DE2629237A1 - Mittel zur bekaempfung von erkrankungen im veterinaerbereich - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Moxnidazol zur Therapie und Prophylaxe von Schweine-Dysenterie, Geflügel-Histomoniasis und Trichomonas-Infektionen bei Tauben. Moxnidazol ist der generic name der bekannten Verbindung 3-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl-methylenamino)-5-morpholinomethyl-2-oxazolidinon-hydrochlorid, deren Herstellung unter anderem in der US-Patentschrift 3 752 809 (patentiert am 14. August 1973) beschrieben ist. Aus dieser Patentschrift weiß man auch, daß die dem Moxnidazol verwandten Nitroimidazole und das Moxnidazol selbst gute antimikrobielle Wirkungen, insbesondere gegen Trichomonas vaginalis, zeigen und damit zur Behandlung von Trichomonas-vaginalis-Infektionen beim Menschen geeignet sind.

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 345 067 ist bekannt, daß sich 2-Isopropyl-1-methyl-5-nitroimidazol (Ipronidazol) zur Behandlung und Prophylaxe der Schweinedysenterie eignet. In der deutschen Offenlegungsschrift 2 354 786 wird Ipronidazol als therapeutisches Mittel bei Darmstörungen von Tieren oder als prophylaktisches Mittel beschrieben. Von R. F. Messersmith et al. [Veterinary medicine / Small Animal Clinican 9 (1973) 1021] wird auf eine rela- tiv hohe Metabolisierungsrate des Ipronidazols bei nur begrenzter systemischer Wirksamkeit hingewiesen. Ein Präparat, das zur allgemeinen Behandlung in der Massentierhaltung Verwendung findet, sollte jedoch eine gute systemische Wirkung besitzen, da die Therapie häufig erst beginnt, wenn die Herde bereits subchronisch erkrankt ist. Zu diesem Zeitpunkt der Erkrankung befinden sich die Erreger nicht nur im Darmlumen, sondern auch in den Dendritismassen und tiefen Krypten der Schleimhaut und sind daher nur schwer erreichbar.

Die Schweine-Dysenterie ist eine über viele Länder verbreitete Krankheit und fügt den Züchtern Jahr für Jahr erhebliche Verluste zu. Für das Ausbrechen der Schweine-Dysenterie macht man ursächlich den Organismus Treponema hyodysenteriae, ein großes Spirochetum, verantwortlich.

In der Junghennenaufzucht kann man im Alter von 3 - 9 Wochen ein Krankheitsbild beobachten, das mit Histomoniasis-ähnlichen Erscheinungen einhergeht und durch folgendes klinisches Bild bestimmt wird: Allgemeine Apathie, verminderte Freßlust, rauhes Gefieder, Durchfall sowie sehr häufig exsikkotisch verendete Tiere. Pathologisch-anatomisch lassen sich dabei Blind- und Dünndarmentzündungen mit Erosionen und Perforationen sowie fibrinöse Ablagerungen auf Darmschlingen, Leber und Herz feststellen. Die bei den Puten bekannten farbig abgesetzten eckigen Nekrosen der Leber sind selten zu beobachten, dafür jedoch diffus verteilt, stecknadelkopfgroße, grauweiße Herde. Daher wurde für dieses Krankheitsbild der Begriff: "atypische Histomoniasis" geprägt [H.-W. Schulze, Prakt. Tierarzt 3 (1975) 166].

In der Taubenhaltung treten nicht selten erhebliche Verluste durch Trichomoniasisbefall, auch "Gelber Knopf" genannt, auf. Die Ausfälle bei der Aufzucht von Jungtieren sind nicht unerheblich, weil die Jungtiere beim Füttern mit der Kropfmilch der Eltern ständig neu mit Trichomonaden infiziert werden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich Moxnidazol zur Behandlung von Tiererkrankungen, insbesondere zur Behandlung der Schweine-Dysenterie, der Geflügel-Histomoniasis und der Tauben-Trichomoniasis, eignet. Die besten Ergebnisse hinsichtlich Behandlung und Prophylaxe werden erzielt, wenn Moxnidazol den Tieren im Trinkwasser oder Futter verabreicht wird.

Es wurde gefunden, daß Moxnidazol bereits zur Vermeidung bzw. zur Heilung der Schweinedysenterie bzw. Geflügel-Histomoniasis führt, wenn es den Tieren in Mengen von z.B. 2 mg/kg Körpergewicht im Futter bzw. Trinkwasser zugeführt wird. Dementsprechend kann Moxnidazol zu prophylaktischen Zwecken in Mengen von beispielsweise ca. 2 bis 150 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise in Mengen von ungefähr 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden. Gegen die Trichomoniasis der Taube wirkt Moxnidazol bereits mit 15 mg/Tag/Taube. Der bevorzugte Anwendungsbereich liegt zwischen 2 und 150 mg/Tag/Taube.

Moxnidazol ist durch seine gute Wasserlöslichkeit für erkrankte Tiere insofern besonders geeignet, weil z.B. an Schweine-Dysenterie leidende Tiere in der Regel weniger fressen als gesunde Tiere, Trinkwasser dagegen in normalen Mengen zu sich nehmen.

Wenn Moxnidazol dem Trinkwasser zugesetzt wird, kann das sowohl in reiner Form als auch zusammen mit wasserlöslichen Beimischungen, z.B. Zucker wie Lactose, Dextrose etc. und Säuren wie beispielsweise Weinsäure, Zitronensäure u. a. geschehen. Solche Formulierungen erleichtern die Dosierung des Wirkstoffes und können ungefähr 1 bis ungefähr 95 Gew.-% des Moxnidazols enthalten.

Wenn den Schweinen Moxnidazol über das Futter verabreicht wird, kommen Gemische mit handelsüblichen trockenem Futter in Frage, wobei auch hierbei Vorgemische (Premixe) oder Zusatzfuttermittel hergestellt werden können.

Ein solches Vorgemisch kann vorzugsweise 1 bis 95 Gew.-% Moxnidazol enthalten. Als zusätzliche inerte Träger oder Streckmittel können beispielsweise Maismehl, Sojabohnenmehl, Austernschalenmehl, Calciumsilikat u. a. verwendet werden. Auch andere Therapeutika können zugesetzt werden. Dieses Vorgemisch kann dann handelsüblichem Futter beigemischt werden. Dabei ist auf eine voll- kommene Durchmischung zu achten, um die gewünschte Verteilung des Wirkstoffes im Futter zu erreichen.

In der Tierhaltung werden an ein therapeutisches Mittel, insbesondere aber an ein prophylaktisches Mittel, das über einen längeren Zeitraum gegeben werden soll, hohe Anforderungen gestellt, z.B. begrenzte Metabolisierung, gute systemische Wirksamkeit und vor allen Dingen eine gute Verträglichkeit. Moxnidazol besitzt neben einer verbesserten systemischen Wirkung eine gute Stoffwechselstabilität. Es zeichnet sich zudem durch eine geringe Toxizität und eine gute Allgemeinverträglichkeit aus. Aus dem Vergleich der LD[tief]50-Werte (mg/kg/Maus/p.o.) von Metronidazol, Ipronidazol und Moxnidazol läßt sich die Überlegenheit ersehen:

LD[tief]50-Werte der Maus per os in mg/kg

Metronidazol 1230

Dimetridazol 1900

Ipronidazol 970

Moxnidazol 2900

Die Erfindung betrifft somit auch Mittel zur Behandlung von Tiererkrankungen, insbesondere zur Behandlung der Schweine-Dysenterie, der Geflügel-Histomoniasis und der Tauben-Trichomoniasis.

1) Verfahren bei Geflügel (Junghennen und Puter):

Bei den Versuchsgruppen handelte es sich um Junghennen sowie 2 Puterherden in Bodenhaltung. Die Tiere waren häufig gleichzeitig an Kokzidiose und Histomoniasis erkrankt. Die Tiere wurden mit unterschiedlicher Dosierung über das Trinkwasser behandelt. Moxnidazol wurde als 10 %iges wasserlösliches Pulver eingesetzt. Die übrigen 90 % des Pulvers bestanden aus Laktose. In den 90 % können aber auch noch andere Begleitstoffe, Medikamente und Nährstoffe enthalten sein. Falls z.B. parallel eine Kokzidiosebehandlung erforderlich war, wurde immer eine 30 %ige Sulfachlorpyridazin-Mischung in der Dosierung von 1 g/l Trinkwasser verabreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung der Präparate konnte keine Unverträglichkeit oder Wirkungsbeeinträchtigung festgestellt werden.

Die Erhebung des parasitologischen Befundes erfolgte im Praxislabor bei 400-facher Vergrößerung. Es wurde in keinem Fall eine Wurminvasion ermittelt. Die Kokzidienbesiedlung wurde quantitativ nach folgendem Schlüssel beurteilt:

stark +++, mittel ++, gering +, negativ -

Es wurden Abstriche vom Blind-, Mittel- und Enddarm untersucht.

Bei den Kokzidienarten handelte es sich um E. tenella, E. brunetti, E. maxima und E. necatrix.

Der klinische Befund wurde nach Leitsymptomen dokumentiert.

Besserte sich das Herdenbild und hörten die Verluste auf, wurde die Behandlung als erfolgreich eingestuft.

Resultate

Fortsetzung

Fortsetzung

2) Prophylaktisches Verfahren bei Schweinen:

In der Schweinehaltung eines landwirtschaftlichen Betriebes traten in den letzten Jahren immer wieder, insbesondere in der Sommer-/Herbstzeit, mucoide Enteritiden auf. Nach Untersuchungen des Tiergesundheitsdienstes handelte es sich wahrscheinlich um eine Vibrionendysenterie.

Bei der Auswahl der Tiere wurde darauf geachtet, daß nur vergleichbare Gewichtsgruppen in den Versuch kamen. Es wurden 3 Medikamentengruppen und eine Kontrollgruppe mit je 4 Untergruppen - verteilt auf beide Versuchsställe - gebildet. Eine Woche vor Versuchsbeginn wurden die Tiere entwurmt. Alle Tiere bekamen das gleiche industriell hergestellte Fertigfutter, nur mit unterschiedlicher Konzentration des Versuchspräparates.

Resultate siehe Tabelle:

In den Gruppen I und II konnte neben einer höheren Gewichtszunahme auch eine verbesserte Futterverwertung ermittelt werden.

Am auffallensten war jedoch der klinische Befund. In den Gruppen II und III konnte durch die prophylaktische Medikierung des Futters das Auftreten von länger anhaltenden Durchfall mit Inappetenz und Mattigkeit weitestgehend vermieden werden. Ebenfalls war auch in der Gruppe I ein Wirkungseffekt zu beobachten.

Resultate

3) Therapeutisches Verfahren bei Schweinen:

Bei ca. 2.800 Tieren, die in 11 Gruppen unterteilt und klinisch an Durchfall erkrankt waren, wurde nach der aethiologischen Ursache gefahndet. Es konnte mit einer Ausnahme eine Treponemadysenteria-Infektion festgestellt werden. Die Behandlung erstreckte sich über 3 - 5 Tage.

Bei den Tiergruppen 1 und 5 handelte es sich um jeweils verschiedene Herden eines gleichen Vormaststalles. Die erste Herde war wohl parasiten- und treponemenpositiv, wurde jedoch nur gegen Würmer behandelt, da der fluoreszenzmikroskopische Treponemenbefund erst nach Ausstallung der Tiere vorlag.

Die zweite Gruppe (Gruppe 5) erkrankte ebenfalls 10 Tage nach Einstallung und wurde nach Erhalt des positiven Treponemenbefundes erfolgreich behandelt. Der Durchfall sistierte nach 3 Tagen, während in der unbehandelten ersten Gruppe keine Besserung des Kotbefundes bis zur Auslieferung eintrat.

Bei den Tiergruppen 1, 4, 5, 6, 7, 9 und 11 wurden neben den Versuchsgruppen auch die Herkunfstbestände untersucht. Dabei wurden alle Sauen, deren Kotkonsistenz von der Norm abwich, auf Wurm- und Treponemenbefall untersucht. Der ermittelte Verwurmungsgrad schwankte zwischen negativ bis sehr stark, während Treponemen bei keinem Tier nachweisbar waren.

Eine klinische Besserung trat stets 1 1/2 - 2 Tage nach Behandlungsbeginn ein. Die Tiere wurden sichtlich munterer und der

Durchfall kam zum Stillstand. Nach 2 1/2 - 3 Tagen war dann auch wieder die Kotkonsistenz normal. Rezidive wurden in den Tiergruppen 8 und 9 festgestellt. Hier war jedoch die Nachbehandlung ebenfalls erfolgreich.

Resultate

Fortsetzung

Fortsetzung

Zeichenerklärung:

- = kein Befall

(+) = sehr schwacher Befall

+ = schwacher Befall

++ = mittelgradiger Befall

+++ = starker Befall

keine = keine Behandlung

bakteriologisch keine Salmonellen und Cl. perfringens nachgewiesen, es lag massive Coli-Infektion vor, die nur auf Trimetroprim/Sulfonamid in vitro und in vivo ansprach

4) Therapeutisches Verfahren bei Tauben:

Für den Versuch standen insgesamt 13 auswertbare Taubenbestände mit 634 Reisetauben zur Verfügung.

Zur Ermittlung des Trichomonadenbefalles wurden pro Bestand eine repräsentative Anzahl von Tieren mittels Tupferabstrichverfahren untersucht. Voraussetzung für die Einbeziehung eines Bestandes in den Therapieversuch war die Bedingung, daß bei mindestens 60 % der Kropfschleimabstriche mikroskopisch Trichomonaden nachgewiesen wurden. Alle untersuchten Tauben wurden entsprechend gekennzeichnet, damit sie im Anschluß an die Behandlung zur Ermittlung des Therapieerfolges herangezogen werden konnten.

Die entsprechende Moxnidazol-Dosis wurde über das Trinkwasser verabreicht, wobei von der Annahme ausgegangen wurde, daß der Trinkwasserbedarf einer Taube pro Tag ca. 40 ml beträgt.

Unter Berücksichtigung von Dosierung und Behandlungsdauer wurden 6 Versuchsgruppen gebildet.

Die Besitzer der in den Versuch einbezogenen Taubenbestände erklärten einstimmig:

1) Das mit Moxnidazol medikierte Trinkwasser wird ohne Schwierigkeiten aufgenommen.

2) Die klinisch erkrankten Tiere zeigen schon nach kurzer Zeit eine deutliche Besserung mit anschließender Heilung.

3) Die Ausfälle bei der Aufzucht der Jungtiere gehen erheblich zurück und die Entwicklung ist deutlich verbessert. (Diese Beobachtung findet wahrscheinlich die Erklärung darin, daß die Jungtiere mit der Moxnidazol-haltigen Kropfmilch der Eltern trichomonadenfrei gemacht wurden.)

4) Die Schlupfrate wurde nicht negativ beeinflußt.

Claims (9)

1. Verwendung von Moxnidazol zur Herstellung von oralen Mitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Schweinedysenterie.

2. Verwendung von Moxnidazol zur Herstellung von oralen Mitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Geflügel-Histomoniasis.

3. Verwendung von Moxnidazol zur Herstellung von oralen Mitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Trichomoniasis bei Tauben.

4. Verwendung von Moxnidazol gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Schweinefuttermittels.

5. Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Schweinedysenterie, dadurch gekennzeichnet, daß sie Schweinefutter oder Trinkwasser für Schweine und ungefähr 2 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht Moxnidazol enthalten.

6. Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Geflügel-Histomoniasis, dadurch gekennzeichnet, daß sie Trinkwasser für Geflügel und ungefähr 2 bis 150 mg/kg Körpergewicht Moxnidazol enthalten.

7. Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Trichomoniasis bei Tauben, dadurch gekennzeichnet, daß sie Trinkwasser für Tauben und ungefähr 2-150 mg/Tag/Taube Moxnidazol enthalten.

8. Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Schweinedysenterie, dadurch gekennzeichnet, daß es als Vorgemisch bzw. Futterzusatzmittel vorliegt und 1 bis 95 Gew.-% Moxnidazol enthält.

9. Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Geflügel-Histomoniasis und Trichomoniasis bei Tauben, dadurch gekennzeichnet, daß es als wasserlösliche Formulierung ungefähr 5 - 99 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Träger und ungefähr 1 bis 95 Gew.-% Moxnidazol enthält.