DE3873603T2

DE3873603T2 - Zusammensetzung gegen coccidiosis.

Info

Publication number: DE3873603T2
Application number: DE8888107445T
Authority: DE
Inventors: Gianpaolo Maestrone; Eugene G Schildknecht; Govind G Untawale
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1987-05-11
Filing date: 1988-05-09
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2008-05-10
Also published as: CN1038475C; DK254588D0; KR970007189B1; IL86315A; ATE79256T1; NZ224550A; EP0290998A2; EP0290998B1; IE62523B1; AU617998B2; CN1030527A; IE881410L; DE3873603D1; KR880013574A; CA1337276C; JP2778630B2; EP0290998A3; DK254588A; US4839382A; JPS63287722A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verhütung und Behandlung von Kokzidiose in Tieren, Methoden zur Anwendung solcher Zusammensetzungen und solche Zusammensetzungen enthaltende Tierfutter.
Kokzidiose ist eine Krankheit, die durch zur Gattung Eimeria gehörende mikroskopisch kleine Protozoen-Parasiten, genannt Kokzidien, verursacht wird. Die Infektion wird in den Wirtstieren in Gang gebracht durch die Einnahme, üblicherweise gleichzeitig mit Futter, Wasser und/oder Fäkalien, von im Stadium sporulierter Oocysten befindlichen Eimeria-Organismen. Falls die eingenommenen Oocysten in den Darm eindringen, entwickelt sich aus den Oocysten rasch das infektiöse Stadium der Eimeria und verursacht beträchtliche Schäden an den Innenwänden des Darms und des Caecums oder des Blinddarms ("intestinal pouch"). Blinddarmkokzidiose wird bei Hühnern beispielsweise primär durch den Mikroorganismus E. tenella hervorgerufen und verursacht die Zerstörung des Blinddarmepithels des Wirtstiers. Die Dünndarmkokzidiose der Hühner wird in erster Linie von anderen Eimeria-Arten verursacht, insbesondere E. necatrix, E. acervulina. E. maxima, E. brunetti, E. hagani, E. praecox und E. mitis. Bei Truthühnern werden die Kokzidiose-Infektionen insbesondere durch E. gallopavonis, E. meleagrimitis, E. adenoeides, E. meleagridis, E. dispersa, E. innocua und E. subrotunda verursacht, während bei Enten und Gänsen E. truncata und E. anseris, bei Rindern E. bovis, E. zurenii, E. alabamensis und E. auburnensis, bei Schafen E. ahsata, E. parva, E. faurei und E. arloingi und bei Schweinen E. debliecki und E. spinosa die wichtigsten Eimeria-Spezies sind, welche Kokzidiose verursachen.
Kokzidiose befällt Tiere wie beispielsweise Haustiere sowie die für Nahrung kommerziell gezüchteten Tiere. Selbst wenn solche Tiere die Infektion überleben, entstehen trotzdem beträchtliche wirtschaftliche Verluste, welche auf eine verminderte Effizienz der Futterverwertung und demzufolge ein langsameres Wachstum als normal zurückzuführen sind. Kokzidiose stellt besonders für die für menschliche Nahrung gezüchteten Tiere ein schwerwiegendes Problem dar und verursacht infolge Nichtkontrolle erhebliche wirtschaftliche Verluste bei der Zucht dieser Tiere.
Gegenwärtig stehen mehrere kokzidiostatische Mittel für die Verhütung und/oder Behandlung der Kokzidiose zur Verfügung. Viele dieser Mittel (Kokzidiostatika) haben jedoch gewisse Unzulänglichkeiten. Tiere, die mit einigen der bekannten Kokzidiostatika behandelt wurden, zeigen manchmal eine verminderte Futterverwertung und geringere Gewichtszunahme als gesunde Tiere. Darüber hinaus wird die Entwicklung einer Resistenz gegen die häufiger verwendeten Mittel zu einem immer grösseren Problem, und zwar zu einem, das bei der erfolgreichen Bekämpfung von Kokzidiose einen einschränkenden Faktor darstellt. Weitere, insbesondere neuere und wirksamere ionophore Mittel weisen einen sehr engen Sicherheits- und Wirkungsbereich auf mit resultierenden Toxizitätsrisiken für behandelte Tiere sowie für andere Nutztiere und Menschen, und zwar infolge zufälliger oder unbeabsichtigter Kontakte bzw. Einnahme.
Die am häufigsten verwendeten und im Handel verfügbaren Kokzidiostatika gehören zur Gruppe der Polyäther-Antibiotika, die aus verschiedenen Bakterienstämmen isoliert werden. Sie sind gekennzeichnet durch die cyclischen Aether-Teile ihrer chemischen Strukturen. Beispiele umfassen Monensin, Lasalocid, Salinomycin, Lonomycin und Narasin. Diese Antibiotika sind den Fachleuten auch als "Ionophore" bekannt, und zwar vermeintlich wegen ihrer Ionentransport-induzierenden Wirkungsweise.
Ein aus Streptomyces roseofulvus erzeugtes nicht-ionophores Antibiotikum, Frenolicin B, zeigte kürzlich in Hühnern eine antikokzidiose Wirkung gegen E. tenella [Omura, et al., J. Antibiotics, Vol. 38, No. 10, S. 1447-8 (1985)]. Bei Frenolicin B handelt es sich um ein Naphthochinon- Antibiotikum mit folgender Struktur.
Es wurde gefunden, dass Mittel, die eine Kombination von Frenolicin B und einem ionophoren Polyäther-Antikokzidiosemittel enthalten, eine bemerkenswert verstärkte Aktivität gegen Kokzidiose besitzen, welche durch ionophoren-resistente Eimeria verursacht wurde. Die Wirksamkeit der vorliegenden Zusammensetzungen ist grösser als diejenige, die man im Hinblick auf eine einfache additive Wirkung der zwei Komponenten erwarten würde.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur Verhütung und Behandlung von Kokzidiose in Tieren, die eine Mischung von therapeutischen Mengen von Frenolicin B und einem ionophoren Polyäther-Antikokzidiosemittel enthalten. Eine oder beide dieser Komponenten liegen gegebenenfalls als Antibiotikum oder als pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon vor, da es in der Veterinärmedizin bekannt ist, dass die Ester- oder Salzformen solcher Antibiotika ebenso wirksam sind wie das Antibiotikum selbst bei der Behandlung von Tieren. Die Ester- oder Salzform kann sogar aus Gründen der Wirtschaftlichkeit, Bequemlichkeit, Stabilität und/oder Toxizität ausgewählt werden. Die vorliegende Erfindung eignet sich zur Verhütung oder Bekämpfung von Kokzidiose in Tieren, insbesondere bei Geflügel, durch orale Verabreichung der beschriebenen Zusammensetzung. Schliesslich betrifft diese Erfindung Tierfutter, welche die beschriebene Zusammensetzung enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend als einen Aspekt eine Zusammensetzung zur Verhütung oder Bekämpfung von Kokzidiose in Tieren, enthaltend als erste Komponente (a) Frenolicin B oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. Ester davon und als zweite Komponente (b) ein ionophores Polyäther-Antikokzidiosemittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. Ester davon, wobei besagte erste und zweite Komponente in solchen Mengen vorhanden sind, die in Kombination synergistisch wirksam sind zur Bekämpfung von mindestens einem Kokzidiose hervorrufenden Stamm von Eimeria.
Diese Zusammensetzungen sind insbesondere durch ihre verstärkte Wirkung gegen besonders infektiöse ionophoren-resistente Stämme von Eimeria in Tieren nützlich, insbesondere gegen diejenigen, welche Kokzidiose-produzierende Organismen enthalten, die das Geflügel befallen, wie z.B. E. tenella, E. maxima and E. acervulina.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind bei Verabreichung an Tiere, wie beispielsweise Haustiere sowie für die Nahrung kommerziell gezüchtete Tiere, wie Geflügel, Rindvieh, Schafe und Schweine, wirksam in der Prophylaxe und Behandlung von Kokzidiose. Das Frenolicin B wirkt synergistisch mit der ionophoren Komponente der erfindungsgemässen Zusammensetzung, woraus sich eine grössere Aktivität gegen ionophoren-resistente Kokzidien ergibt. Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Verwendung von Frenolicin B den Einsatz reduzierter Mengen der ionophoren Komponente ermöglicht, was eine Reduktion des Toxizitätsrisikos und der damit verbundenen typischen Nebenwirkungen, wie z.B. ein nachteiliger Einfluss auf die Einnahme von Futter und Wasser und die Futterverwertung, mit sich bringt.
Die Herstellung und Isolierung aus Streptomyces roseofulvus des erfindungsgemäss verwendeten Frenolicin B ist im Artikel von Iwai et al., J. Antibiotics, Vol. 31, No. 10, S. 959-965 (1978) beschrieben. Die Polyäther- Komponente der vorliegenden Erfindung kann beliebig einen der bekannten antikokzidiosen Ionophore umfassen, wie beispielsweise Monensin, Lasalocid, Narasin, Nigericin, Lonomycin, Dianemycin, Salinomycin, Maduramycin (Antibiotikum X-14868A, beschrieben in US Patent Nr. 4.278.663) und den Trimethylenglycyläther von Maduramycin sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester. Andere Beispiele dieser Gruppe sind in der Literatur, z.B. in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 3, 3rd Edition (1978) beschrieben. Andere, als Kokzidiostatika nützliche Ionophore sind die in US Patent Nr. 4.565.862 beschriebenen Aether von Maduramycin, die in US Patent Nr. 4.263.427 beschriebenen Monensinurethan-Derivate sowie das in US Patent Nr. 4.510.317 beschriebene Antibiotikum X-14934A. Besonders bevorzugte in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhandene, ionophore Polyäther-Antikokzidiosemittel sind Lasalocid, Monensin, Salinomycin und Narasin.
Die einzelnen Komponenten (a) und (b) der erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden in entsprechenden Mengen eingesetzt, die bei der Bekämpfüng Kokzidiose-verursachender Mikroorganismen synergetisch sind, insbesondere gegen jene Stämme, welche infolge längerer Behandlung mit Ionophoren Resistenz oder Kreuzresistenz gegen diese entwickelt haben.
In der Praxis und zahlenmässig ausgedrückt liegt das Gewichtsverhältnis von Frenolicin B oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon [Komponente (a)] zum ionophoren Polyäther- Antikokzidiosemittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon [Komponente (b)] zum Beispiel im Falle von Lasalocid oder Monensin im allgemeinen im Bereich von 1:15 bis 4:1, vorzugsweise 1:3 bis 3:1; im Falle von Salinomycin oder Narasin im allgemeinen im Bereich von 1:10 bis 5:1, vorzugsweise 1:3 bis 4:1; und im Falle von Maduramycin oder dessen Trimethylenglycyläther im allgemeinen im Bereich von 1:1 bis 20:1, vorzugsweise 2:1 bis 8:1.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Verhütung oder Bekämpfung von Kokzidiose in Tieren durch orale Verabreichung der oben definierten erfindungsgemässen Zusammensetzung. Die beste Ausführungsart dieser Methode besteht darin, die Zusammensetzung mittels des Futters oder des Trinkwassers zu verabreichen. Demgemäss wird die Zusammensetzung in das Futter bzw. Trinkwasser eingefügt, bevor dieses eingenommen wird.
Die erfindungsgemässen Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere enthalten als erste Komponente (a) Frenolicin B oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. Ester davon und als zweite Komponente (b) ein ionophores Polyäther-Antikokzidiosemittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. Ester davon, wobei besagte erste und zweite Komponente in solchen Mengen vorhanden sind, die in Kombination synergistisch wirksam sind zur Bekämpfung von mindestens einem die Kokzidiose hervorrufenden Stamm von Eimeria.
Die verbesserten erfindungsgemässen Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere werden durch Vermischen der Wirkstoffe (a) und (b) mit geeignetem, gewöhnlich in Tierfuttermitteln oder Trinkwasser verwendetem Träger- oder Verdünnungsmaterial hergestellt. Beliebiges Futtermittel kann mit den wirksamen Komponenten (a) und (b), einschliesslich gewöhnlicher Trockenfuttermittel, flüssiger Futtermittel und pelletierter Futtermittel, vermengt werden.
Die eigentliche Konzentration der Wirkstoffe in den erfindungsgemässen Futtermitteln kann selbstverständlich den individuellen Bedürfnissen angepasst werden und in einem grossen Bereich variieren. Die einschränkenden Kriterien der Konzentration bestehen darin, dass die minimale Konzentration eine ausreichende Menge der Wirkstoffe ergibt, um die erwünschte Behandlung der Kokzidiose zu ermöglichen, und dass die maximale Konzentration eine Menge eingenommener Zusammensetzung erlaubt, die keinerlei nachteilige oder unerwünschte Nebenwirkungen verursacht. Diese kann natürlich je nach Wirksamkeit und der üblicherweise empfohlenen Dosierung des einzelnen, gewählten Ionophors variieren. Darüber hinaus können die erforderlichen Mengen jeder Komponente wegen der sich gegenseitig verstärkenden Wirkung der Wirkstoffe vorteilhaft weniger sein als diejenigen, welche für die üblicherweise empfohlene Dosierung der individuellen Komponenten bei deren separater Anwendung als Kokzidiostatika verwendet würden. Demzufolge kann die für die erfolgreiche Bekämpfung von Kokzidiose benötigte Menge der Ionophore mit Vorteil reduziert werden. So liegt die ionophore Komponente normalerweise in einer Menge von 25 bis 90 %, vorzugsweise 33 % bis 75 %, der normalen empfohlenen Dosierung für das fragliche Ionophor vor. Eine durchschnittliche empfohlene Dosierung betrüge beispielsweise für Lasalocid bei der Vorbeugung von Kokzidiose in Geflügel 100 ppm (zugelassener Bereich 75-125 ppm). Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Zusammensetzungen das Ionophor und Frenolicin B im Verhältnis von 1/3 bis 3 Gewichtsteilen Frenolicin B/Gewichtsteil Lasalocid, was in den kokzidioziden Futtermitteln eine Dosierung von 25-30 bis 75-90 ppm für das Lasalocid oder Frenolicin B ergibt, und zwar basiert auf einer typischen Dosierung für das Ionophor. Die bevorzugte Gesamtkonzentration von Lasalocid beträgt demzufolge in den erfindungsgemässen Antikokzidiose-Futtermitteln von 0,0025 Gewichts-% bis 0,009 Gewichts-%.
In Kombination mit den bevorzugten Dosierungen für Frenolicin B, 10- 100 ppm (0,001 Gewichts-% bis 0,01 Gewichts-%), betragen weitere bevorzugte Dosierungsbereiche der Ionophore: Dosierung im Futter US FDA-zugelassene Dosierung : Geflügel Monensin Salinomycin Narasin Maduramycin Trimethylenglycyläther von Maduramycin
Als Gewichtskonzentration ausgedrückt betragen diese 0,003 bis 0,01 % (Monensin), 0,0015% bis 0.005% (Salinomycin), 0,002% bis 0,005% (Narasin) und 0,0002% bis 0,0005% (Maduramycin, Trimethylenglycyläther von Maduramycin).
Was die Gesamtmenge der Komponenten (a) und (b) in den Antikokzidiose-Futtermitteln betrifft, beträgt diese im allgemeinen 0,001% bis 0,025 % bezogen auf das Gewicht des Futters, vorzugsweise im Falle von Lasalocid oder Monensin als Komponente (b) 0,004 bis 0,02 Gewichts-%; im Falle von Salinomycin oder Narasin als Komponente (b) 0,003 bis 0,01 Gewichts-%; und im Falle von Maduramycin oder dessen Trimethylenglycyläther als Komponente (b) 0,001 bis 0,005 Gewichts-%, wobei die erwähnten Prozente auf das Gesamtgewicht des die Komponenten (a) und (b) enthaltenden Antikokzidiose-Futtermittels bezogen sind.
Wie oben angedeutet, besteht die einfachste Methode zur Verabreichung der Antibiotika [Wirkstoffe (a) und (b)] darin, diese in das Tierfutter einzumischen. Die Antibiotika können jedoch auch nach anderen geeigneten Methoden verabreicht werden. Sie können beispielsweise in Tabletten, Drenchlösungen, Bolen oder Kapseln inkorporiert und den Tieren verabreicht werden. Die Formulierung der antibiotischen Verbindungen in derartigen Verabreichungsformen kann nach Methoden erfolgen, die in der veterinär-pharmazeutischen Praxis bekannt sind. Ungeachtet der Verabreichungsmethode(n) können die beiden antibiotischen Komponenten der erfindungsgemässen Zusammensetzung selbstverständlich unabhängig voneinander verabreicht werden, sofern schliesslich die synergistisch wirkende Kombination dem Tier verabreicht wird.
Die Methoden zur Formulierung von Wirkstoffen, in die Futtermittel sind hinlänglich bekannt. Gewöhnlich stellt man einen konzentrierten Wirkstoffprämix her als Rohstoff für medikierte Futtermittel. Typische Wirkstoffprämixe können beispielsweise von 2,0 bis 150 g Wirkstoff/lb (453,6 g) Prämix enthalten. Der grosse Bereich ist auf den grossen Konzentrationsbereich des Wirkstoffs zurückzuführen, der im fertigen Futtermittel erwünscht sein könnte. Im Falle der vorliegenden Erfindung enthält der zur Verfügung gestellte Prämix als Futtermittelzusatz eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von Kokzidiose in Tieren, wie diese oben definiert ist, in einer solchen Menge, um bei Zugabe des Prämix zu einem für Tierfuttermittel oder Trinkwasser gewöhnlich verwendeten geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel ein Futtermittel für Tiere zuzubereiten, das von 0,001 bis 0,025 Gewichts-% dieser Zusammensetzung enthält. Die Prämixe können entweder in flüssigen oder in trockenen Formulierungen vorhanden sein. Separat formulierte Prämixe für jede der beiden Komponenten (a) und (b) können einer Menge bestimmten Futtermittels zugegeben werden, um die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im fertigen medikierten Futtermittel zu ergeben.
Die Formulierung von Tierfuttermitteln, welche die für die nützliche Behandlung geeigneten Mengen an Antibiotikum enthalten, sind auf diesem Gebiet bekannt. Es ist lediglich notwendig, die für die Verabreichung an jedes Tier erwünschte Menge Wirkstoff zu berechnen, die von jedem Tier eingenommene Menge an Futtermittel pro Tag sowie die Konzentration der antibiotischen Verbindung im zu verwendenden Prämix zu berücksichtigen, und die geeignete Konzentration der antibiotischen Verbindung oder des Prämix im Futtermittel zu berechnen.
Die auf dem Gebiet der Tierfuttermittel normalerweise verwendeten, bekannten Methoden zur Formulierung, zum Mischen und zur Verarbeitung von Futtermitteln eignen sich vollkommen für die Herstellung von Futtermitteln, welche die antikokzidiosen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten. Typischerweise eignen sich die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Kokzidiose, wenn diese an Tiere verabreicht werden, und zwar in Futtergemischen, welche die Zusammensetzungen in einer Menge von 0,001% bis 0,025% bezogen auf das Gewicht des Futtergemisches enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Antikokzidiose Wirkung gegen ionophoren-resistente Feldstämme von E. tenella

Eine erfindungsgemässe Zusammensetzung, die gleiche Anteile von Frenolicin B und dem Ionophor Lasalocid enthielt, wurde auf ihre Wirkung gegen zwei Stämme von E. tenella geprüft. Diese Stämme waren über längere Zeit im Feld Ionophoren ausgesetzt worden, mit dem Ergebnis, dass sie reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ionophoren aufwiesen; dies zeigte sich durch eine erhöhte Mortalität und höhere durchschnittliche Infektionsgrade bei der Behandlung mit mehreren Ionophoren bei empfohlenen Dosierungen.
Es wurden zwei Wochen alte Broiler-Kücken, die von einer kommerziellen Brutanlage erhalten und in stromgeheizten, Drahtboden- Batteriebrutkäfigen gehalten wurden, in allen Untersuchungen eingesetzt. Zehn nach Gewicht und Geschlecht (50 % weiblich und 50 % männlich) ausgewählte Küken wurden in jeder Gruppe einbezogen. Die Küken wurden zwei Tage vor der Infektion medikiert und bis zur Beendigung des Versuchs, sechs Tage nach der Infektion, mit dem Antibiotikum versorgt. NIUK (nicht infizierte, unbehandelte Kontrollen) und und IUK (infizierte, unbehandelte Kontrollen) wurden ebenfalls in jeden Versuch eingeschlossen.
Broiler-Startermehl, eine vollständige Futterformulierung ohne Medikation, wurde als Basisfutter verwendet. Das medikierte Futtermittel wurde zubereitet, indem man dem Basisfutter die Wirkstoffe in der erwünschten Konzentration zugab. Jeder Wirkstoff wurde vor der Verwendung gründlich in das Mehl eingemischt, um eine homogene Mischung zu erreichen. In jedem Fall wurde das medikierte Futtermittel zwei Tage vor der Infektion, insgesamt acht aufeinanderfolgende Tage, zur Verfügung gestellt.
Die Infektion wurde herbeigeführt, indem man jedem Kücken oral 1,0 ml einer Suspension verabreichte, die 200.000 sporulierte, gründlich in sterilem destilliertem Wasser gerührte und suspendierte Oocysten von E.tenella enthielt. Mit Hilfe einer kalibrierten Spritze versehen mit einer stumpfen Nadel wurde die Suspension unmittelbar in den Kropf eingespritzt.
Bei Beendigung der Versuche wurden die überlebenden Kücken getötet und autopsiert, wobei die grössere Läsionen klassifiziert wurden. Auch die Kücken, die während der Versuche starben, wurden der autopsiert. Die Diagnose basierte auf der Lokalisation der Läsionen sowie auf deren Morphologie. Die ermittelten Zahlen wurden als durchschnittlicher Infektionsgrad (DIG) gemäss dem nachfolgenden Bewertungsschema ausgedrückt: 0 = normal, 1 = leicht, 2 = mässig, 3 = schwer, 4 = tot. Der DIG wurde berechnet aus der Summe der einzelnen Infektionsgrade dividiert durch die Anzahl der untersuchten Kücken.
Zudem wurden Gewichtszunahmen (in % bezogen auf NIUK) und Futterverwertung (durchschnittliche Futtereinnahme/durchschnittliche Gewichtszunahme) ermittelt.
Die Ergebnisse für die beiden Stämme von E. tenella sind in Tabellen 1 und 2 angegeben. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine 50 ppm + 50 ppm - Dosierungshöhe der Zusammensetzung von Frenolicin B und Lasalocid eine wesentlich grössere Aktivität aufwies als die 100 ppm - Dosierungen von entweder Lasalocid oder Frenolicin B allein. Dies ist besonders ersichtlich im Vergleich zu den Ergebnissen für 100 ppm Lasalocid. Auch die ausgezeichnete Futterverwertung, die selbst den nicht infizierten Kontrollen überlegen ist, wird gezeigt. Tabelle 1 E. tenella-Feldisolat FI-276 Behandlung Dosierung (ppm) Gewichtszunahme, % Futterverwertung Mortalität % Frenolicin B Lasalocid Frenolicin B + Lasalocid Tabelle 2 E. tenella-Feldisolat FI-277 Behandlung Dosierung (ppm) Gewichtszunahme, % Futterverwertung Mortalität % Frenolicin B Lasalocid Frenolicin B + Lasalocid

Beispiel 2

Kokzidiozide Wirkung gegen ein E. maxima-Feldisolat

Eine Bewertung gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde wiederholt für einen Feldstamm von E. maxima, der längere Zeit dem Monensin ausgesetzt war und infolgedessen resistent gegen Ionophore wurde. Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, dass eine 50 + 50 ppm- Dosierungshöhe der Zusammensetzung von Frenolicin B und Lasalocid wieder niedrigere durchschnittliche Infektionsgrade aufwies als die 100 ppm-Dosierungen von entweder Frenolicin B oder Lasalocid allein. Wiederum wurde eine überlegene Futterverwertung für die Kombination gegenüber derjenigen für das jeweils allein verwendete Antibiotikum gezeigt. Behandlung Dosierung (ppm) Gewichtszunahme % Futterverwertung Frenolicin B Lasalocid Frenolicin B + Lasalocid

Beispiel 3

Das Vorgehen des Beispiels 1 wurde bei der Evaluierung der antikokzidiosen Aktivität gegen ein gegen Ionophore (Monensin) resistentes Feldisolat wiederholt, das aus einer Mischung von E. acervulina (Hauptspezies) und E. maxima bestand, und wobei die Inoculation mit 500.000 sporulierten Oocysten/Kücken erfolgte. Behandlung Dosierung (ppm) Gewichtszunahme, % Futterverwertung Frenolicin B Lasalocid Lasalocid + Frenolicin B

Beispiel 4

Um die sich verstärkende Wirkung der Frenolicin B-enthaltenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gegen Stämme von Eimeria zu prüfen, die gegenüber verschiedenen Ionophoren unterschiedliche Grade von Resistenz aufweisen, wurde das Vorgehen des Beispiels 1 für drei Stämme wiederholt, wobei diese gemäss deren Resistenz gegen Monensin bewertet wurden, und zwar als hoch resistent (TABELLE 1), leicht resistent (TABELLE 2) bzw. empfindlich (TABELLE 3). Die verwendeten drei Stämme und die Inoculate waren wie folgt:
TABELLE 1 - E. tenella; 300.000 sporulierte Oocysten/Kücken;
TABELLE 2 - E. maxima; 200.000 sporulierte Oocysten/Kücken;
TABELLE 3 - E. acervulina 500.000 sporulierte Oocysten/Kücken.
In den unten tabellierten Ergebnissen handelt es sich bei der "Verbindung A" um den Trimethylenglycyläther von Maduramycin. Tabelle 1 - E. tenella Behandlung Dosierung (ppm) Gewichtszunahme, % Futterverwertung Frenolicin B Lasalocid Lasalocid + Frenolicin B Monensin Monensin + Frenolicin B Salinomycin Salinomycin + Frenolicin B Narasin Narasin + Frenolicin B Maduramycin Maduramycin + Frenolicin B Verbindung A Verbindung A + Frenolicin B Tabelle 2 - E. maxima Behandlung Dosierung (ppm) Gewichtszunahme, % Futterverwertung Frenolicin B Lasalocid Lasalocid + Frenolicin B Monensin Monensin + Frenolicin B Salinomycin Salinomycin + Frenolicin B Narasin Narasin + Frenolicin B Maduramycin Maduramycin + Frenolicin B Verbindung A Verbindung A + Frenolicin B Tabelle 3 - E. acervulina Behandlung Dosierung (ppm) Gewichtszunahme, % Futterverwertung Frenolicin B Lasalocid Lasalocid + Frenolicin B Monensin Monensin + Frenolicin B Salinomycin Salinomycin + Frenolicin B Narasin Narasin + Frenolicin B Maduramycin Maduramycin + Frenolicin B Verbindung A Verbindung A + Frenolicin B

Claims

1. Zusammensetzung zur Verhütung oder Bekämpfung von Kokzidiose in Tieren enthaltend als erste Komponente (a) Frenolicin B oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. Ester davon und als zweite Komponente (b) ein ionophores Polyäther-Antikokzidiosemittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. Ester davon, wobei besagte erste und zweite Komponente in solchen Mengen vorhanden sind, die in Kombination synergistisch wirksam sind zur Bekämpfung von mindestens einem die Kokzidiose hervorrufenden Stamm von Eimeria.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das ionophore Polyäther-Antikokzidiosemittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die Lasalocid, Monensin, Salinomycin, Narasin, Lonomycin, Nigericin, Dianemycin, Maduramycin, den Trimethylenglycyläther von Maduramycin und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester umfasst.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin (b) Lasalocid, Monensin, Salinomycin oder Narasin ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis der Komponente (a) zur Komponente (b) im Falle von Lasalocid oder Monensin als Komponente (b) im Bereich von 1:15 bis 4:1, im Falle von Salinomycin oder Narasin als Komponente (b) im Bereich von 1:10 bis 5:1, und im Falle von Maduramycin oder dessen Trimethylenglycyläther als Komponente (b) im Bereich von 1:1 bis 20:1 liegt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Gewichtsverhältnis im Bereich von 1:3 bis 3:1, 1:3 bis 4:1 bzw 2:1 bis 8:1 liegt.

6. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere enthaltend eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 6, worin die Komponente (a) in einer Menge von 0,001 % bis 0,01% bezogen auf das Gewicht des Futtermittels vorliegt.

8. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 7, worin die Komponente (b) Lasalocid ist, das in einer Menge von 0,0025 % bis 0,009 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels vorliegt.

9. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 7, worin die Komponente (b) Monensin ist, das in einer Menge von 0.003 % bis 0.01 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels vorliegt.

10. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 7, worin die Komponente (b) Salinomycin ist, das in einer Menge von 0,0015 % bis 0,005 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels vorliegt.

11. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 7, worin die Komponente (b) Narasin ist, das in einer Menge von 0,002 % bis 0,005 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels vorliegt.

12. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 7, worin die Komponente (b) Maduramycin oder dessen Trimethylenglycyläther ist, das in einer Menge von 0,0002 % bis 0,0005 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels vorliegt.

13. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach einem der Ansprüche 6 bis 12, worin die Gesamtmenge der Komponenten (a) und (b) 0,001 % bis 0,025% bezogen auf das Gewicht des Futtermittels beträgt.

14. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 13, worin die Komponente (b) Lasalocid oder Monensin ist und die Gesamtmenge der Komponenten (a) und (b) 0,004 % bis 0,02 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels beträgt.

15. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 13, worin die Komponente (b) Salinomycin oder Narasin ist und die Gesamtmenge der Komponenten (a) und (b) 0,003 % bis 0,01 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels beträgt.

16. Antikokzidiose-Futtermittel für Tiere nach Anspruch 13, worin die Komponente (b) Maduramycin oder dessen Trimethylenglycyläther ist und die Gesamtmenge der Komponenten (a) und (b) 0,001 % bis 0,005 % bezogen auf das Gewicht des Futtermittels beträgt.

17. Prämix als Futtermittelzusatz für Tiere enthaltend eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer solchen Menge, um bei Zusatz des Prämix zu einem für Tierfuttermittel oder Trinkwasser gewöhnlich verwendeten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel ein Futtermittel für Tiere zuzubereiten, das von 0,001 bis 0,025 Gewichtsprozent dieser Zusammensetzung enthält.

18. Verwendung von Frenolicin B oder eines pharmazeutischen annehmbaren Salzes oder Esters davon zusammen mit einem ionophoren Polyäther-Antikokzidiosemittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon in Mengen, die in Kombination synergistisch wirksam sind zur Bekämpfung von mindestens einem die Kokzidiose hervorrufenden Stamm von Eimeria, zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verhütung oder Bekämpfung von Kokzidiose in Tieren oder eines Antikokzidiose-Futtermittels für Tiere oder eines Prämix als Antikokzidiose-Futtermittelzusatzes für Tiere.