 구균성 피부중과 같은 포도상 구균성 피부증, 화농성 피부염, 패혈성 또는 화농성 궤양, 종기, 탄저, 결합 조직염, 단속 및 좌창, 급성 1차 또는 인플루엔자 후 협심증과 같은 포도상 구균성 감염증, 기관지 폐염, 폐동맥 화농, 급성 협심증, 이염, 정맥 동염, 성홍열과 같은 연쇄상 구균성 감염증, 폐염, 기관지염과 같은 폐염 구균성 감염증; 브루셀라증, 디프테리아, 임균 감염의 치료용 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 헤모필루스 인플루엔자, 리케트시에스(Rickettsies), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 클라미디아(Chlamydia), 레지오넬라(Legionella), 유레아플라스마(Ureaplasma), 톡소플라스마(Toxoplasma)와 같은 병윈균에 의한 또는 미코박테륨속, 리스테리아속, 메닌고코컬(Meningococcal) 및 캄필로박터(Campylobacter)형의 병원균에 의한 감염에 대하여도 활성을 갖는다.
그러므로, 본 발명은, 또한 의약 및 특히 항생제로서의 상기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 무기 또는 유기산 부가염에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 의약으로서, 그리고 특히 항생제로서의 하기 실시예 1의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기한 의약 중 적어도 하나를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은 구강 점막, 직장, 비경구적 경로에 의해서 또는 피부 및 점막 상에 국소적 적용과 같은 국소적 경로로 투여할 수 있지만, 바람직한 투여 경로는 구강 점막 경로이다.
이들 조성물은 고상 또는 액상일 수 있고, 예를 들면 비피복정 또는 당의정, 캡슐제, 과립제, 좌제, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제와 같은 의학에서 현재 사용되고 있는 제약 형태로 제공될 수 있으며; 이들은 통상적인 방법에 따라서 제조된다. 활성 성분(들)은 탈크, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아버터, 수성 또는 비수성 담체, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤, 분산 또는 유화제, 보존제와 같은 이들 제약 조성물 중에 통상적으로 사용되는 담체와 함께 도입될 수 있다.
이들 조성물은 적합한 담체, 예를 들면 무발열원 멸균수 중에 즉석에서 용해시킬 수 있는 분말 형태일 수도 있다.
투여 용량은 치료할 병, 치료할 환자, 투여 경로 및 투여 화합물에 따라서 변할수 있다. 예를 들면 실시예 1의 화합물은 성인에게 경구 경로로 1일 50 mg 내지 300 mg으로 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 11 위치의 히드록실을 선택적으로 활성화시킬 수 있는 시약과 반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 얻고, 이 화합물(III)을 염기와 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻고, 이어서
- 이 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Vl)의 화합물을 얻고, 이것을 가열하여 자발적으로 고리화시키거나 또는 고리화제와 반응시켜 Z가 수소 원자를 나타내지 않는 일반식(I)의 화합물에 대응하는 하기 일반식(IA)의 화합물을 얻거나, 또는
- 상기 일반식(IV)의 화합물을 카르보닐디이미다졸과 반응시켜 하기 일반식(VII)의 화합물은 얻고, 이어서 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 앞에서 정의한 일반식(VI)의 화합물을 얻은 후, 이것을 가열하여 자발적으로 고리화시키거나 또는 고리화제와 반응시켜서 대응하는 일반식(IA)의 화합물을 얻고,
이어서 필요에 따라서, 일반식(IA)의 화합물을 2' 위치의 히드록실기를 방출하는 시약과 반응시키고(반응시키거나 또는), 필요에 따라서, 염을 형성하기 위하여 산과 반응시키는 단계로 이루어진 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, Z'은 최대로 18개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 잔기이고,
R1은 활성화 잔기이고,
R은 상기한 바와 같다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시예에서
- 11 위치의 히드록실을 선택적으로 활성화시킬 수 있는 시약은 메탄 술폰산 무수물, 파라톨루엔 술폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄 술폰산 무수물과 같은 술폰산 무수물이고,
- 이중 결합 10(11)을 형성할 수 있는 염기는 디아자비시클로운데센 예를 들면 DBU(또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔), 또는 디아자비시클로노넨, 또는 2,6-루티딘, 또는 2,4,6-콜리딘 또는 티트라메틸구아니딘이고,
- 일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물 사이의 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재하에 일어나며 일반식(VI)의 화합물의 고리화는 자발적으로 또는 50° 내지 100 ℃의 온도에서 가열시킴으로써 성취되며,
- 일반식(IV)의 화합물과 카르보닐디이미다졸의 반응은 수소화나트륨, 트리에틸아민과 같은 염기, 또는 나트륩 또는 칼륨의 탄산염 또는 탄산수소염의 존재 하에, 또는 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 염기 부재하에 일어나며,
- 일반식(VII)의 화합물과 RNH2화합물의 반응은, 예를 들면 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매 중에서 일어나며, 일반식(VI)의 화합물의 고리화는 일반적으로 반응 중에일어나거나 또는 칼륨 테르부틸레이트와 같은 염기의 작용에 의해서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 단리된 일반식(VI)의 화합물 상에서 성취될 수 있고,
- 2' 위치의 에스테르기의 가수분해는 메탄올 또는 수성 염산을 사용하여 수행하며,
- 염화는 표준 방법에 따라서 산을 사용하여 수행한다.
출발 화합물로서 사용되는 일반식(II)의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이고 유럽 특허 출원 제0,487,411호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반식 RN=C=0 및 RNH2의 화합물은 일반적으로 공지된 것이다.
일반식 RNH2의 화합물은 예를 들면 앤 켐.(Ann. Chem. 690-98-114)에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.
실시예 1 : 11,12-디데옥시-3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐((4-페닐 3-부테닐)이미노))에리트로마이신
단계 A : 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시)6-O-메틸 11-O-(메틸술포닐) 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세테이트
3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소에리트로마이신 2'-아세테이트 17 g을 진탕시키면서 질소 분위기 하에 피리딘 100 ml 중에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산무수물 11.9 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 5 시간 동안 진탕을 계속하였다. 얻어진 침전물을 여과하였다. 농축시키고, 물 중에 용해시켜 에틸아세테이트로 추출한 후에 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적하는 조 생성물 20.9 g을 얻고, 옥살산을 사용하여 염화시켜 정제한 후 수산화암모늄을 사용하여 염기를 방출시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 15.16 g을 얻었다(융점 = 210∼212 ℃).
단계 B : 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세테이트
단계 A에서 제조된 생성물 8.26 g을 진탕하면서 아세톤 35 ml 중에 첨가하였다. 이어서 DBU 2.19 ml를 적가하였다. 실온에서 20시간 동안 계속 진탕하였다.
반응 혼합물을 염화 메틸렌 중에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물 10 g을 얻고 에테르 중에 용해시켰다. 분리를 수행한 후에 에틸에테르로 세척하였다. 이렇게 하여 생성물 6.33 g을 얻었다(융점 : 230∼232 ℃).
단계 C : 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸-3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 12-O-((1H-이미다졸-1-일)카르보닐)-6-O-메틸 3-옥소에리트로마이신 2'-아세테이트
오일 중의 50 % 수소화나트륨 96 mg을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 17 ml 중의 전 단계에서 제조된 생성물 611 mg의 용액을 적가하였다. 테르라히드로푸란 15 ml 중의 카르보닐디이미다졸 486 mg의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 4시간 30분 동안 계속 진탕하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트 중에 취하여 이수소인산나트륨으로 세척하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조, 여과 및 농축시켰다. 목적 생성물 852 mg을 얻었다.
단계 D : 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-페닐 3-부테닐)이미노))에리트로마이신 2'-아세테이트
11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 12-O-((1H-이미다졸-1-일)카르보닐) 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세테이트 0.9 g, 아세토니트릴 3 ml 및 4-페닐 3-부테닐아민 0.6 g의 혼합물을 55 ℃에서 5시간 30분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 이수소인산나트륨의 0.5M 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 오일 0.9 g을 얻어서, 실리카 상에서 에틸아세테이트-트리에틸아민 혼합물(96-4)을 용출제로하여 크로마토그래피하였다. 균질층을 박막 크로마토그래피로 수집하여 농축시켰다. 생성물 0.32 g을 얻고, 이를 핵산 중에서 페이스트화하고, 분리하고, 70 ℃에서 건조시켰다. 생성물 0.215 g을 단리시켰다(융점 : 201∼203 ℃).
단계 E : 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소-12,11-(옥시카르보닐((4-페닐 3-부테닐)이미노))에리트로마이신
단계 A에서 제조된 생성물 0.194 g 및 메탄을 6 ml를 함유하는 용액을 실온에서 15 시간 동안 진탕하에 유지시켰다. 메탄올을 로터리 증발기 중에서 증발시켰다. 얻어진 생성물을 실리카 상에서 염화 메틸렌-메탄올-수산화 암모늄(95-5-0.2)혼합물을 용출제로 하여 크로마토그래피시켰다. 균질층을 수집하고, 농축시키고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 생성물 0.155 g을 얻고, 이를 분리시켜서 70 ℃에서 건조시켰다. 생성물 0.124 g을 얻었다(융점 : 257∼259 ℃).
적합한 아민을 사용하여 실시예 1에서와 같이 하여 다음 화합물을 얻었다.
실시예 2 : (Z) 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-(4-플루오로페닐 3-부테닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 222 ℃
실시예 3 : (Z) 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-(4-트리플루오로메틸 3-부테닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 230 ℃
실시예 4 : (시스) 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메밀 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-페닐 3-부테닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 220°∼225 ℃
[α]D= +10.5° (c = 0.9 % CHCl3)
실시에 5 : (E) 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-페닐 2-부테닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 약 78 ℃
실시예 6 : (Z) 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-페닐 3-부테닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 220 ℃
[α]D= +16° (c= 1 % CHCl3)
실시예 7 : 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-페닐 3-부티닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 252 ℃
실시예 8 : 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-패닐-2-부티닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 약 98 ℃
실시예 9 : (E) 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-(1,2'-비페닐4-일)3-부테닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 215 °∼217 ℃
[α]D= -46.5° (C = 1 % CHCl3)
실시예 10 : (Z) 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐((4-(1,2'-비페닐4-일 3-부테닐)이미노))에리트로마이신
융점 : 133 °∼137 ℃
[α]D= -2.5° (C = 1 % CHCl3)
동일한 방법으로 수행하여 다음 화합물을 제조하였다.
제조예 1 : [4-플루오로페닐-4-일] 3-부테닐아민
단계 A : N-[[4-플루오로페닐-4-일] 3-부테닐]프탈아미드
테트라히드로푸란 150 ml, 4-플루오로벤즈알데히드 6 g 및 N-(3-브로모프로필)프탈아미드 트리페닐 포스포늄 브로마이드 25.6 g을 함유하는 현탁액을 -40 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 포타슘 테르부틸레이트 5.42 g을 도입하였다. 온도를 -15 ℃로 상승시키고 혼합물을 1시간 동안 계속 진탕시켰다.
혼합물을 얼음 위에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물 26.7 g을 얻고, 이것을 염화메틸렌 중에서 용해시키고 실리카 상에서 에틸아세테이트-헥산(1-9) 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그래피시켰다. 잔류물을 감압하에 농축시키고, 목적 생성물 5.2 g을 단리시켰다(융점 : 94 ℃).
원소 분석
단계 B : [4-플루오로페닐-4-일] 3-부테닐아민
에탄올 200 ml, 단계 A에서와 같이 제조된 화합물 5.5 g 및 히드라진 하이드레이트 1.5 ml를 함유하는 혼합물을 0 ℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 이 혼합물을 실온으로 되돌리고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르에 용해시킨 후, 2N 염산 용액을 사용하여 pH를 1로 산성화시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에테르로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피(용출제:염화 메틸렌-메탄올-수산화암모늄 9-1-0.5)한 후에 예상 화합물 2.2 g을 얻었다.
제조예 2: [4-트리플루오로메틸 페닐-4-일] 3-부테닐아민
단계 A : N-[[4-트리블루오로메틸-4-일] 3-부테닐]프탈아미드
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 6 g을 출발 물질로 하여 제조예 1의 단계 A에서와 같이 수행하였다. 예상 화합물 4 g을 얻었다.
융점 : 88 ℃
단계 B : [4-트리플루오로메틸 페닐-4-일] 3-부테닐아민
단계 A에서 얻어진 생성물 2.13 g 및 히드라진 하이드레이트 0.84 ㎤을 출발물질로 하여 제조예 1의 단계 B에서와 같이 수행하였다.
제조예 3 : 4-[(1,1'-비폐닐) 4-일] 3-부테닐아민
단계 A : N-[4-[(1,1'-비페닐) 4-일] 3-부테닐]프탈이미드
테트라히드로푸란 150 ml, 4-페닐벤즈알데히드 5.46 g 및 N-(3-브로모프로필) 프탈이미드 트리페닐 포스포늄 브로마이드 15.9 g을 함유하는 현탁액을 -40 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 칼륨 테르부틸레이트 3.37 g을 첨가하였다. 온도를 -15 ℃로 상승시키고, -15 ℃에서 1시간 동안 계속 진탕시켰다.
이 혼합물을 얼음 위에 붓고, 애틸아세테이트를 사용하여 추출을 수행하고, 추출물을 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물 19 g을 얻고, 이것을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 실리카 상에서 에틸아세테이트-헥산(3-7) 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그래피하였다. 잔류물을 농축시키고, 헥산 중에서 페이스트화시키고, 이어서 감압 하에 분리 및 건조시키고, 목적 생성물 8.5 g을 단리시켰다(융점 : 약 112° ∼114 ℃).
원소 분석 :
단계 B : 4-[(1,1'-비페닐) 4-일] 3-부테닐아민
에탄올 280 ml, 단계 A에서 제조된 화합물 7.9 g, 및 히드라진 하이드레이트 1.3 ml를 함유한 혼합물을 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 되돌리고, 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 농축시킨 후에, 이 화합물을 2N 염산 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 목적하는 생성물 2.89 g을 얻었다.
융점 : 약 188 ° ∼194 ℃
제제예
다음의 성분을 함유하는 정제를 제조하였다 :
실시예 1의 화합물 150 mg
부형제 1 g이 되기에 충분량
부형제의 종류 : 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
액상 매질 중의 희석 방법
일련의 시험관을 준비하여 여기에 멸균 영양 배지를 동등량으로 나누어 넣었다. 시험하고자 하는 화합물의 양을 증가시켜서 각각의 시험관에 분배하고, 이어서 각각의 시험관에 세균 균주를 접종하였다.
가열실에서 37 ℃로 24시간 동안 인큐베이션시킨 후에, 성장 억제를 투시법을 이용하여 측정하여 최소 억제 농도(M.I.C.)를 μg/㎤ 단위로 나타내었다.
실시예 1의 화합물로 다음 결과를 얻었다(24시간 후 독취).
그람 양성균 균주
포도상구균 011UC4 0.04
포도상구균 011HT17 0.04
포도상구균 011GO25I 0.08
표피포도상구균 012GO11C 0.08
또한, 실시예 1의 화합물은 그람 음성균 균주인 인플루엔자균(Haemophilusinfluenzae) 351HT3, 351CB12, 351CAl 및 351GR6에 대하여 유용한 활성을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염.
    식 중, R은기이고, 여기서 m 및 n은 서로 동일하거나 또는 상이한, 0 내지 6의 정수이며,
    A 및 B는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 할로겐 원자 또는 최대로 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내며, 이중 결합의 기하학적 구조는 E 또는 Z이거나 또는 E+Z 혼합물이고 또는,
    A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자 사이에서 제3의 결합을 형성하고,
    Ar은 유리 카르복실기, 염화(salified) 카르복실기, 에스테르화 카르복실기 또는 아미드화 카르복실기, 히드록실기, 할로겐 원자, NO2, C≡N기, 최대 12개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐, O-알킬, O-알케닐 및 O-알키닐, S-알킬, S-알케닐 및 S-알키닐, N-알킬, N-알케닐 및 N-알키닐기,기(여기서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 최대로 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬임), 카르보시클릭 아릴, O-아릴 및 S-아릴기 및 1개 이상의 헤텔로 원자를 함유하는 헤테로시클릭 아릴, O-아릴 및 S-아릴기(이들 아릴기는 1개 이상의 상기 치환체들에 의해 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로치환될 수 있는 최대로 18개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴기이거나, 또는
    Ar은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하고 1개 이상의 상기 치환체들에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 아릴기이고,
    Z는 수소 원자 또는 최대 18개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, A 및 B가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, A 및 B가 이들이 결합된 탄소 원자들 사이에서 제3의 결합을 형성하는 일반식(I)의 화합물.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, m이 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물.
  6. 제1 또는 2항에 있어서, n이 0 또는 1인 일반식(I)의 화합물.
  7. 제1 또는 2 항에 있어서, Ar이 제1항에서 정의된 치환체들로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴기인 일반식(I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Ar이 불소 원자, CF3기, 페닐기로 치환될 수도 있는 페닐기인 일반식(I)의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar이 페닐기인 일반식(I)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐((4-페닐-3-부테닐)이미노))에리트로마이신인 화합물 및 그의 산부가염.
  11. 활성 성분으로서 제1 내지 10항에 기재된 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 산부가염을 1종 이상 함유하는, 항생제조서 사용되기 위한 제약 조성물.
  12. 일반식(II)의 화합물을 11 위치의 히드록실을 선택적으로 활성화시킬 수 있는 시약과 반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 얻고, 이 화합물(III)을 염기와 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻고,
    - 이 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 얻고, 이것을 가열하여 자발적으로 고리화시키거나 또는 고리화제와 반응시켜 Z가 수소 원자를 나타내지 않는 일반식(I)의 화합물에 대응하는 하기 일반식(IA)의 화합물을 얻거나, 또는
    - 상기 일반식(IV)의 화합물을 카르보닐디이미다졸과 반응시켜 하기 일반식(VII)의 화합물을 얻고, 이어서 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 앞에서 정의한 일반식(VI)의 화합물을 얻은 후, 이것을 가열하여 자발적으로 고리화시키거나 또는 고리화제와 반응시켜서 대응하는 일반식(IA)의 화합물을 얻고,
    이어서 필요에 따라서, 일반식(IA)의 화합물을 2' 위치의 히드록실기를 방출하는 시약과 반응시키고(반응시키거나 또는), 필요에 따라서, 염을 형성하기 위하여 산과 반응시키는 단계를 포함하는 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염의 제조 방법.
    RNH2 (VIII)
    식 중, Z'은 최대로 18개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 잔기이고,
    R1은 활성화 잔기이고,
    R은 제1항에 기재한 바와 같다.
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