DE1792758B1

DE1792758B1 - Mittel gegen Leberegel

Info

Publication number: DE1792758B1
Application number: DE1792758A
Authority: DE
Inventors: Dr Meer Samuel Van Der; Willem Dr Kruyt; Hendrik Pouwels
Original assignee: ACF Chemiefarma NV
Current assignee: ACF Chemiefarma NV
Priority date: 1965-05-04
Filing date: 1966-05-03
Publication date: 1974-01-10
Also published as: DE1792758C2; BE680318A; NL6505635A; DK117774B; CH469027A; US3482016A; DE1543792B1; GB1122244A; NL140732B

Description

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom und Y Chlor oder Brom bedeutet, und/oder an einem oder mehreren Alkalisalzen dieser Biphenole.

Die Erfindung betrifft ein Mittel gegen Leberegel, das gekennzeichnet ist durch ein Gehalt an einem oder mehreren Biphenolen der allgemeinen Formel

OH OH

Das erfmdungsgemäße Mittel enthält einen oder mehrere physiologisch verträgliche inerte Träger.

Die wirksamen Biphenole sowie ihre Alkalisalze sind bereits bekannt (vgl. beispielsweise die USA.-Patentschrift 2487 799, Ind. Eng. Chem. 38, 701 [1946], Pharm. Soc. Japan 72, 1403 [1952], J. Chem. Soc. [London], Bd. 101, 1912, S. 1973 und Industrial and Engineering Chem., Bd. 41,1949,S. 2176 bis 2184).

Diese Biphenole können nach an sich bekannten bzw. für analoge Verbindungen bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch die Halogenierung entsprechender Ausgangsverbindungen.

Die Biphenole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind zwar bekannte Verbindungen, es war jedoch nicht bekannt, daß sie eine antiparasitäre Wirksamkeit besitzen und insbesondere gute Wirkstoffe gegen Leberegel bzw. Leberegelbefall sind.

Der Leberegelbefall bzw. die Fascioliase ist eine Krankheit, von der insbesondere Schafe oder Vieh befallen werden, an der jedoch auch andere Warmblüter und sogar in manchen Fällen Menschen leiden. Verursacht wird diese Krankheit durch den Leberegel (Fasciola hepatica), einen Parasiten, der in der Leber und den Gallengängen der infizierten Lebewesen gedeiht und dort Schäden verursacht, die das normale Funktionieren dieser Organe stören und sogar unterbinden. Die Endwirkung ist eine mehr oder weniger ernste Schädigung des allgemeinen Wohlbefindens und mitunter sogar der Tod.

Das erfindungsgemäße Mittel gegen Leberegel wird vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln und Tränken hergestellt. Dabei werden die Wirkstoffe mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt, beispielsweise mit Talkum, Magnesiumstearat, Stärke, Laktose sowie physiologisch verträglichen Lösungsmitteln.

Besonders wirksam sind Tabletten, die neben dem Wirkstoff 1 Äquivalent saures Natriumcarbonat bzw. Natriumbicarbonat enthalten. Möglich sind auch Zubereitungen in Form von Futterkomponenten oder Futtermitteln.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe in einer Dosis von etwa 10 bis etwa 30 mg/kg verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung sowie die Anwendung von erfindungsgemäßen Mitteln gegen Leberegel.

Beispiel 1

6.5 g 4,4',6,6'-Tetrachlor-o,o'-biphenol werden in 40 ml 1 n-Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 325 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung kann Tieren zur Bekämpfung von Leberegelbefall (Fascioliase) verabreicht werden.

Beispiel 2

1,6 g4,4',6,6'-Tetrabrom-o,o'-biphenol werden unter Rühren und Erhitzen auf einem Dampfbad in 100 ml eines Gemisches aus Polyäthylenäthern von Hydroxyfettsäuren gelöst. Darauf wird die Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 80 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung kann Tieren zur Bekämpfung der Fascioliase verabreicht werden.

B e i s ρ i e 1 3

Ein Gemisch aus 810 g 4,4',6,6'-Tetrabrom-o,o'-biphenol, 2770 g Laktose und 120 g Polyvinylpyrrolidon wird in üblicher Weise granuliert. Dann werden 400 g saures Natriumcarbonat, 140 g pulverisiertes Talkum, 70 g Natriumstearat und 190 g Maisstärke zugesetzt. Das Gemisch wird in der üblichen Weise zu 1000 länglichen Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 4,5 g aufgearbeitet.

Beispiel 4

Einige Ratten, denen subkutan Leberegel eingepflanzt worden waren, wurden mit einer einzigen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt. Drei Tage nach der Behandlung wurde der Prozentsatz der vernichteten Leberegel bestimmt. Einige Testtiere wurden zu Vergleichszwecken nicht behandelt. Die angewendete Methode ist analog der von E. Li en er t, Exp. Parasitol, 10, 223 (1960), beschriebenen Methode. Die erhaltenen Resultate gehen aus der folgenden Tabelle hervor.

Verabreichte Verbindungen

I PC=Cl, Y=Cl)

II (X=Br, Y=Br)

III PC=Cl, Y=Br)....

Prozentsatz der vernichteten
Leberegel

Dosierung

5 mg/
kg

57
48

10 mg/
kg

93
59
76

20 mg/
kg

94

Kontrolle

12
14
17

Beispiel 5

14 stark von Fascioliase befallene Schafe, deren Kot beträchtliche Mengen an Leberegel-Eiern aufwies, wurden mit länglichen Tabletten, hergestellt gemäß Beispiel 3, behandelt. Die jeweilige Dosis betrug bis zu 20 mg/kg Körpergewicht. Eine, zwei und drei Wochen nach der Behandlung wurde der Kot der Tiere auf das Vorhandensein von Leberegel-Eiern geprüft. Es wurde festgestellt, daß keine Ausscheidung von Eiern mehr erfolgte.

Beispiele

Zwölf Schafe, deren Kot durchschnittlich 73 Leberegel-Eier pro Gramm enthielt, wurden jeweils mit einer einzigen Dosis von 20 mg/kg 4,4'-Dibrom-6,6'-dichlor-o,o'-biphenol in Form einer Lösung, hergestellt nach der Methode von Beispiel 1, behandelt.

Zwei, drei und vier Wochen nach der Behandlung wurde der Kot der Schafe untersucht. Er war frei von Eiern des Parasiten.

35

Beispiel 7

Fünfzehn Schafe, deren Kot beträchtliche Mengen an Leberegel-Eiern enthielt, wurden mit länglichen Tabletten, hergestellt gemäß Beispiel 3, behandelt. Die Einzeldosis betrug 16 mg/kg Körpergewicht. Zwei und drei Wochen nach der Behandlung wurde der Kot der Tiere auf das Vorhandensein von Leberegel-Eiern untersucht. Es wurde festgestellt, daß keine Eier mehr ausgeschieden wurden.

Beispiel 8

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen gegen Leberegel (Fasciola hepatica) sowie der Toxizität wurden 4,4',6,6'-Tetrachlor-o,o'-biphenol (Verbindung I), 4,4',6,6'-Tetrabrom-o,o'-biphenol (Verbindung II), 4,4'-Dibrom-6,6'-dichlor-o,o'-biphenol (Verbindung III) und 4,4'-Dibrom-o,o'-biphenol (Verbindung IV) im Vergleich zu Hexachlorophen (Verbindung V) untersucht.

Dabei wurde als Testmethode eine Variante des Leberegeltests angewendet, der von E. L i e η e r t in »Exp. Parasit.«, 10, 223 (1960), beschrieben wird. Zur Durchführung dieses Tests werden Leberegel künstlich in Ratten implantiert, worauf diese Tiere mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt werden. Nach 3 Tagen wird der Prozentsatz der getöteten Leberegel bestimmt (vgl. auch das vorstehende Beispiel 4).

Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

40

45

55

60

Tabelle I

Einfluß von Biphenolen auf künstlich in Ratten
implantierte Leberegel

Verab	Prozentsatz der getöteten Leberegel	10 mg/kg	Dosierung von	40 mg/kg	Kon trolle
reichte Verbin	bei einmaliger	93	20 mg/kg
dung	5 mg/kg	59		—	12
I	60	76	94	—	14
II	57	—	—	76	17
III	48	79	60	—	14
IV	—	86		14
V	59

Neben den vorstehenden Versuchen, bei deren Durchführung die Verbindungen unter standardisierten, von den normalen Bedingungen abweichenden Bedingungen getestet wurden, wurden auch noch Versuche unter Verwendung natürlich infizierter Tiere durchgeführt. Bezüglich der Verabreichung erfindungsgemäßer Verbindungen ist auf die Beispiele 5, 6 und 7 der vorliegenden Anmeldung hinzuweisen. Setzt man unter identischen Bedingungen Hexachlorophen ein, so erhält man folgende Ergebnisse, die mit den Ergebnissen der Beispiele 5, 6 und 7 verglichen werden können:

Zehn von Fascioliase befallene Schafe, deren Kot beträchtliche Mengen an Leberegeleiern enthielt, wurden jeweils mit einer einzigen Dosis von 20 mg/kg Bis - (2 - hydroxy - 3,5,6 - trichlorphenyl) - methan oder Hexachlorophen in Form einer mit Hilfe eines Lösungsvermittlers (ein Polyäthylenäther von einer Hydroxyfettsäure) solubilisierten Lösung behandelt. Drei Wochen nach der Verabreichung enthielt der Kot von sechs Schafen noch Leberegeleier (die Ergebnisse dieses Versuch sind auch in der Literatur erwähnt, vgl. J. J. K ο ο ρ m a η et al in »Tijdsch. Diergeneesk.«, 89, S. 364 bis 375 (1964), insbesondere Tabelle II auf S. 368).

Ferner wurden die oralen Toxizitäten der obengenannten Verbindungen untersucht. Die LD₅₀ ist diejenige Dosierung, welche letal für 50% der Tiere ist. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Orale Toxizität (in mg/kg) der untersuchten
Biphenole bei Mäusen

Verabreichte Verbindung	LD₅₀
I	87,5
II	178
III	145
IV	>640
V	97

Aus diesen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Mittel bessere Mittel gegen Leberegel sind als bekannte Hexachlorophen enthaltende Mittel. Bezüglich der Verbindung IV ist darauf hinzuweisen, daß diese Verbindung gegenüber Hexachlorophen eine sehr geringe Toxizität aufweist, so daß auf diese Weise eine etwa gleiche Wirksamkeit mehr als ausgeglichen wird.

Claims

Patentanspruch:

Mittel gegen Leberegel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Biphenolen der allgemeinen Formel

OH

OH