DE2717987C3 - Futter zum Züchten von Fleischgeflügel und dessen Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Futter zum Züchten von Fleischgeflügel.

Es wurde gefunden, daß Nifuroxazid als Auxin zum Züchten von Fleischgeflügel geeignet ist Gesundes Geflügel kann daher mit einem Futter ernährt werden, daß 10—25 ppm Nifuroxazid enthält Im Fall von Hühnchen (Brathähnchen) beträgt der Anteil des Nifuroxazids am besten etwa 15 ppm, während beim Züchten von Perlhühnern der Anteil zweckmäßig etwa 20 ppm beträgt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Futter zum Züchten von Fleischgeflügel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in im wesentlichen gleichförmig dispergierter Form 10—25 ppm Nifuroxazid enthält.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung die :es Futters zum Ernähren von gesundem Geflügel.

Aus der DE-OS 16 92 436 ist bereits ein Geflügelfutter bekannt, das eine Kombination von 5-Methyl-5-sulfanilamidoisoxazol mit 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin enthält. Die erstgenannte Substanz wirkt dabei als antibakterielles Mittel und bekämpft die Coccidose, während die letztgenannte Substanz in der Weise wirkt, daß sie den Effekt der ersten Substanz verbessert. Beide Komponenten dieses bekannten Futters stellen jedoch systemische Arzneimittel dar, d. h. Arzneimittel, die durch die Schleimhäute und Zellmembranen absorbiert und durch das Blut verschiedenen Organen, z. B. der Leber, den Muskeln, den Nieren etc., zugeführt werden. Aufgrund dieser Umstände kann es zumindest nicht ausgeschlossen werden, daß Fleisch von mit diesem Futter ernährtem Fleischgeflügel noch Rückstände dieser Substanzen bzw. ihrer Metaboliten enthält.

Demgegenüber wird das in dem erfindungsgemäßen Futter enthaltene Nifuroxazid in der Darmschleimhaut praktisch nicht absorbiert, und seine Kinetik ist auf einen Darmdurchtritt ohne Absorption begrenzt. Das gesamte, dem Geflügel mit dem erfindungsgemäßen Futter zugeführte Nifuroxazid wird daher mit Faeces als solches eliminiert, uhne daß Rückstände im Fleisch der behandelten Tiere zurückbleiben.

Nifuroxazid, das auch als 5 Nitrofurfuryliden-4-hydroxybenzohydrazid bekannt ist, hat die folgende chemische Formel:

OH

Die Substanz ist ein mikrokristallines, geruchloses, geschmackloses und zitronengelbes Pulver mit einem Fp. von 296 - 299° C (unter Zersetzung). Es ist in Wasser, Ethylethir und Chloroform unlöslich, in Dimethylformamid löslich und in 95%igem Ethanol, Methanol, Aceton und Ethylacetat geringfügig löslich. Es handelt sich um ein Furanderivat

Furanderivate finden in der Veterinärmedizin Anwendung. Insbesondere scheint es aufgrund einiger Untersuchungen so zu sein, daß Fleischtiere mit Diarrhöe mit relativ hohen Dosen von Nifuroxazid, die mindestens 600 ppm betragen und normalerweise bei

ίο etwa 800 ppm liegen (bezogen auf das Futter), geheilt werden können. Hierin sind, wenn nicht anders angegeben, alle Teile und Prozentmengen anf das Gewicht bezogen.

Die Therapie besteht darin, daß man dem Geflügel

einige wenige Tage lang während der Krankheit ein Futter verabreicht, das die hierin angegebenen Dosen von Nifuroxazid enthält

Demgegenüber baut sich die Erfindung auf der Entdeckung auf, daß Nifuroxazid als Auxin wirkt, wenn es Geflügel in kleinen Dosen, wie vorstehend beschrieben, und zwar in der etwa 30fach kleineren Dosis als der Antidiarrhöe-Dosis, praktisch über den gesamten Züchtungszeitraum oder mindestens über den größeren Teil davon verabreicht wird. Diese Wirkung des in dem erfindungsgemäßen Futter enthaltenen Wirkstoffs muß als überraschend angesehen werden, da die Verwendung von Furanderivaten in der Veterinärmedizin bislang auf die Behandlung von Tiererkrankungen, beispielsweise Diarrhöe, beschränkt war. Erfindungsgemaß wird jedoch dieser Wirkstoff nicht als Mittel zur Vorbeugung von Erkrankungen der damit gefütterten Tiere, sondern tatsächlich als Auxin, d. h. als systematisches Nährmittel für die gesunden Tiere verwendet. Aufgrund der Tatsache, daß der in dem erfindungsgemäßen Futter enthaltene Wirkstoff in einer Dosis verwendet wird, die etwa 30mal kleiner is*, als die Antidiarrhöe-Dosis, war an sich nicht einmal eine vorbeugende Wirkung gegenüber Diarrhöe-Erkrankungen zu erwarten, da ein entsprechendes Futter gegen

•ίο Diarrhöe mindestens 600 ppm Nifuroxazid enthalten müßte, während das erfindungsgemäße Futter nur 10—25 ppm Nifuroxazid enthält. Um so weniger war eine Erhöhung der Fleischausbeute und eine Verminderung des Futterverbrauchs — wie sie erfindungsgemäß erzielt wird — zu erwarten.

Ein extrem wichtiger Vorteil von Nifuroxazid besteht darin, daß bei oraler Verabreichung dieser Verbindung keine Möglichkeit der Absorption besteht, und daß selbst bei Verabreichung mit einer Dosis, die doppelt so hoch ist wie die therapeutische Dosis keine akute oder chronische Toxizität und keine teratogene Aktivität vorliegt.

Züchten von Brathähnchen bzw. -hühnchen

Der Test wurde mit 4000 einen Tag alten Hühnchen der White Mountain χ Hubbard-Rasse durchgeführt. Die Hühnchen wurden in vier Gruppen mit jeweils 1000 Tieren aufgeteilt, die nachstehend als 1 bis 4 bezeichnet werden. Die Züchtung erfolgte mit einem »auf-dem-Boden«-System bei gleichförmigen Umgebungsbedingungen für alle Testtiere. Die Züchtungszeit betrug 70 Tage. Alle Tiere wurden in den ersten 45 Tagen (erste Periode) und in den 25 darauffolgenden Tagen (zweite Periode) mit zwei Mischfuttern gefüttert, deren Zusammensetzungen in Tabelle I angegeben sind. Die chemische Analyse der zwei Futter ist in Tabelle II angegeben.

27 17	Tabelle I	987	Erste	1	Zweite	2 500 000 I.E.	Zweite
Bestandteile		Periode	60	Periode	400 000 I.E.	Periode
	13	T	7	200 mg	12,19
Sojabohnenmehl	5	1	4	1 000 mg	4,72
Erdnußmehl	3	1	3	200 mg	20,38
Sonnenblumensamenmehl		0,5		3 mg	5,40
(45% Proteine)	5		6	4 500 mg	2,91
Fleischmehl	5	0,5	2	1 000 mg	54,40
Fischmehl	Dehydratisiertes Alfaifamehl 3	100,0	2	100 000 mg
Gelbes Maisgluten		2	50 000 mg
Maismehl		70	20 000 mg
Fett*)	2	5 000 mg
Caliumcarbonat	0.7	5 000 mg
Dicalciumphosphat	0,4	200 mg
Natriumchlorid	0,4	100 mg
Vitamin und Oligomineral-		50 mg
komplex**)	0,5	1000 g
Summe	100,0
*) Gemisch aus gleichen Teilen Schweineschmalz, Rinder	Erste
talg, Palmöl und Kokosnußöl.	Periode
·*) Zusammensetzung:	12,33
Vitamin A	4,98
Vitamin D3	23,51
Vitamin B|	5,12
Vitamin B2	3,19
Vitamin B&	50,87
Vitamin Bp
Vitamin PP
Pantothensäure
Cholinchlorid
DL-Methionin
Mn
Fe
Zn
Cu
I
Co
Pflanzenträger auf
Tabelle II
Feuchtigkeit, %
Asche, %
Rohprotein, %
Rohfett, %
Rohraser, %
Nicht-StickslofT-Extrakte, %

100,00 100,00

Die Gruppe 1 wurde als Kontrollgruppe verwendet. Nifuroxazid wurde zu dem Futter der Gruppen 2,3 und 4 in einer Menge von 5, 10 bzw. 15 ppm gegeben. Die Zugabe erfolgte in Form eines Vorgemisches mit

65 Lactose mit einer Konzentration von 0,5%, um die gJeichförmige Verteilung in dem Futter zu begünstigen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen III und IV zusammengestellt.

Tabelle III

(D (2) (3)

Gruppe Nach 45 Tagen

(4)

Nach 70 Tagen

Nr. des mittleres Gewichts- Nr. des mittleres Versuchs- Lebend- zunähme Versuchs- Lebendtiers gewicht gegenüber tiers gewicht der Gruppe 1

g % g

(7)

Gewichtszunahme
gegenüber
der Gruppe]

(8)

Ln 70 Tagen pro kg erzeugtes Lebendgewicht verbrauchtes Futter

kg

(9)

Futtereinsparung

992
994
996
995

1171
1160
1229
1240

4,93
5,87

972
980
981
989

1860 1870 2028 2041 9,04
9,72

2,72
2,70
2,68
2,54

0,7 1,5 6,6

Tabelle IV Tabelle V

20

Gruppe
Nr.

(2)

Lebendgewicht

(3)

Toter Tierkörper

(4)

Gewichtszunahme gegenüber der Gruppe 1

25

66,0
66,2
66,2
66,3

51,6
51,8
52,1
53,2

+ 1,3%
+10,6%

Aus Tabelle III wird ersichtlich, daß mit der optimalen Dosis von 15 ppm Nifuroxazid (Gruppe 4) am Ende der Züchtungsperiode eine Gewichtszunahme von fast 10% gegenüber den Kontrolltieren bei einer mehr als 6% igen Futtereinsparung erzielt wird.

Tabelle IV enthält Ergebnisse, die lediglich den toten Körper der Hähnchen nach 70tägigem Züchten betreffen. Aus Spalte 2 wird ersichtlich, daß die in Gewichtsprozent ausgedrückte Menge der toten Körper nur wenig zunimmt, nämlich 663% in Gruppe 4 im Vergleich zu 66,0% in Gruppe 1. Die in den Spalten 3 und 4 angegebenen Werte zeigen jedoch, daß der Fleischgehalt in den toten Körpern der Testtiere der Gruppen 3 und 4 um mehr als 10% (13,7% in Gruppe 4) erhöht worden ist.

Gewünschtenfalls kann der Nifuroxazidgehalt in dem Futter auf 20 ppm und sogar bis zu 25 ppm erhöht werden, doch sind die mit diesen Dosen erhältlichen Ergebnisse nicht besser als die angegebenen Werte der Gruppe 4. Die empfohlene Dosis beträgt daher etwa 15 ppm.

Züchten von Perlhühnern

Der Test wurde mit 1600 einen Tag alten Perlhühnern der Pearl-Grey-Rasse durchgeführt Alle Tiere waren männlich. Die Tiere wurden in vier Gruppen mit jeweils 400 Versuchstieren aufgeteilt, die nachstehend als Gruppen 1 bis 4 bezeichnet sind. Das Züchten erfolgte mit dem »auf dem Beo'-nw-System bei gleichförmigen Umgebungsbedinguiigcfi iür alle Tiere. Die Züchtungsperiode betrug 100 Tage.

Alle Tiere wurden in den ersten 40 Tagen und in den darauffolgenden 60 Tagen mit zwei Mischfuttern gefüttert, deren Zusammensetzung in Tabelle V angegeben ist. Die chemische Analyse der zwei Futter ist in Tabelle VI angegeben.

Bestandteile

Erste Periode

Zweite Periode

Sojamehl (50% Proteine)

Erdnußmehl Sonncnblumensamenmehl

(45% Proteine)

Fleischmehl
Fischmehl

Dehydratisiertes Alfalfamehl

Maismehl

Gerstenflockenmehl
Gelbes Maisgluten

Trockene Destillationsrückstände

Caliumcarbonat

Dicalciumphosphat

Natriumchlorid

Fett*) Vitamine**) und Oligomineral-

komplex

10 5 3

4 4 3

60 5

0,5

0,5

70

0,4

0,4

0,5

45

*) Wie in Tabelle I.

**) Wie in Tabelle I mit folgenden Unterschieden:

Vitamin B12 2 mg

Cholinchlorid 50 000 mg

DL-Methionin 30 000 mg

Co 70 mg

Mn 25 000 mg

Zn 7 000 mg

60

65

Tabelle VI

Erste Periode

Zweite Periode

Feuchtigkeit, %	12,21	12,04
Asche, %	5,38	4,92
Rohprotein, %	22,14	19,96
Rohfett, %	4,38	4,49
Rohfasern, %	3,57	3,32
Nicht-Stickstoff-Extrakte, %	52,32	55,27

100,00 100,00

Die Gruppe 1 wurde als Kontrollgruppe angesehen. Nifuroxazid wurde zu dem Futter der Gruppen 2,3 und 4 in einer Menge von 10,15 bzw. 20 ppm gegeben. Die Zugabe erfolgte in Form eines Vorgemisches mit Lactose mit einer Konzentration von 0,5%, um die gleichförmige Verteilung in dem Futter zu begünstigen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabellen VII und VIII zusammengestellt. Die Spalte 7 der Tabelle VII zeigt, daß am Ende des Züchtens die Gruppe 4 eine lO°/oige Gewichtszunahme im Vergleich zu den Vergleichstieren (Gruppe 1) aufwies. Aus den in Spalte 8 in Klammern angegebenen Ergebnissen ergibt sich, daß

diese Erhöhung mit einer 4,3%igen Futtereinsparung gegenüber den Kontrolltieren verbunden ist

Die Tabelle VIII enthält Werte, die sich nur auf den toten Körper beziehen. Auch in diesem Falle wird aus Spalte 2 ersichtlich, daß die prozentuale Gewichtszunahme des toten Tierkörpers nur geringfügig ist. Jedoch ist der Fleischgehalt der Testtiere der Gruppen 3 und 4 um mehr als 10% erhöht (11,5 in Gruppe 4). Durch die Erhöhung der Dosis von Nifuroxazid auf 25 ppm wird keine weitere Verbesserung erhalten. Die optimale Dosis für Perlhühner beträgt daher etwa 20 ppm.

Tabelle VII

(D (2) (3)

Gruppe Nach 70 Tagen

Nr. des mittleres

Versuchs- Lebendtiers gewicht

392
394
396
396

(4)

Gewichtszunahme
gegenüber
der Gruppe 1

Nach 100 Tagen

Nr. des
Versuchstiers

mittleres
Lebendgewicht

1048
1065
1090
1137

+ 1,6%
+ 4%
+ 8,5%

1254
1279
1370
1382

(7)

Gewichtszunahme
gegenüber
der Gruppe 1

+ 2%
+ 9,3%
+10,2%

(8)

in 100 Tagen pro
kg erzeugtes
Lebendgewicht
verbrauchtes
Futter

kg

3,95 (-)
3,91 (1%)
3,80 (3,8%)
3,78 (4,3%)

Tabelle VIII
(toter Tierkörper)

Gruppe

(2)

Lebendgewicht

(3)

Toter Tierkörper

(4)
Fleisch

Gewichtszunahme gegenüber der Gruppe 1

1	70,4	67,9
2	70.5	68,1	+ 2%
3	70,7	68,4	+10,7%
4	70,7	68,4	+ 11,5%

Toxikologische Tests

Im Virologischen und Immunologischen Laboratorium der Pharmazeutischen Fakultät der Universität Paris wurde eine umfassende toxikologische Untersuchung von Nifuroxazid durchgeführt.

Bei der akuten Toxizität hat es sich gezeigt, daß 4 g/kg keine Todesfälle bewirken und daß 8 g/kg nur 30% der Tiere töten. Daneben kann festgestellt werden, daß diese Mortalität von 30% nicht auf die Furanverbindung als solche, sondern auf die mechanische Wirkung der großen Menge der mit der Nahrung aufgenommenen Substanz zurückzuführen ist

Bei der immer bei der Ratte durchgeführten Bestimmung der chronischen Toxizität war es bei einer Tagesdosis von 100 mg/kg Nifuroxazid über einen Zeitraum von 20 Tagen nicht möglich, bei der nekroskopischen Untersuchung entweder makroskopisehe oder histologische Läsionen festzustellen.

Weiterhin wurden bei 6monatiger täglicher Verabreichung von Nifuroxazid mit einer Dosis von 10, 250, 1000 mg/kg an Rhesusaffen und Wistar-Ratten keine Toxizitätssymptome festgestellt

Eine toxikologische Untersuchung mit Hühnchen und Kaninchen wurde im Institut für allgemeine Pathologie und pathologische Veterinäranatomie von Turin durchgeführt
Bei der Untersuchung der akuten Toxizität starb keines der Hühnchen, dem eine Dosis von 2 g/kg Nifuroxazid instilliert worden war. Die nekroskopische Untersuchung ergab keine makroskopischen oder histologischen Läsionen.

Selbst bei der vier Monate lang erfolgenden Durchführung von Tests über die chronische Toxizität durch Instillierung und bei sechsmonatiger Verabreichung mit dem Futter in einer Dosis, die 15- und !6ms! so groß war wie die therapeutische Dosis, traten keine Todesfälle auf.

Tests zur Kontrolle des Rückstands, die mit Organen von Hühnchen durchgeführt wurden, welche 5 Tage lang mit 10 bzw. 20 mg/kg p.v. Nifuroxazid (therapeutische und zweifache therapeutische Dosis) behandelt worden waren, ergab negative Ergebnisse.

Bei akuten Toxizitätstests, die mit Kaninchen der Neuseeland-Rasse durchgeführt wurden und denen durch eine Sonde 4 Tage lang 5 g/kg Nifuroxazid zugeführt worden waren, überlebten alle Testtiere, ohne daß sie irgendwelche besondere Symptome zeigten.

Weiterhin bewirkte die Verabreichung von Nifuroxazid, das im Verhältnis von 1% in das Futter von Kaninchen der weißen neuseeländischen Rasse eingearbeitet worden war, über die Dauer von 3 Monaten kein

Auftreten von irgendwelchen besonderen Syptomen.

Die hämatologische und die hämatochemische Untersuchung des prozentualen Gewichts der Organe und die nekroskopische und anatomisch-pathologische Untersuchung ergaben keinerlei Beziehungen zu der Behandlung.

Teratogene Tests

Diese Untersuchung wurde im Consultox-Laboratorium London mit 90 Kaninchen der Dutch-Belted-Rasse und mit 150 Mäusen der Charles-River-Rasse durchgeführt

Nifuroxazid, das den Kaninchen vom 6. bis zum 18. Tag der Schwangerschaft mit einer Dosis von 250, 500, 1000 mg/kg und Mäusen vom 6. bis zum 15. Tag der Schwangerschaft mit einer Dosis von 500, 1000, 2000 mg/kg verabreicht wurde, zeigte keinerlei teratogene Aktivität

Pharmakokinetische Untersuchung

Diese Untersuchung wurde in der Pharmazeutischen Fakultät der Universität Paris nach folgenden Methoden durchgeführt:

— Bestimmung von Nifuroxazid im Darm nach einer bestimmten Zeitspanne nach Verabreichung, die ausreichend war, daß der Eintritt in das Blut gestattet wurde,

— Bestimmung im Blut zu verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung.

Bei dem ersten Versuch wird in den Dünndarm der anästhesierten Ratte eine genaue Menge Nifuroxazid durch einen kleinen Einschnitt im Duodenumbereich eingeführt Nach einer bestimmten Zeitspanne (5 h), die zu der normalen Dauer des Darmdurchgangs in Beziehung steht, wird die in dem Darm zurückgebliebene Menge bestimmt

Bei Behandlung von 5 Tieren auf diese Weise wurden die foigenen Ergebnisse erhalten:

Nifuroxazidmenge

verabreicht gefunden % gefunden

66 mg

67 mg
52,5 mg
65 mg
62 mg

67 mg
64 mg
50 mg
66,5 mg
64 mg

Durchschnitt 62,5 mg 62,3 mg

101,3
95,5
95,2

102,2

103

99,4

Die Ergebnisse zeigen, daß unter Berücksichtigung der Versuchsfehler und der Empfindlichkeit der Methode praktisch das gesamte Nifuroxazid, das eingeführt wurde, sich selbst nach 5 h noch im Darm findet.

Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g, die mit 1 ml einer lO°/oigen Suspension von Nifuroxazid (100 mg) behandelt worden waren, wurden zur Bestimmung von Nifuroxazid im Blut herangezogen. Von den Ratten wurden 1 h, 2 h und 3 h nach Verabreichung der Verbindung Blutproben abgenommen. Trotz dieser maximalen Dosierung ist es nicht möglich gewesen, das Vorhandensein von Nifuroxazid im Blut dieser Tiere durch eine Methode festzustellen, die die Erfassung einer so niedrigen Konzentration wie 1 μg/ml gestattet.

Weitere Versuche, die mit dem Blut von Hunden, welche oral mit massiven Dosen von Nifuroxazid (200 mg/kg) behandelt worden waren, und mit dem Blut von Testtieren, die mit geringfügig höheren Dosen als den üblichen therapeutischen Dosen behandelt worden waren, durchgeführt wurden, ergaben trotz der Tatsache, daß die Analysenmethode den Nachweis einer hämatischen Konzentration von Nifuroxazid von 0,4 mg/ml gestattete, negative Ergebnisse.

Die Nifuroxazidkinetik ist daher auf einen Darmdurchtritt ohne Absorption begrenzt.

Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Futtermitteigesetz, beschränkt sein.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Futter zum Züchten von Fleischgeflügel, dadurch gekennzeichnet, daß es in im wesentlichsn gleichförmig dispergierter Form

„ 10—25 ppm Nifuroxazid enthält

2. Verwendung des Futters nach Anspruch 1 zum Ernähren von gesundem Geflügel.