DE2717985C3 - Futter zum Aufziehen von Ferkeln und dessen Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Futter zum Aufziehen von Ferkeln im vor kurzen entwöhnten Stadium.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung eines Nifuroxazid als Auxin enthaltenden Futters beim Aufziehen von Ferkeln bzw. Schweinen bislang nicht erzielbare Gewichtszunahmen unter erheblichen Futtereinsparungen ermöglicht Nifuroxazid gestattet somit eine überraschende Erhöhung der Futterverwertung durch Schweine.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Futter zum Aufziehen von Ferkeln im vor kurzen entwöhnten Stadium, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es im wesentlichen darin gleichförmig dispergiert 50—70 ppm Nifuroxazid enthält

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung dieses Futters zum Aufziehen von Ferkeln IL) vor kurzen entwöhnten Stadium.

In der DE-OS 20 26 988 ist bereits ein Schweinefutter bzw. Zusatzmittel für Schweinefutter beschrieben, das (a) eine Nitroimidazolverbindung, (b) ein Sulfonamid und (c) ein Pyrimidinderivat enthält Dieses Mittel soll die Gewichtsentwicklung und Futterverwertung von Schweinen verbessern. Die Komponenten (b) und (c) dieses bekannten Schweinefutters stellen jedoch systemische Arzneimittel, d.h. Arzneimittel, die durch die Schleimhäute und Zellmembranen absorbiert werden und durch das Blut verschiedenen Organen, z. B. der Leber, den Muskeln, den Nieren etc, zugeführt werden, dar. Aufgrund dieser Umstände kann es zumindest nicht ausgeschlossen werden, daß Fleisch von mit diesem Futter aufgezogenen Schweinen noch Rückstände dieser Substanzen bzw. ihrer Metaboliten enthält

Demgegenüber wird das in dem erfindungsgemäßen Futter enthaltene Nifuroxazid in der Darmschleimhaut praktisch nicht absorbiert und seine Kinetik ist auf einen Darmdurchtritt ohne Absorption begrenzt Das gesamte, Jen Ferkeln mit dem erfindungsgemäßen Futter zugeführte Nifuroxazid wird daher mit den Faeces als solches eliminiert, ohne daß Rückstände im Fleisch der behandelten Tiere zurückbleiben.

Nifuroxazid, das auch als 5'-Nitrofurfuryliden-4-hydroxy-benzohydrazid bekannt ist, hat die folgende chemische Formel:

amid löslich und in 95%igem Äthanol, Methanol, Aceton und Äthylacetat geringfügig löslich. Es handelt sich um ein Furanderivat

Furanderivate finden in der Veterinärmedizin Ans Wendung. Insbesondere scheint es aufgrund einiger Untersuchungen so zu sein, daß Fleischtiere mit Diarrhöe mit relativ hohen Dosen von Nifuroxazid, die mindestens 600 ppm betragen und normalerweise bei etwa 800 ppm liegen (bezogen auf das Futter), geheilt

ίο werden können. Hierin sind, wenn nicht anders angegeben, alle Teile und Prozentmengen auf das Gewicht bezogen.

Die Therapie besteht darin, daß man den Tieren einige wenige Tage lang während dsr Krankheit ein

is Futter verabreicht, das die hierin angegebenen Dosen von Nifuroxazid enthält

Demgegenüber baut sich die Erfincr.ng auf der Entdeckung auf, daß Nifuroxazid als Auxin wirkt, wenn es im vor kurzem entwöhnten Ferkeln in kleinen Dosen, wie hierin angegeben, die 10- bis 15mal kleiner sind als die Antidiarrhöe-Dosen, praktisch über die gesamte Aufzuchtperiode oder mindestens über den größten Teil davon verabreicht wird. Diese Wirkung des in dem erfindungsgemäßen Futter enthaltenen Wirkstoffs muß als überraschend angesehen werden, da die Verwendung von Furanderivaten in der Veterinärmedizin bislang auf die Behandlung von Tiererkrankungen, beispielsweise Diarrhöe, beschränkt war. Erfindungsgemäß wird jedoch dieser Wirkstoff nicht als Mittel zur Vorbeugung von Erkrankungen der damit gefütterten Tiere, sondern tatsächlich als Auxin, d. h. als systemisches Nährmittel für die gesunden Tiere, verwendet Aufgrund der Tatsache, daß der in dem erfindungsgemäßen Futter enthaltene Wirkstoff in einer Dosis verwendet wird, die 10- bis 15mal kleiner ist als die Antidiarrhöe-Dosis, war an sich nicht einmal eine vorbeugende Wirkung gegenüber Diarrhöe-Erkrankungen zu erwarten, da ein entsprechendes Futter gegen Diarrhöe mindestens 600 ppm Nifuroxazid enthalten müßte, während das erfindungsgemäße Futter nur 50—70 ppm Nifuroxazid enthält. Um so weniger war eine Gewichtszunahme und eine erhebliche Futtereinsparung — wie sie erfindungsgemäß erzielt wird, zu erwarten.

In der Vergangenheit wurde Furazolidon schon als Auxin zum Aufziehen von Ferkeln verwendet. Wie weiter unten ersichtlich wird, ergibt jedoch Nifuroxazid bessere Ergebnisse und es hat die extrem wichtigen Vorteile, daß es vom Organismus des Tieres nicht absorbiert wird und daß es selbst bei der Verabreichung ti. Dosen, die doppelt so hoch sind wie die therapeutischen Dosen, keine akute und chronische Toxizität und keine teratogene Aktivität hat.

= N-NH-CO-

Die Substanz ist ein mikrokristallines, geruchloses, geschmackloses und zitronengelbes Pulver mit einem Fp. von 296 - 299° C (unter Zersetzung). Es ist in Wasser, Äthyläther und Chloroform unlöslich, in Dimethylform-

Praktische Anwendung

Es wurden Tests mit 30 Würfen von insgesamt 295 drei Wochen alten saugenden Ferkeln der Large-White-

ί,ο Rasse und mit einem durchschnittlichen Gewicht um 5,5 kg herum durchgeführt (vgl. die nachfolgende Tabelle III). Die Tiere wurden nach streng statistischen Kriterien in fünf Gruppen mit jeweils 6 Würfen, die nachstehend als Gruppen 1 bis 5 bezeichnet werden, aufgeteilt. Die Aufzucht erfolgt in herkömmlicher Weise und mit gleichförmigen Bedingungen für alle Gruppen. Sie dauerte 6 Wochen. In den ersten drei Wochen (erste Periode) und in den darauffolgenden drei Wochen

(zweite Periode) wurden die Tiere	systemisch	ι mit dem	Erste	Zweite	5	(°) Zusammensetzung:	4000000 I.E.	Zweite Periode
Futter ernährt, dessen Zusammensetzung in	Tabelle I	Periode	Periode		Vitamin A	200000 I.E.
und dessen chemische Analyse in Tabelle II angegeben				Vitamin Ό3	250 mg	11,88
sind.	13	21		Vitamin B|	1000 mg	6,05 19,32
	20	19		Vitamin Bi	200 mg	3,63
Tabelle I			10	Vitamin Bf,	7 mg	2,69
	18	17		Vitamin B^ 7	5000 mg	56,43
Bestandteile				Vitamin PP	250 mg
	15	13		Vitamin K	3000 mg
	5	4	15	Πλ» t fit Vl PTICQt Ir^	100000 mg 20000 mg
Maismehl	9	7		I dlllULllCHbeUlC Cholinchlorid DL-Methionin	10000 mg
Flocken von Mehl aus enthülster	4	4		Lysin	1000 mg
Gerste	9	5		B.H.T.	100 mg
Flocken von Mehl aus	1	1	20	Co	30000 mg
enthülstem Hafer	2	2		Fe	200 mg 3000 mg
Sojamehl (44% Proteine)	1	1		I Mn	4000 mg
Fischmehl	1,5			Cu	13000 mg
Magerrailchpulvs/			25	Zn	1000g
Maiskeimölkuchen	0,5	0,5		Pflanzenträger auf
Reismehl	1	1
Trockene Torulahefe				Tabelle II
Zootechnischer Zucker		3	30		Erste Periode
Gemahlenes Calciumcarbonat- mineral
Dicalciumphosphat-Dihydrat					11,75
(ausgefällt)			ic	Feuchtigkeit, %	6,13 21,18
Natriumchlorid			Asche, % Rohprotein, %	3,80
Vitamin- und Oligomineral -	Rohfett, %	2,54
komplex (°)	Rohfasern, %	54,60
Weizenkleie	Nicht-Stickstoff-Extrakte, %

Summe

100,0

100,0

100,00 100,00

Tabelle III

(echte mittlere Gewichte)

Alter (Wochen)

Gruppe 1

Dritte	5,56	5,60	5,51	5,47	5,50
Vierte	7,68	8,05	7,73	7,65	7,74
Fünfte	9,85	10,39	10,35	10,31	10,29
Sechste	12,16	12,70	12,92	12,83	12,77
Siebte	14,72	15,01	15,57	15,45	15,39
Achte	16,96	17,20	18,39	18,21	18,12
Neunte	19,13	19,82	21,41	21,27	21,13
Unterschied gegenüber	-	+ 0,69	+ 2,28	+ 2,14	+ 2,00
Gruppe 1 (kg)

Gruppe 1 wurde als Kontrollgruppe angesehen. Das w Furazolidon wurde zu dem Futter der Gruppe 2 in einer Menge von 60 ppm, bezogen auf das Futtergewicht, gegeben. Nifuroxazid wurde zu dem Futter der Gruppen 3, 4 und 5 in einer Menge von 60, 80 bzw. 100 ppm gegeben. Um ein gleichförmiges Gemisch zu erhalten, wurden die zwei Furanderivate in Form eines Vorgemisches mit Lactose mit einer Konzentration von 0.5% verwendet.

Das Futter wurde in Form eines Mehls »ad libitum« mittels Trögen verabreicht, die mit einem Fülltrichter für die Zuführung des Futters versehen waren.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen III, IV und V zusammengestellt.

Die Tabelle III zeigt, daß die Gruppen 3, 4 und 5 während der 6wöchigen Aufzucht prozentuale Erhöhung des mittleren Gewichts haben, die eindeutig größer sind als diejenigen der Gruppen 1 und 2. Es ist

auch von Interesse festzustellen, daß zum Vergleich mit Gruppe 2, die mit Furazolidon gefüttert wurde, die mit Nifuroxazid gefütterten Gruppen 3 bis 5 in den ersten zwei Wochen eine relativ geringe Zunahme zeigten, was anscheinend auf eine gewisse Unterlegenheit des Nifuroxazids gegenüber dem Furazolidon hinweist Beginnend in der fünften Lebenswoche (zweite Woche der Aufzucht) zeigten die Gruppen 3 bis 5 jedoch eine scharfe Erholung, die sich durch Erhöhungen des Tagesgerichts anzeigte, welche erheblich über diejenigen der Gruppe 2 hinausgingen (vgl. Tabelle IV). Weiterhin kann aus Tabelle IV entnommen werden, daß

Tabelle IV

(tägliche Gewichtszunahme)

die besten Werte bei der Gruppe 3 (60 ppm Nifuroxazid) erhalten werden, während Tabelle IV entnommen werfen, daß die besten Werte bei der Gruppe 3 \60 ppm N'ifuroxazid) erhalten werden während Tabelle V zeigt, daß die gleiche Gruppe 3 einen Futterverbrauch (bezogen auf erzeugtes kg Lebendgewicht) hat, der unter allen Gruppen der niedrigste ist Obgleich daher theoretisch Nifuroxazid in Dosen von 80 bis 100 ppm verwendet werden könnte, wird ersichtlich, daß die empfohlene Dosis im Bereich von 50 bis 70 ppm, beispielsweise etwa 60 ppm, ist

Perioden	Gruppen	2	3	4	5
	1	0,350	0,318	0,311	0,320
Vierte Woche (kg)	0,302	0,335	0,374	0,380	0,365
Fünfte Woche (kg)	0,310	0,330	0,368	0,360	0,355
Sechste Woche (kg)	0,330	0,330	0,379	0,375	0,370
Siebte Woche (kg)	0,366	0,31 j	0,400	0,395	0,392
Achte Woche (kg)	0,320	0,375	0,435	0,438	0,430
Neunte Woche (kg)	0,310

Mittlere Zunahme (kg) 0,326

0,340 0,382

0,378

0,374

Tabelle V

(das fiir jedes kg Lebendgewicht verbrauchte Mischfutter erzeugt:)

Perioden

Gruppen

1

Vierte Woche (kg)	1,100	1,085 1	,020	1,038	1,015
Fünfte Woche (kg)	1,128	1,100 1	1,080	1,100	1,108
Sechste vVoche (kg)	1,160	1,130	,100	,120	1,140
Siebte Woche (kg)	1,300	1,266 1	,141	,184	1,200
Achte Woche (kg)	1,349	1,302 1	,207	,239	1,246
Neunte Woche (kg)	1,371	1,338 1	,250	1,281	1,310

Mittlerer Verbrauch (kg) 1,240

1,130

1,164

1,173

Toxikologische Tests

Im Virologischen und Immunologischen Laboratorium der Pharmazeutischen Fakultät der Universität Paris wurde eine umfassende toxikologische Untersuchung von Nifuroxazid durchgeführt.

Bei der akuten Toxizität hat es sich gezeigt, daß 4 g/kg keine Todesfälle bewirken und daß 8 g/kg nur 30% der Tiere töten. Daneben kann festgestellt werden, daß diese Mortalität von 30% nicht auf die Furanverbindung als solche, sondern auf die mechanische Wirkung der großen Menge der mit der Nahrung aufgenommenen Substanz zurückzuführen ist.

Bei der immer bei der Ratte durchgeführten Bestimmung der chronischen Toxizität war es bei einer Tagesdosis von 100 mg/kg Nifuroxazid über einen Zeitraum von 20 Tagen nicht möglich, bei der nekroskopischen Untersuchung entweder makroskopische oder histoiorsche Läsionen festzustellen.

so Weiterhin wurden bei örnonatiger täglicher Verabreichung von Nirfuroxazid mit einer Dosis von 10, 250, 1000 mg/kg an Rhesusaffen und Wistar-Ratten keine Toxizitätssymptome festgestellt

Eine toxikologische Untersuchung mit Hühnchen und

Kaninchen wurde im Institut für allgemeine Pathologie und pathologische Veterinäranatomie von Turin durchgeführt

Bei der Untersuchung der akuten Toxizität starb keines der Hühnchen, dem eine Dosis von 2 g/kg Nifuroxazic* installiert worden war. Die nekroskopischs Untersuchung ergab keine makroskopischen oder histologischen Läsiönen.

Selbst bei der vier Monate lang erfolgenden Durchführung von Tests über die chronische Toxizität durch.Instillierung und bei sechsmonatiger Verabreichung mit den Futter in einer Dosis, die 15- und 16mal so groß war wie die therapeutische Dosis, traten keine Todesfälle auf.

Tests 7ur Kontrolle des Rückstands, die mit Organen von Hühnchen durchgeführt wurden, welche 5 Tage lang mit 10 bzw. 20 mg/kg p. v. Nifuroxazid (therapeutische und zweifache therapeutische Dosis) behandelt worden waren, ergab negative Ergebnisse.

Bei aktuen Toxizitätstests, die mit Kaninchen der Neuseeland-Rasse durchgeführt wurden und denen durch eine Sonde 4 Tage lang 5 g/kg Nifuroxazid zugeführt worden waren, überlebten alle Testtiere, ohne daß sie irgendwelche besondere Symptome zeigten.

Weiterhin bewirkte die Verabreichung von Nifuroxazid, das im Verhältnis von 1% in das Futter von Kaninchen der weißen neuseeländischen Rasse eingearbeitet worden war. über die Dauer von 3 Monaten kein \uftreten von irgendwelchen besonderen Symptomen.

Die hämatologische und die hämatochemische Untersuchung des prozentualen Gewichts der Organe und die nekroskopische und anatomisch-pathologische Untersuchung ergaben keinerlei Beziehungen zu der Behandlung.

Teratogene Tests

Diese Untersuchung wurde im Consultox-Laboratorium London mit 90 Kaninchen der Dutch-Belted-Rasse und mit 150 Mäusen der Charles-River-Rasse durchgeführt.

Nifuroxazid. das den Kaninchen vom 6. bis zum 18. Tag der Schwangerschaft mit einer Dosis von 250, 500, 1000 mg/kg und Mäusen vom 6. bis zum 15. Tag der Schwangerschaft mit einer Dosis von 500. 1000, 2000 mg/kg verabreicht wurde, zeigte keinerlei teratogene Aktivität.

Pharmakokinetische Untersuchung

Diese Untersuchung wurde in der Pharmazeutischen Fakultät der Universität Paris nach folgenden Methoden durchgeführt:

— Bestimmung von Nifuroxazid im Darm nach einer bestimmten Zeitspanne nach Verabreichung, die ausreichend war, daß der Eintritt in das Blut

— Bestimmung im Blut zu verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung.

Bei dem ersten Versuch wird in den Dünndarm der anästhesierten Ratte eine genaue Menge Nifuroxazid durch einen kleinen Einschnitt im Duodenumbereich eingeführt. Nach einer bestimmten Zeitspanne (5 h), die zu der normalen Dauer des Darmdurchgangs in Beziehung steht, wird die in dem Darm zurückgebliebene Menge bestimmt.

Bei Behandlung von 5 Tieren auf diese Weise wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Nifuroxazidmenge

Verabreicht Gefunden % gefunden

66 mg

67 mg
52,5 mg
65 mg
62 mg

67 mg
64 mg
50 mg
66,5 mg
64 mg

10 U
95,5
95,2

102,2

103

Durchschnitt 62,5 mg 62,3 mg 99,4

Die Ergebnisse zeigen, daß unter Berücksichtigung der Versuchsfehler und der Empfindlichkeit der Methode praktisch das gesamte Nifuroxazid, das eingeführt wurde, sich selbst nach 5 h noch im Darm findet.

Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g, die mit 1 ml einer IO°/oigen Suspension von Nifuroxazid (100 mg) behandelt worden waren, wurden zur Bestimmung von Ni.jroxazid im Blut herangezogen. Von den Ratten wurden 1 h, 2 h und 3 h nach Verabreichung der Verbindung Blutproben abgenommen. Trotz dieser maximalen Dosierung ist es nicht möglich gewesen, das Vorhandensein von Nifuroxazid im Blut dieser Tiere durch eine Methode festzustellen, die die Erassung einer so niedrigen Konzentration, wie 1 μg/ml, gestattet.

Weitere Versuche, die mit dem Blut von Hunden, welche oral mit massiven Dosen von Nifuroxazid (200 mg/kg) behandelt worden waren, und mit dem Blut von Testtieren, die mit geringfügig höheren Dosen als den üblichen therapeutischen Dosen behandelt worden waren, durchgeführt wurden, ergaben trotz der Tatsache, daß die Analysenmethode den Nachweis einer hämaticrfipn (Cnn7pntratinn vnn NifiirnYa^iH vrm

0,4 mg/ml gestattete, negative Ergebnisse.

Die Nifuroxazidkinetik ist daher auf einen Darmdurchtritt ohne Absorption begrenzt.

Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Futtermittelgesetz, beschränkt sein.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Futter zum Aufziehen von Ferkeln im vor kurzem entwöhnten Stadium, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen darin gleichförmig dispergiert 50—70 ppm Nifuroxazid enthält.

2. Verwendung des Futters nach Anspruch 1 zum Aufziehen von Ferkeln im vor kurzem entwöhnten Stadium.