DE1952445A1

DE1952445A1 - Verfahren zur Wachstumsfoerderung

Info

Publication number: DE1952445A1
Application number: DE19691952445
Authority: DE
Inventors: Ott Walther Henry; George Olson
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-10-18
Filing date: 1969-10-17
Publication date: 1970-04-23
Also published as: NL6915013A; BE740425A; JPS4812787B1; FR2021009A1; GB1234554A; FR2021009B1; ZA697331B; IL33118A0; IL33118A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München,

Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

17. Oktober 1969 12 ,538

MERCK & GG., IiJC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Verfahren zur Wachstumsförderung

Erfindungsgemäß wird bei fieren durch Verabreichung von l-Methyl-S-nitroiraidazol-E-ylmethylcarbamat im Futter und/- oder in Wasser eine Wachstumsförderung erreicht.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Behandlung von Tieren_o Sie betrifft

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insbesondere die Förderung dea Wachstums -von fieren. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung neue Yaehstumsfördernde oder waohstumsbeschleunigende Susamensetzungen, die 1~Methyl-5-nitroimiöazol-;?-ylaethylearfea3iBt enthalten» und das Verfahren zur Einleitimg von verbessertes Wachstum durch deren Verabreichung an Tiere, insbesondere an Geflügel und Schweine.

Es ist bereits bekannt, die Wachatumsgeschwindigkeit von !Tieren durch Verabreichung von bestimmten Subetanzklassen zu beschleunigen. Eine derartige Klasse sind Antibiotika, eine andere Klasse von derart:.gen Substanzen alnä grenzflächenaktive Mittel und eine weitere Klasse sind östrogene» Die Verabreichung von jnder dieser SubstanzfclsBsen hat jedoch Nachteile, die ihrti universelle Durchsetzung verhindert haben. So wird angenommen, daß Antibiotika und grenzflächenaktive Mittel zwar unter bestimmten Bedingungen wirksam sind," in der Haup- sache jedoch Krankheiten unterdrücken und keine wahre Vachstumsreaktiiii hervorrufen. Die wachstumaforderndei Vorteile von Östrogenen sind zwar gut bekannt, ihre Verwendung bringt jedöoh be= stimmte eigene Schwierigkeitei und Gefahren mit sich. So verschlechtern Östrogene häufig das Tier, dem sie verabreicht werden. Ein anderer Nachteil ist, daß ein feil des östrogenen Materials in den eesbaren Seilen des Tieres verbleiben kann und möglicherweii e bei einem Iiadividiiia eins nachteilige Wirkung hervorrufen kann, wenn es konsuiiiert wird. Γι ie bisher bekannten Substanzen sizid ausserdem hauptsächlich durch Injektion oder Implantation verabreicht worden, die beide kostspielig und zeitraubend s.lnd»

Es wurde nun gefunden, daß die Nachteile der bereits bekannten Substanzen und Arbeitsweisen Überwunden werdgn können und eine echte Wachstunsförderirag erreicht wird» wenn

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1-Hethyl-5-nitroinida8oi-2-ylmetliylcarl)aBat oral in Verbindung mit dem normalen Fitter oder Trinkwasser an Tiere verabreicht wird.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung einer verbesserten Futtsrzusammeneetzung zur Förderung des Wachstums von Tieren, die l-Methyl-5~nitroimidazol"2«>yl~ methylcarbamat enthält.

Bin weiteres Ziel der vjrliegenden Erfindung ist die Schaffung einer neuen Zusammensetzung tzw. eines neuen Kitteis zur Förderung des Wachstums von Tieren, die bzw. das aus Wasser besteht, das i-M3thyl-5-nitroimidaso2-2-ylmethylcarbamat enthält.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Schaffung eines Verfahrens zur Erhöhung der Futterwirksamkeit eines Tierfuttere durch Einarbeitung von i-Methyl-5-nltroiiniäazol-2-ylmethylcarbamat.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens eur Beschleunigung von Tierwaohstun·

Die Ziele der vorliegenden Erfindung werden, wie oben bereits erwähnt, durch orale Verabreichung von i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylaethy:.carbaiDat an Tiere als ein Zusatg zu ihren normalen Futter und/oder Trinkwasser erreicht.

Die Wirksamkeit von i-Methyl-S-nitroimidazol-g-ylmethyloarbamat in Hinblick auf die Bekämpfung von bestimmten Protozoenkrankheiten bei Truthähnen ist bereits bekannt» Unerwarteterwelse wurde nun gefunden, daS 1-Methyl-5-nitro-

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imidazol-2-ylmethyloarbamat eine bemerkenswerte wachstumsfordernde Reaktion bei Tieren, insbesondere Geflügel und Schweinen hervorruft, wenn es in klar definierten Konzentrationen im !Tierfutter und/oder in Wasser verabreicht wird. Injektion und/oder Implantation sind unnötig und die Tiere neiraen das i-Methyl-S-nitroimidazol-^-ylaiethylcarbama* freiwillig mit~ ihrem Futter auf.

1~Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbanat wird zweckmäßigerweise direkt in das Tierfutter und/oder in Wasser eingearbeitet. Es kann jede geeignete Arbeitsweise zum Dispergieren des Materials in dem Putter verwendet werden. Die dem Tierfutter und/oder Wasser zugesetzte Menge an 1-Methyl 5-uitroimiäazol-2-yljjjethylearbanat kann variiert werden, um die maximalen Vorteile zu erzielen. Gewöhnlich führt eine Konzentration von etwa 0,0315 bis etwa 0,03 # in dem Tierfutter zu beschleunigtem Tisrwachstum. Vorzugsweise enthält das Tierfutter etwa 0,033 bis etwa 0,013 $> 1-Methyl-5-nitroimiäazol~2-ylmethylcarbama-t, um unter erwünschten Bedingungen optimales Wachstum zu erhalten. Bei der Zugabe zu Vasser beträgt die Konzentration an 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylniethylcarbaaat gewöhnlich die Hälfte · der gewöhnlichen Futterkonzentration, d.h. etwa 0,00075 bis etwa 0,015 #, vorzugsweise D,0015 bis etwa 0,0065 ^cJ>t um dem Tier eine äquivalente Menge des V/ach s tumsf order er s zu verabreichen. Ein Tier nimmt normalerweise das Doppelte des Einheitsvolumens an Wasser im Vergleich mit Putter zu sich. Demzufolge ist eine Konzeitration von 0,006 $ im Fu't+sr einer Konzentration von 3,003 i° in Wasser oder einer vereinigten Konzentration von 0_s00i5 °/o in V/asser plus 0,003 ^cß> im Futter äquivalent«

— i _

BAD ORSOiNAL

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Futtermittel und/oder Wasser, die mit 1-Methyl-5-nitroimi~ dazol-2-ylmethylcarbam&t ergänzt sind, sind für die J.Ommerzielle Aufzucht von Geflügel und Schweinen besonders geeignet. Bei Verwendung derartiger Beifuttermittel ift eB nicht nur möglich, das Wachstum des Geflügels und der Schweine stark zu beschleunigen sondern es wird auch die Putterwirksamkeit (das ist die Anzahl Kilogramm JPubter, die erforderlich ist ι vm 1 kg Gewichtszunahme zu erzeugen) stark erhöht, was zu größeren wirtschaftlichen Vorteilen führt.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und sollen diese nicht beschränker«

Beispiel 1

Das vorliegende Beispiel veranschaulicht den Wachstumsvergleich von mit Histomoniasis infizierten Truthähnen, die eine Grundration erhalten, welche variierend* Konzentrationen an 1-Methyl~5-nitroimidazol-2~ylmethylcarbamat enthält, gegenüber einer Vergleichsgruppe von mit Histomoniasis infizierten Truthähnen, denen nur eine Grundration verabreicht wird, und gegenüber einer Vergleichsgruppe von nicht-infizierten Truthähnen, denen nur eine Grundration verabreicht wird.

Weiße Truthähne beiderlei Geschlechts mit einem Alter von 2 bis 3 Wochen werden in elektrisch beheizten Brutgehegen mit Drahtböden in Isolierungsbereichen aufgezogen. Putter und Wasser werden ohne Einschränkung zur Verfügung gestellt. Als die Grundration wird eine handelsübliche nicht mit Me-

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dikamenten versetzte Truthahnanfangsration verwendet, die die folgenden Bestandteile aufweist:

Tru thahn-Grundration

Fleisch- und Knochenmehl Fischmehl

Geflügelnebenprocluktmehl Mehl von geschälten Sojabohnen Maieglutenmehl

entwässertes Luzernemehl pulverisierter Hafer gemahlener Maie

Weizenmittelmehl getrocknete Brauereihefe

getrocknete lösliche Mais- und Molkefermentationsstoffe

getrockneter extrahierter

Streptomyces-Fermentationarück-

stand

Methionin-Hydroxyl analog Kalzium

Kaiziumpantothenat Cholinchlorid Uiacin Folsäure Tierfett

Methylnaphthochinormatriumbisulfit

Vitamin E Vitamin A-Palmitat JLthoxyquin (Schutzstoff) D-aktiviertea Tiersterin Kaliumcarbonat Kalziumjodat Zinkoxyd Kobaltoarbonat entfluorierten Phosphatsalz Mangan-II-oxyd Kupferhydroxyd

Das mit der Droge versehene Putter wird hergestellt, indem entsprechende Mengen an i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat der Grundration zugesetzt werden, um in dem Futter abgestufte Konzentrationen zu.liefern. Das Putter

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wird durch gründliches Misohen unmittelbar vor dem Gebrauoh gleichmäßig gemischt. Alle Gruppen der VerBUohstruthähne befinden eich in identischen Brutgehegen in Räumen mit gleichmäßiger Temperatur- und Lichtregulierung. Jedes Brutgehege enthält 20 Zellen alt jeweils 3 bis 5 !Truthähnen·

Alle Truthähne (mit Ausnahme der nieht-infizierten Vergleichsgrupptn) werden folgendermaßen mit Histomoniasis infiziertt

Stainmkulturen von Hietomonas meleagridie (ursprünglich erhalten aus oöcalen Wänden von infizierten Vögeln) werden mit einer kleinen Menge von steriler Reisstärke, überschichtet mit einem modifizierten Balamuth und Sandza-Serummeäium (Balamuth, V. und Sandza, J.Q·., "Single standardized culture medium for physiological studies on E.histoyltica." Proc.Soe.Exp.Biol. & Med. ^7, 161-163, ¹944)i gezüchtet. Übertragungen werden dreimal wöchentlich in frisches Medium vorgenommen. Die Truthähne werden durch interkloakale Inokulierung mit 48-stündigen Kulturen infiziert, die eingestellt sind, so daß sie die gewünschte Anzahl an Organismen enthalten. Am dritten Tag nach der Inokulierung werden die Vögel in zufälliger Verteilung in die Käfige gebracht und gewogen. Gleichzeitig werden Putter und Wasser ohne Einschränkung zur Verfügung gestellt.

Die Vacüstinnsförderungsaktivität des i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamate wird auf der Basis der Beobachtungen und Feststellungen des Wachstums der Truthähne bewertet. Der Prozentsatz an Gewichtszunahme wird für jede

—. 7 —

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Zelle von Vögeln als die Prozent-Zunahme dee mittleren Bndgewichte gegenüber dem mittleren Anfangsgewicht berechnet. Der Prozenteatz der relativen Gewichtszunahme für jede Zelle wird dann berechnet, indem die prozentuale Gewichtszunahme für die Zelle mit der durchschnittlichen prozentualen Gewichtezunahme der nicht-infizierten, nicht mit der Droge behandelten Vergleichsgruppen verglichen wird, die als 100 # festgesetzt wird« Die Ergebnisse von 11 Tests sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt:

TABELLE I

Zusammenstellung der Yfachetumsreaktion von Truthähnen, denen abgestufte Futterkonzentrationen an 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat beginnend 3 Tage nach der Inokulierung mit Histomonaden verabreicht worden sind

Gruppe	i-Methyl-5-nitroimidazol- 2-ylmethylcarbamat	Zahl der Tests	Zahl der Käfige	durch schnittliche relative Ge wichtszu nahme, i>
A	ohne (infizierte Ver gleichstiere)	11	74	62
B	0,0015	7	18	101
C	0,003	8	20	109
D	0,006	9	26	111
E	0,013	9.	18	126
1	ohne (nicht-infizierte	11	21	100

Vergleichstiere)

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Die Ergebnisse der relativen Gswiontssmnaliffl® zeigen» da/3 die Histoaionadeninfelction ®ia® nähme bei den inflslevfeen, nioiit rait !Droge Vergleichavögeln (ßruppt A) lii^iroriruft. 3)ie®e 'löeös Abnahme wird jedoch dwsfc HabrungeDedikatioaefi ^Qt

mehr völlig verhindert* Benea&enairevteswolee ist § das Viachstua der ißfisiei'tefö S^athähne« i@i©ii ©«@01 Isis

reicht worden ist (Smippe 0 hi® 1} äyrcAsglMi'feiXä@& 9 Bis 26 5i größer als das Waetiatiiis äe» eia^spsiaoltiiSss siäskl s^i; der ))roge behändelt&ü$ widh^-
(Gruppe F) wahrend 5tu gleicli@B
lcens?/erte Steigerung des Viaes3«"i2ss stellt tumsv'örderung durch 1-M©tliyl«

carbamat tlber die Ay^recliwar&slinaiiig äss? ^BösaoiLQS⁰³ Ss»«= wicbbszunahiBen hinaus diarcli SefeQts gsgem &%θ 'iüQwm&nm infe'ction dar.

Baispiel 2

las vorliegende Beispiel
gleich von Srirbiiälm@?3 ohn®
wenn nur die Grandratio?! (sails ¹S
Futtergehalt) veratoysi

halt von 0_S003 Ma j₅^3 0 -^!-H^tfe/,- -a metliylcarbamat veralijceiakt- -:"-^e _ε i i<^ ^ labellö II ssusaiiiiaengestelltea üenr^ in einem einstöckigen Im&&smMua^ t. ¥ Anlagen und Arbeitß^eiß-jJi so eKge-*!.« ^l ".^- - ■ίο*«,

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normales Wachstum.

Die Yernuchsrationen werden den Truthähnen vom zweiten bis sechsten Lebenstag bia zur sweiten bis vierten Lebenswoche verabreicht und die Uirkung des Beifutteriuittels wird in Form der relativen Gewichtszunahme jeder Gruppe bewertet, berechnet als der Prozentsats der durchschnittlichen Gewichtszunahme der entsprechenden Vergleichsvögel (als 100 5*).

Die Ergebnisse dieser Tests, die mit Truthähnen unter Bedingungen frei von der Einwirkung von Hietomoniasis oder anderen Krankheiten durchgeführt weiten, sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt.

TABELLE II

Wirkung von 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat auf das Wachstum von Truthähnen mit einem Alter von 1/2 bis 4 Vo eh en

Gruppe	1-Methyl-5-nitroimiäazol-2-	Gewichts
	ylmethylcsrbamat, i*	zunahme
1		393,0 g
2	0,003	+ 3,2 Jb
3	Ot 006	+ 1,0 5fc
4	0,012	+ 1,9 # '
5	0,015	+ 1,6 io
6	0,02	+ 4,2 56
7	O_yO3	+ 0,6 5έ

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Aus den Ergebnissen von Tabelle II ist zu entnehmen, daß die durchschnittliche Wachstumsreaktion der Vögel bei jedem verabreichten Konzentrationswert positiv ist. Die einzelne Gruppe hat durchschnittlich eine um + 1,0 bis + 4,2 $> erhöhte Gewichtszunahme gegenüber den Vergleichstieren. Wichtiger ist jedoch, daß die gesamte durchschnittliche Wachstumsverbesserung bei allen Vögeln, die 0,003 bis 0,03 ⁰A 1-Methyl-f5~nitro imidazole 2~ylmethylcarbamat aufnehmen, + 2,2 io beträgt. Die Ergebnisse zeigen somit schlüssig, daß 1-Metliyl-5-"nil;?/oinjifl8^ol-2~ylinethylcarbainat ein wirksamer Wachstumsförderer ist, da die Ergebnisse in Abwesenheit von Krankheit erhaltan worden

Beispiel

Das vorliegende Beispiel, veranschaulicht die Wirkung der Verabreichung einer Grundration, die 0,006 # 1~Methyl-5-nitroimidazol-2-ylrnethylcarbamat enthält, an Schweine im Vergleich mit einer Vergleichsgruppe von Schweinen, denen nur die Grundration verabreicht wird.

Die bei diesem Test verwendeten Schweine sind durchschnittlich 4 Wochen alt. Die Tiere werden in zufälliger Weise in der Reihenfolge des abnehmenden Gewichts innerhalb einen Wurfe eingeteilt. Die Schweine werden einzeln Jeweils nach 28 Tagen gewogen und sie werden in der Gruppe bei einen ])urchschnitt von 34 kg (75 lbe.) gewogen. Der Versuch wird nach 112 Tagen beendet. Die Grundration hat folgende Zusammensetzung:

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. Schweinegrundration

Maismehl

entwässertes Luzernemehl Weizenmittelmehl getrocknetes Molkeprodukt Sojabohnenmehl Eleison- und Knochenmehl Kaliumcarbonat Salz

Mangan-II-oxyd Kalziumpantotnenat Zinkoxyd

Kupferoxyd

Eisencarbonat Kalziumjodat D-aktiviertes Iiersterin Ribo flavin-Ergän zung Vitamin B^g-Ergänzung

Niacin

Cholinchlorid Vitamin Α-Ergänzung (Palmitat)

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IXI zusammengestellt:

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140	CM	Ot	in	co	O » Τ⁶·
140		C ■Η (U	m	OJ	er» ι* O
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ORiGlNAL INSPECTED

e III zeigt, daß die Schweine, die 0,006 # 1~Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbainat als Beifuttermittel auf nehmen, eine aus8erordentliehe Erhöhung der durchschnittlichen täglichen Zunahme gegenüber den Vergleichßgruppen geigen. Die Berechnung zeigt, daß die durchschnittliche tägliche Gesamtsunahme der Schweine, die das Beifuttermittel aufnehmen_f um 104 g (0,23 pound) (21 #) größer ist als bei den Vergleichßgruppen.

Es ist auch ersichtlich, daß die Putterv/irksamkeit (d.h. kg verbrauchtes Futter/1 kg Gewichtszunahme) erhöht wird, wenn 1 -Kethyl~5-uitroimi'3azol~2-ylmethyl carbamat beigefüttert wird. Bin Gesamtiurchschnitt der Putterwirksamkeitsergebnisee zeigt, daß die Vergleichsgruppen 3»82 kg Futter zur Erzeugung von 1 kg Körpergewichtszunahme benötigen, während die behandelten Gruppen 3»56 kg Putter benötigen, um I kg Gewichtszunahme su erzeugen. Demzufolge sind durchschnittlich 0,26 kg (7 ⁰Jo) weniger von dem mit dem Beifutterraittel versehenen Putter erforderlich, um eine Erhöhung des Tiergewichts um 1 kg zu erzeugen ο

Die Wiederholung der obigen Teste bei 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat-Konaentrationen von 0,003 und 0,012 i° zeigt gegenüber den Vergleichsgruppen eine Erhöhung der durchschnittlichen täglichen Zunahme um 7 bzw. 3 1».

Die Vorteile der vorliegenden Erfindung werden, wie oben bereite erwähnt, ebenso erhalten, wenn 1-Methyl-5~nitroimidazol-2-ylmethylcarbaiDat im Tiertrinkwasser oder in Putter und im Trinkwasser verabreicht wird. Wenn die Droge im Trinkwasser oder im Putter und im Trinkwasser verab-

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»I .WI

reicht wird, so werden natürlich die Doeierungskonzentrationen so eingestellt_f daß die gesamte pro Sag aufgenommene Henge 0,0015 bis etwa 0,0? fo im Tierfutter äquivalent istc

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Claims

^{12 5}^⁸ 1?. Oktober 1969

P A 2EN Ψ ANSP RÜG H Ii ;

ι, Mittel aur BöBchlciimigung des Vfeyhübi'.Jüa von

bekenn-zeichnest durch ein {gier futter ml'c, einem Gehalt 7nn etwa 0,0015 bis etwa 0,03 ^ i-Methyl-5-'altroiiaiaa2ol-2-yl methylcarbamate

?., Mittel nami Aunpraah 1, dadurch gekounaeiclmet,

daa Futter etwa 0,003 bis etwa 0,013 $ i-Möliluyl-5-πitroiiiiidazol~2"ylme bhy ί.οί).χ·ϊ»ε-Λΐ«t enthrllt _s

3, Hibbel zur ffordjymg dee V/aöhstwms von Bier en, gekennzeichnet durch citv/a η,00075 bis etwa 0,015 # 1-Methyl-.^rj-nitroimida2ol"2-ylweth:ylcarbaiaat in Viasawr =

<!·, Mit bei naoh Anspruch 3» dadurch gekennadiolmab, daü

das Wasser etwa 0,0015 bia ebv/a 0,0065 ^ i-Methyl »S-nitroii,jidazol-2-yliflsthyl(J^!irbamat enthält»

Verfahren aur Förderung des Wachstums Tön IM

gekennzelohnet, daß man den Tieren ein IPufefcer mib ei π sin Gehalt yon et v/a. 0,0015 biu etwa 0,03 96 1~Hebliyl-5-nitro,imida2ol-2-ylnii3thjrlcarbamat verabreichfc·

6, Verfahren nach Anspruch 5? dadurch daa das Futter ebwu 0,003 bia etwa-0,013 # I-Mofehyj «.'» nitroin)MlaKül-2-y.lii!t!bii/lüarbii»ivit enthält;,

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7o Verfahren zur Pörüerung dee Wachstnas von !Tieren,

dadurch gekennzeichnet^ daß man den !leren V&sser mit einem Gebalt von etwa 0,00075 bis etwa 0,015 # i-tfethyl-5-nifcroiffiidazol-2~ylmethyloarbaiiiut verabreicht.

8, Verfahren nach Anspruch 7» dadurch g

riefe, daß das Viasaer etwa 0,0015 bin etwa 0*0065 ^cß> ■1~Methyl-5-nitroiinidazol~2--ylinetbyXcai^>>/aiDat enthält

9» Verfahren zur Erhöhung der PutterwirlcBamlceit eines

Tisrfuttsrs, dadurch gekenniseiobnot» daß man Jem Futter etwa 0,00)5 hlü etwa 0,03 # -i"Methyl-5-nltroimidazol~2-ylme fchyJ.oarbaBiat iuioatat_B

iOo Vorfahren naoh Anapruoh 9; dadurch gekemiaelöhnet;,

d_EiiJ iiiaa afewa O,ÖÜ3 bis etv/a 0,013 56 t-Mebhyl-5 -nitroifflidazol-2-ylmethylcarbaBiafe

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