DE2052097A1

DE2052097A1 - Lactone, Verfahren zu deren Her stellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE2052097A1
Application number: DE19702052097
Authority: DE
Inventors: W H Urry; H L Wehrmeister
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1970-02-16
Filing date: 1970-10-23
Publication date: 1971-08-26
Also published as: ES387529A1; IL35406A0; SE374364B; BE757082A; FR2069593A5; GB1272874A; DK127813B; US3764614A; ZA706764B; CH549011A

Description

Dr. Hans-Heinrich Will, - Dr. Dieter Weber

PATENTANWÄLTE

Telegrammadresse: WILLPATENT Postsdieck: Frankfurt/Main 67 63 BJDk: Dresdner Bask AG., Wiesbaden

Konto Nr. 176 M7

D - 62 WIESBADEN 20. Okt. 1^/ Foslfach 1327 ΤΤ/βρ

Gustav-Freytaj-StraBc 25 ·

Telefon (0 6121) 5717 20

SN. 11 879

Commercial Solvents Corporation Terre Haute, Indiana 47 808/USA

Lactone, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Priorität; v.16.Februar 1970 in USA Serial No.; 11 879

Die Erfindung betrifft neue Lactone, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung unter Ausnutzung ihrer wertvollen antibakteriellen und wachstumssteigernden Eigenschaften als Beifuttermittel für fleischproduzierende Tiere, wie Rindvieh, Schafe und Schweine.

Die Lactone nach der Erfindung besitzen folgende Formel

R¹O

10M35/1S7I.

-Z-

in der B eine Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe oder Methylengruppe, R und R¹ Wasserstoff, ggf. substituierte Alkylreete, z.B. niedrige Alkylreste wie Methyl, Äthyl, Hexyl u.dergl., niedrige gesättigte acyclische Acylreete, z.B. Acetyl, oder Aralkylreste, z-B. Benzyl oder Brombenayl, und X und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten X oder Y ein ChIorato« ist. Auch die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel, in denen B } CHOR ist, wobei R die obige Bedeutung besitzt, fällt in den Rahmen vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen können an Tiere in beliebiger geeigneter Weise verabreicht werden, z.B. oral oder paanteral. Die Verbindungen können beispielsweise üblichem nährwerthaltigem Futter in zur Erzielung der gewünschten Wachatusgeechwindigkeit ausreichender Menge beigemischt und so an die Tiere verfüttert werden, oder man kann die Verbindungen in einem zur Injektion geeigneten Medium, wi« Erdnußöl, suspendieren und parentexd. injizieren. Die jeweilige Menge hängt selbstverständlich von der Tierart, der angestrebten Wachstumsgeschwindigkeit u.dergl. ab.

Werden die neuen Verbindungen dem Futter augesetet, so kann man sunäohst ein ausgeglichenes Futtermittel aus Kohlehydraten, Proteinen, Vitaminen und Mineralstoffen herstellen, dem die neuen Verbindungen beigegeben werden. Zu den gewVfenlioltett Nannweselementen gehören Körner-

früchte, z.B. in vermahlener Form, tierisches Protein, wie es beispielsweise in Fischmehl und Fleischresten vorliegt, pflanzliche Proteine, wie Sojabohnenmehl und Erdnußmehl, vitaminhaltige Materialien, z.B. Gemische von Vitarain A und D, Ergänzungsstoffe, wie Riboflavin und andere Glieder des Vitamin B-Komplexes, sowie Knochenmehl und Kalk zur Bereitstellung der Mineralstoffe. Ein herkömmliches Futter für Rindvieh enthält Alfalfa und gemahlene Maiskolben zusammen mit ergänzenden Vitaminen. · "

Die gemäß vorliegender Erfindung erhält liehen Verbindungen können zur Kontrolle, d.h. zur Inhibierung des Zellwachstums schädlicher Bakterien eingesetzt werden. Sie können in Salben eingearbeitet werden, beispielsweise zur äußerlichen Anwendung zur Bekämpfung von Bakterien, wie beispielsweise Staphylococcus aureus; Streptococcus feacalis; Streptococcus hemolyticus; Shigella dysenteriae; und Myobacterium ranae. Eine geeignete Salbe besteht aus ^

einer Salbengrundlage au· wasserlösliche» Polyäthylenglycol und enthält ^O Gewichteteile Polyäthylenglycol *K)00 und 60 Gewichtsteile Polyäthylenglycol UOO mit 1,5 Gewichtstellen einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung. Die neuen Verbinungen können aus Dihydro-F.E.S.-Verbindungen (B = Carbonylgruppe), Desoxytβtrahydro-F.E.S.-Verbindungen (B s Methylengruppe) und Tetrahydro-F.E.S.-Verbindungen (B = Hydromethylengruppe) hergestellt werden. Die Dihydro-F.E. S.-Verbindungen sind in der USA.-Patentschrift 3 239 35¹*, die Desoxytetrahydro-F.E.S.-VirbinruKgen in der USA-Pn

109835/1678 ^k '

tentechrift 3 239 3^1 und die Tetrahydro-P.E.S.-Verbindungen in der USA-Patentschrift 3 239 3^5 beschrieben.

Die neuen Verbindungen werden gemäß vorliegender Erfindung erhalten, indem man die entsprechenden Dihydro-, Desoxytetrahydro- oder Tetrahydro-F.te.S.-Verbindungen mit Sulfurylchlorid bei Temperaturen zwischen O und 25 C umsetzt, das resultierende Produktgetnisch aufarbeitet und das gewünschte Produkt durch Kristallisation reinigt. Zur Herstellung der Monochlorverbindungen beträgt das Verhältnis Sulfurylchlorid zu F.E.S.-Verbindung etwa IjI, während zur Herstellung der Dichloridverbindungen ein Molverhältnis von etwa 2 j I verwendet wird.

Beispiel 1

Ein Desoxytetrahydro-F.E.S. mit R, R· , X und Y = Wasserstoff und B = Methylengruppe dient in diesem Beispiel als Ausgangematerial. 1,675 g (0,012^ Mol) Sulfurylchlorid werden im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung von 3,672 g (0,0120 Mol) Des-oxytetrahydro-F.E.S. in 100 ml Chloroform bei 0 - 5 C zugetropft. Das Reaktions· gemisch wird dann 3 Stunden lang bei 2k C gerührt, mit Wasser gewaschen und 3-»al mit 25 ml 1 n-Natriumhydroxyd-ItSsung extrahiert. Der basische Extrakt wird angesäuert, das sich abscheidende öl wird 3-mal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff zurüokbleibt. Das NMR-Spektrum des

109835/1878 - 5 ■

Rohproduktes zeigt das Vorliegen von 15 - 20 $ nichtumgesetztem Ausgangsmaterial an. Das Produkt wird aus Ligroin (30 - 60°c) urakristalliert. Die erste Portion an kristallinem Material besteht aus einem Gemisch aus Tetrahydro'-F.E.S. und dem Monochlorderivat. Die zweite Portion besteht aus nahezu seinem Produkt. Durch weiteres zweimaliges Umkristallisieren aus Ligroin (30 - 60 C) erhält man das.reine Monochlor-Desoxy-Tetrahydro-P.E.S. vom Schmelzpunkt 92 - 93°C

Cl

Analyse: Ber.für C_gH „O. Gefunden:

63,4 7,4 10,4 63,2 7,3 10,4

Massenspektrum und NMR-Spektrum stimmen mit ,folgender'! Struktur übereinϊ

₅
Ü-Ö-CH-(CH₂)₃.

__■ (CH₂) ₅,

CH

Beispiel 2

Es wird im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 gearbeitet. 0,60 g Desoxytetrahydro-F.E.S. in ml Chloroform werden mit 0,60 g (2,2-molarem tjbersohuß)Sulfurylchlorid behandelt. Nach 4-etündlichem Rühren bei 25°C erhält man unter Anwendung der Vorschrift

109835/1678

von Beispiel 1 ein rohes Dichlorderivat (0,6 g), das durch zweimaliges Umkristallisieren aus Ligroin (6Ό 65°C) gereinigt wird und dabei das reine Dichlor-Desoxy-Tetrahydro-F.E.S. vom Schmelzpunkt 121 - 122°C ergibt.

H.

Analyeei Ber.für

Gefunden:

57,6 6,k 18,9 57,8 6,6 18,8

Massenspektrum und NMR-Spektrum stimmten mit der zugeordneten Struktur:

Cl

überein.

Beispiele 3-9

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wenden Verbindungen der allgemeinen Formel

|^R0 0 CH, ' ."· C-O-CH-(CK₂)₃

10983E/TS7I

in der B, R, II.·, X und Y die in Tabelle A wiedergegebenen B_edeutungen besitzen, als Ausgangsmaterialien eingesetzt. Dabei erhält man Produkte gemäß Tabelle B. Die Aus-

gangematerialien der Tabollo A können nach den Verfallren der oben zitierten USA-Patentschriften hergestellt werden.

Tabelle A - Aussan-'rnver'ci

Beisp. 3 R

III	>CH₂	-CH₃	-OK₃	H	H
IV V	>CH₂ >CH₂	-CII₅CH. ο ^ά · Il -C-CH₃	-OH₃	H H	H H
VI	^CHOH	H	H	H	H
VII	>c=o	H	H	H _%	H
VIII	>CH0H	-CH₃	-CH₃	H	H
IX	>c=o	ri	Benzyl	H	H

109 8 3b,1678 ^! " ⁸ *

Tabelle 3: Produkte

B slap».

B.

PJ

III
IV

VI

VII

VIII

IX

>CH

KJHOH

XJHOH

>c=o

-CH₀CH.

ο ^ά -

-CI

-CB, H H

Benzyl

H	Cl ·
H	Cl
H	Cl
H	Cl
H	Cl .
H	Cl
H	Cl

Beispiel 10

Dae Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch an Stelle des Desoxytetrahydro-F.E.S. der 4-Benzyläther von Dihydro-F.E.s. verweidet wird. Dabei erhält man die Verbindung folgender Formell

C₆H₅CH₂-O

C=O

109835/1878

Beispiele 11 - 20

In jedem dieser Beispiele wurden 6 Stück Rindvieh Mit einer täglichen Ration au· Alfalfa-Heu und gemahlenem Maiekolben gefüttert, die jeweils l4l - 570 g jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen, nach den vorstehenden Beispielen hergestellt, pro 45 kg Futter enthielt. Mit diesem Futter wurde die Yachatumgageschwlndigkeit erhöht.

Nachstehend werden Beispiele für Tierfutter zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit und zur schnelleren Erreichung des Schlachtgewichtes bei Tieren angegeben.

Beispiele 21-30

In diesen Beispielen wurde jungem Rindvieh, d.h.Kälbern bis einjährigen Tieren und bis zum Alter von 2 Jahren, eine tägliche Dosis von 5 - 20 mg der in der folgenden Tabelle C aufgeführten Verbindung verabreicht, wobei

diese gut mit etwa 8,2 - 10 kg pro Kopf und Tag einer '

vollständigen Futterration vermischt war; die Verabreichung erfolgte während etwa 180 Tagen. Die vollständige Futterration enthielt außer der jeweiligen Verbindung gemäß Tabelle C folgende Bestandteilet

Gerste	40	5	*	-43	*
Melasse, getrockneter Rübenbrei	34,	0	-37	,5
Alfalfa-Pellets	8,

- 10 -

109835/1678

Talk φ	2,5 *
Caloiumoarbonat	0,30 #
Harngtoff	0,30 f>
Phosphorquelle	0,40 $>
Salz	0,50 £
Melasse	10,00 #
Spurenelemente	0,5 ?έ
Vitamin A ;	2-4 MM-I.B./900 kg

Fußnote:

An Stelle von Gerste kann beispielsweise auoh Mais verwendet werden.

Die jeweilige Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in einem sta-tionären Mischer einem Futtermischtrog in den folgenden Mengen beigemischt, zwecks Erzielung eines Futters, mit dem die Tiere 5 - 90 mg pro Kopf und Tag der Verbindung erhalten!

g/907 kg

0,5 5

1,0 . 10

2,0 20

4,0 40

8,0 80

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Die obigen Grammengen wurden beispielsweise mit k,5 kg Sojabohnenhüllen vermischt, bevor die Belmlsdiung zu den anderen Puttermlttelkomponenten erfolgte.

labe Ho P

Verb.gem.vorl.Erf., Beisp. ' Herst, s. Beiso»

XXI ·· I

XXII i- II

XXIII - III · · . _Λ

XXIV IV -I

XXV V

XXVI -y VI

XXVII VII

XXVIII VIII

XXIX IX

XXX X

Beispiel 31

Vier junge Schweine (6 Wachen alt bis etwa k$ kg-Schweine) erhielten jeweils 5 - 20 mg pro Tag der Verbindung gemäß Beispiel 1 im Gemi'sch mit etwa 0,68 - 2,5 kg pro Kopf und Tag eines Hastfutters, bis ein Gewicht von etwa 45 kg er- Λ reicht war. Sobald die Schweine zwischen ^l und 57 kg wiegen, wird das Futter gewechselt und jedes Tier erhält täglich 20 - 50 mg der Verbindung gemäß Beispiel 1 im Gemisch mit etwa 2,5 - 4,5 kg pro Kopf und Tag eines Mastfutters, bis das Mastgewicht von etwa 100 kg erreicht ist. Aufzucht- und Mastfutter enthalten die aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Bestandteile und zusätzlich die Verbindung gemäß Beispiel Ii

109835/1678 ~¹²~

	Aufzucht	Mast
Φ Gemahlener gelber Mais	77 ί	86,7 $
Sojabohnenmehl (kk £ Protein)	16 £	6,5 t>
Fleisch- .und Knöchenstttcke (50 # Protein)	2,5 t	2,5 ^
dehydratisiertes Alfalfamehl (17 l·)	2,5 %	2,5 $
gedämpfted Knochenmehl	0,5 £	0,5 ^
gem. Kalk	0,5 %	0,3 ^
jodiertes Salz	0,5 *	0,5 $>

Vitamin-, Antibiotika- und
Spurehelement+Vorgemisch 0,5 ^ 0,5

Die Verbindung gemäß Beispiel 1 wird mit den obigen Komponenten in einem Mischer in den aus folgender Tabelle ersichtlichen Mengen vermischt, wobei man ein Putter mit 6 - 96 mg Wirkstoff pro Kopf und Tag erhält»

mg/450

2 4	Beispiel 32	' ^{; v}. ' ■■ ■·-· .- _& . ' ■· ■· ' '. '* ' '" '12-
8 .	■ ·. "; ',.'.·; 24- ;. ■■■;■■
16	■ -.^:' /■' v'-f^-v ■'■.■!;
32	■■■ "..· ■■■■,■·:■;.:⁹⁶.ν .-^

Vier Lämmer (lO Monate alt) von 22,5 bis 32 kg Gewicht erhalten täglich 1 - 15 mg der Verbindung gemäß Beispiel 2 im Gemisch mit etwa 1,36 - 2,72 kg pro Kopf und Tag eines

109835/1678 -13.

Vollfutters, während 30 ·*· 90 Tagen. Das Vollfutter enthält neben der Verbindung gemäß Beispiel 2 die aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Komponenten *

gemahlene Haiskolben 630 Teile

Maismehl · 600 "

dehydratiaiertes Alfalfamehl 300 ^w

getrocknete Melasse 120 ^N

Sojabohnenmehl

(kk $> Protein) ' 300 ^w

Dicaloiumphosphat 14 "

Mineralsalze

(Spurenelemente) 17 ^w

Vorgemisch aus Vitaminen,

Mineralsalzen und Antibiotika 19 ^N

Die Verbindung gemäß Beispiel 2 wird mit den obigen Komponenten in einem Mischer in den aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Mengen vermischt, wobei man ein Putter erhält, mit dem Wirkstoffdosen von 1 - 15 mg pro Kopf und Tag erreioht werden» mg/450 g· . k

1,0 - . ■ 4

1,5 ■'■ 6

2,0 8

2,5 ' . i ■ 10

3-75 .'' 15

- lh 109835/1678

-Ik-

Beispiel 33

Pur Kücken (l Tag bis k Wochen alt) wird ein Aufzuchtfutter für die ernten 4 Vochen und4in Mastfutter für die letzten 5 Vochen bis zur Erreichung des Marktgewichtes von 1,1 bis 1,36 kg zusammengestellt. Für eine Oewiohtssunahme von 450 g benötigen die Tiere etwa 0,68 bis 0,91 kg Futter. Sie fressen etwa 0,68 kg während der ersten k Wochen und etwa 2,27 kg während der näohsten 5 Wochen. Im Verlauf dieses Fütterungssohemas sollte jedes Tier insgesamt etwa 12 - 36 Hg der Verbindung gemäß Beispiel 1 sowohl im Aufsuchtfutter wie im Mastfutter erhalten, die im übrigen folgende Komponente aufweisent

Aufguoht Mast

gemahlener gelber Mais 1 000 1 2OO

Sojabohnenmehl

(kk f> Protein 700 500

Fischmehl

(60 # Protein) 100 80

Alfalfamehl 50 50 Fleisch- und Knochenstücke . 0 30

tierisches Fett 80 80

Dicalciumphosphat 35 kO

jodiertes Sals IO 10

Kalk 15

Vorgemisch aus Vitaminen, Spurenelementen und Antibiotika 10 10

- 15 -

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Claims

Patentansprüche

worin B eine Carboxylgruppe, Hydroxymethylengruppe oder Methylengruppe bedeutet, R und R¹ Wasserstoffstome, niedermolekulare Alkylreste, niedermolekulare gesättigte acyclische Acylreste oder Aralkylreste und X und Y Wasserstoffatome oder Chloratome bedeuten und wenigstens einer der Substituenten X und Y ein Chloratom ist.
2.) Laoton nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß beide Substituenten X und Y Chloratome sind.
3.) Lacton nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent X ein Wasserstoffstom und der Substituent Y ein Chloratom bedeutet.
4.) Lacton nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß B die Methylengruppe bedeutet.

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- 16 -
5.) Lacton nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und R' Wasserstoffatome bedeuten.
6.) Verfahren zur Herstellung eines Lactone der allgemoinen Formel

RO

o cm

R¹O

worin B eine Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe oder Methylengruppe bedeutet, R und R' Vasserstoffatome, niedermolekulare Alkylreste, niedermolekulare gesätticte acyclische Acylreste oder Aralkylreste und X und Y Vasserstoffatome oder Chlorstome bedeuten und wenigstens einer der Substituenten X und Y ein Chloratom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge»neinen Formel

R'O

CH

3 .

C-O-CH-(CH₀).

.(CH₂)₅.

in der B, R und R' die obige Bedeutung haben, mit Sulfurylchlorid umsetzt.

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7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Reaktionstemperaturen von 0 bis 25 C arbeitet.
8.) Verfahren nach Anspruch 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß man unter Verwendung eines Molverhältnisses von Sulfurylchlorid zur Ausgangsverbindung von 1 : 1 arbeitet und so das Monochlorderivat herstellt.
9.) Verfahren nach Anspruch 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, ä daß man unter Verwendung eines Molverhältnisses von Sulfurylchlorid zur Ausgangsverbindung von 2 : 1 »rbeitet und das Dichlorderivat herstellt.
10.) Verwendung eines Lactone nach Anspruch 1 bis 5 als wachttumsforderndes Beifuttermittel.