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Verwendung von Pikromycin-Derivaten als Nutritiva
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 10,1 1-Dihydropikromycin
und 2'-Acetylpikromycin als Nutritiva, insbesondere als Mittel zur Wachstums förderung
und zur Futtereinsparung bei Tieren.
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Pikromycin ist beispielsweise aus der US-PS 2 693 433 bekannt und
besitzt die Formel
Pikromycin gehört zur Klasse der Macrolid-Antibiotika.
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Die vorstehend angegebenenen Derivate sind durch Hydrierung bzw. Acetylierung
von Pikromycin leicht zugänglich.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß eine Reihe von tOacrolid-Antibiotika
auch nutritive Wirkung zeigen.
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Unbefriedigend bei diesen Verbindungen ist jedoch, daß diese Verbindungen
nur durch aufwendige Verfahren erhältlich sind und daß ihre Wirkungen im Vergleich
zur komplizierten Herstellungsweise eine wirtschaftliche Nutzung nur in untergeordnetem
Maße zulassen. Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend angegebenen Pikromycinderivate,
die in sehr einfacher Weise zugänglich sind, die vorbekannten Verbindungen nicht
nur hinsichtlich ihrer Wirtschaftlichkeit, sondern auch in der Wirksamkeit überraschenderweise
übertreffen.
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Dihydro- und Acetylpikromycin können in allen Bereichen der Tierzucht
und Tierhaltung als Mittel zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums und zur
Verbesserung der Futterverwertung bei gesunden und kranken Tieren verwendet werden.
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Die Wirksamkeit des Dihydro- und des Acetylpikromycins ist hierbei
weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll
erweist sich die Verbindung bei der Aufzucht und Haltung von Jung-und Masttieren.
Als Tiere, bei denen die Verbindung zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums
und zur Verbesserung der Futterverwertung eingesetzt werden kann, seien beispielsweise
folgende Nutz- und Ziertiere genannt:
Warmblüter wie Rinder, Schweine,
Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z.B. Nerze und Chinchilla,
Geflügel, z.B. Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel
und Kaltblüter, wie Fische, z.B. Karpfen und Reptilien, z.B. Schlangen.
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Die Menge des Dihydro- bzw. des Acetylpikromycins, die den Tieren
zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann weitgehend variiert
werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 1 bis 500, insbesondere 5 bis 100 mg/kg
Körpergewicht pro Tag. die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder
Tagen bis zu mehreren Jahren betragen. Die passende Menge sowie die passende Dauer
der Verabreichung hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem
Gesundheitszustand und der Art der Haltung der Tiere ab und sind jeden Fachmann
leicht zu ermitteln.
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Dihydro- und Acetylpikromycin wird den Tieren nach den üblichen Methoden
verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten
und dem Gesundheitszustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals
täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständgen oral oder parenteral erfolgen.
Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere
im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
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Dihydro- und Acetylpikromycin können als reine Stoffe oder in formulierter
Form, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art,
verabreicht werden.
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Dihydro- und Acetylpikromycin können gegebenenfalls in formulierter
Form auch zusammen mit pharmazeutischen Wirkstoffen, Mineralsalzen, Spurenelementen,
Vitaminen, Eiweißstoffen, Fetten, Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen in geeigneter
Form verabreicht werden.
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Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter
und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe der Gesamtmenge oder nur
Teilen des Futters und/oder Trinkwassers zugegeben werden.
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Dihydro- und Acetylpikromycin können nach üblichen Methoden durch
einfaches Mischen als reiner Stoff, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in
formulierter Form in Mischung mit eßbaren nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls
auch in Form eines Praemix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder Trinkwasser
beigefügt werden.
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Das Futter und/oder Trinkwasser kann Dihydro- bzw.
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Acetylpikromycin in einer Konzentration von etwa 1 bis 500, insbesondere
5 bis 100 ppm (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration in dem
Futter
und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder
Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
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Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang.
Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder speziellen Futterzusammensetzungen
verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige
Gleichgewicht aus Energie-und Aufbaustoffen einschließlich Vitaminen und Mineralstoffen
enthalten. Das Futter kann Sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen,
z.B. Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukten, tierischen Stoffen, z.B. Fleisch,
Fetten, Knochenmehl, Fischprodukten, Vitaminen, z.B. Vitamin A, D-Komplex und B-Komplex,
Proteinen, Aminosäuren, z.B. DL-Methionin und anorganischen Stoffen, z.B. Kalk und
Kochsalz.
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Futterkonzentrate enthalten einen Wirkstoff neben eßbaren Stoffen,
z.B. Roggenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Kalk, gegebenenfalls mit weiteren
EJähr- und Aufbaustoffen sowie Proteinen, Mineralsalzen und Vitaminen. Sie können
nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
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Vorzugsweise in Praemixen und Futterkonzentraten kann der Wirkstoff
gegebenenfalls auch durch seine Oberfläche bedeckenden geeigneten Mittel, z.B. mit
nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt
werden.
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Beispiel für die Zusammensetzung eines Kükenaufzuchtfutters, das den
erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält: 200 g Weizen, 340 g Mais, 361 g Sojaschrot,
60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz,
7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 2,5 g Wirkstoff-Praemix ergeben nach sorgfältigem
Mischen 1 kg Futter.
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DieVitamin-Mineral-Mischung besteht aus: 6000 I.E. Vitamin A, 1000
I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin,
20 meg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid,
200 mg Mn SO4 x H20, 140 mg Zn SO4 x 7H20, 100 mg Fe S04 x 7H20 und 20 mg Cu SO4
x 5H20 Der Wirkstoff-Praemix enthält den Wirkstoff in der gewünschten Menge, z.B.
100 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 2,5 g Praemix
entstehen.
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Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweineaufzuchtfutters, das
den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:
630 g Futtergetreideschrot
(zusammengesetzt aus 200 g Mais, 150 g Gerste-, 150 g Hafter- und 130 g Weizenschrot),
80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 60 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung
für Schweine (Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter), 30 g Leinkuchenmehl, 30
g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Praemix
(Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1
kg Futter.
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Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und
Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher
Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
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Die gute Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Antibiotikums als Mittel
zur Förderung des Wachstums bei Tieren kann durch folgenden Versuch demonstriert
werden: dei Fütterungsversuchen wurde die Substanz dem Futter untergemischt und
an Küken verfüttert (Futter ad libitum). Verglichen wurde gegen eine Negativkontrolle
(Futter ohne Zusätze). Versuchsdauer: 6 Wochen.
| Anzahl der Gewichtszuwachs Futterverbrauch |
| Präparat Tiere Versuche in % in % |
| Kontrolle 20 1 100 100 |
| Beispiel 2 |
| 5 ppm 20 1 104,5 98,6 |
| 10 ppm 20 1 111,2 99,3 |
| 25 ppm 20 1 104,4 99,9 |
| Beispiel 1 |
| 5 ppm 19 1 104,8 96,2 |
| 10 ppm 20 1 106,3 98,9 |
| 25 ppm 19 1 97,4 95,3 |
Beispiel 1 5g (9,5m Mol) Pikromycin werden in llOml abs. Methanol
gelöst. Nach Zugabe von 0,5g Palladium auf Kohle (10%) wird bei 250C 4h hydriert.
Der Katalysator wird abgetrennt und die Lösung eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum
werden 4,8g (95.9%) 10,11 Dihydropikromycin als amorpher Feststoff erhalten.
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Infrarotspektrum: (CHC13) 3479 (-OH); 1742 (Lacton >=O) 1703 (Keton
> =0) Kernresonanzspektrum: (CDC13, 100 MHz) 1.41cCz37d J=7 Hz (Methyl an C-2),
2.30 # [6] s (N-Methyl). 3.94 # [1] q J=7 Hz (Proton an C-2), 4,28/T7d J=7,5 H (Proton
an C-1') 4,86 # [1] dd J=10 Hz, J=3,5 Hz (Proton an C-13) Beispiel 2 35 g (0,067
Mol) Pikromycin werden in 700 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 1,64
g (0,013 Mol) Dimethylaminopyridin wird unter Eiskühlung 12,6 ml (0,134 Mol) Essigsäureanhydrid
in 70 ml abs. Methylenchlorid zugetropft. Nach 5 h wird die organische Phase 3mal
mit einem 2 n Acetatpuffe, 2mal mit ges. Bicarbonat-
lösung und
jeweils 1mal mit verdünnter kalter Ammoniaklösung und ges. Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat werden 35,9g (94,5 %) 2'-Acetylpikromycin
als. amorpher Feststoff erhalten.
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Infrarotspektrum: (CHCl3) 3470 (-OH), 1741 (Lacton>=0), 1718 (Ester>
=O) 1697 (Keton > =0), 1673 (unges. Keton =0), 1639 (konj.> =) Kernresonanzspektrum:
(CDCl3, 100 MHz) 1,48 # [3]d J=7,5 Hz (Methyl an C-2), 2,03 /37s (Acetyl), 2,27
# [6]s (N-Methyl), 3,75 [1]q # J=7,5 Hz (Proton an C-2), 4,50 # [1]d J=7,5 Hz, (Proton
an C-1), 4,82 Sz17dd J=10,5 Hz, J=7,5 Hz (Proton an C-2'), 5,00# [1]dd J=11 Hz,
J=3 Hz (Proton an C-13), 6,19 [1]d J=16 Hz, 6,58Li7 d J=16 HZ (Protonen an C-10,
C-11).