DE2311214C2

DE2311214C2 - Arzneiwirkstoffkombination

Info

Publication number: DE2311214C2
Application number: DE2311214A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Riehen Rehm
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-03-16
Filing date: 1973-03-07
Publication date: 1986-09-18
Also published as: DD107209A5; AU5193473A; AT324036B; AT329313B; BE796794A; IT1044231B; IL41477A0; IE37574B1; FR2181821A1; AU473561B2; CA1009953A; IE37574L; US3881003A; IL41477A; JPS5425089B2; ES412655A1; HU166710B; PH9538A; NL7302065A; JPS49412A

Description

Die Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination enthaltend N^I-(4,5-Dimethyl-3-isoxazQlyl)-sulfanilamid oder ein Alkalisalz davon (Komponente A) und 2,4-Diammo-5-(3,4,5-trirnethoxybenzyl)-pyrimidin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon (Komponente B) in einem Gewichtsverhältnis von A zu B von 1 :1 bis 20 :1. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 als infektionsverhindernder und infektionsunterdrückender Tierfutterzüsatz.

Beispiele für Alkalisalza der Sulfonamidkomponente sind das Natrium- und das Kaliumsalz.
Als physiologisch verträgliche Salze des 2,4-Diamino-5-(3,4_r5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins kommpa Säureadditionssalze mit den üblichen anorganischen und organischen Säuren in Betracht also beispielsweise Halogenide (Chloride, Bromide), Sulfat, Phosphat, Acetat, Citrat

In der Regel wird sowohl das Sulfonamid wie das Pyrimidin in freier Form (d. h. nicht als Salz) eingesetzt.
Besonders bevorzugt sind Gemische im Verhältnis 5 :1 und 9:1.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sind wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere z. B. gegen Salmonelien, E. coli, Pneumokokken, Staphylokokken, Streptokokken, Pseudomonas aeruginosa, Pasteurellen, und können daher beispielsweise in der Veterinärmedizin als Arzneimittel zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen insbesondere von Nutztieren wie Paarhufern (Schweine, Ziegen, Schafe, Rinder und vor allem Kälber), Unpaarhufern (Pferde), Hunde, Katzen, Geflügel (Hühner- und Gänsevögel) oder Fischen aber auch bei Versuchs- und Zootieren Verwendung finden oder als Zusätze zu Futtermitteln.

Im Falle der veterinärmedizinischen Anwendung kann die Wirkstoffkombination in Verbindung mit den üblichen, für die enterale oder parenteral Verabreichung geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien appliziert werden. Die Applikationsform der Wahl ist die Injektion, die entsprechende Formulierung also die Injektionslösung, die das Wirkstoffgemisch in Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel enthält Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Polyäthylenglykolä-

ther des Tetrahydrofurfurylalkohols mit etwa drei Mol Äthylenoxid pro Mol Alkohol, Dimethylformamid, „.

Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, 1,2-Propylenglykol, Dipropylenglykol, 1,3-Butylenglykol. \

Als besonders gut geeignete Lösungsmittel erwiesen sich Glycerinformal (25% 4-Hydroxyrnsthy!-!3-dioxc!ap. und 75% 5-Hydroxy-13-dioxan) und Polyäthylenglykole enthaltend 2—15 Äthylenoxidgruppen, insbesondere Diäthylenglykol.

Der Wassergehalt einer solchen Injektionslösung beträgt üblicherweise 5—50%, der Gehalt an organischem Lösungsmittel etwa 30—80%.

Die Präparate können sterilisiert sein und zusätzlich Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Beeinflussung der osmotischen Eigenschaften oder Verbindungen zur Einstellung eines bestimmten pH-Wertes enthalten.

Die Sulfonamidkonzentration liegt, bezogen auf das veterinärmedizinische Präparat, üblicherweise zwischen etwa 1 und 40%, vorzugsweise zwischen 10 und 30%. Die Injektionslösung ist auch zur Herstellung von Trinkwasserlösungen zur oralen Medikation geeignet; man erhält Lösungen, die mehrere Tage stabil sind bei Endkonzentrationen die vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 Gew.-% liegen.

Werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus Komponente A + Komponente B als Futtermittelzusätze verwendet, so kann das Gewichtsverhältnis innerhalb weiter Bereiche variieren, je nachdem ob es sich bei dem Futtermittel um ein gebrauchsfertiges Tierfutter oder um ein Vorgemisch (z. B. mit Getreidemehl) bzw. Konzentrat handelt. Die Endkonzentration der Wirkstofkombinatiou in einem gebrauchsfertigen Tierfutter sollte bei etwa 50—1000 ppm, vorzugsweise bei etwa 250—500 ppm !bgen. Geeignete Konzentrationen bei einem Vorgemisch sind 25 oder 50%. Die Erfindung betrifft also auch Futtermittel, die einen Zusatz der Wirkstoffkombination enthalten.

Als Futtermittel können in Frage kommen: Einzelne handelsübliche Futterkomponenten (wie z. B. Maismehl, Luzerne, Fischmehl, Sojaschrot) oder Mischungen der verschiedensten Komponenten (vgl. z. B. die in der folgenden Tabelle angegebenen Futterrezepturen).

Tabelle: Futterrezepturen

Pulvermilch	40,00
Mais	30,50
Zucker	7,00
Soja	6,00
Gerste	5,00
Fischmehl 63%	2,00
Fischmehl 70%	2,00
Fett	2,00
Hefe	WO
Luzerne	1,00
Dicalciumphosphat	1,00
Kalk	0,50
Salz	0,50
Prämix*)	1,00
Klei?	—
*) Der Prämix enthält pn Vitamin A	) kg Fertigful 12'000LE.
Vitamin D3	1'6OO I. E.
Vitamin E	351. E.
Vitamin Bi	5 mg
Vitamin B2	14 mg
Vitamin B12	50^
Calciumpantothenut	25 mg
Cholinchlorid	300 mg
Nicotinamid	60 mg

Futterbestandteil Gewichtsteüe

Prästarter- Starter- Grower-

Futter Futter Futter

10,00 2,00

53,50 60,50

2,00 0,50

15,50 14,00 ίο

5,00 8,00

440 4,00

2,50 3,00

2,00 —

1,00 1,00 15

1,00 1,00

0,50 0,50

1,00 1,50 20

— 2,50

30 60 mg

sowie Spurenelemente.

Aus der BE-PS 6 98 102 und der Uf PS 33 41 541 sind Kombinationen von Trimethoprim und Sulfonamide^ z. B. Sulfamethoxazol bekannt Die in der Humanmedizin bewährte Wirkstoff-Kombination Trimethoprim/Sulfamethoxazoi weist bei der Anwendung am Rind: den Nachteil auf, daß das Suifonamid im Organismus eine sehr viel kürzere Verweilzeit hat Demgegenüber kann mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination beim Rind eine antibakterielle Wirkung über einen größeren Zeitraum zwischen zwei Applikationen sichergestellt werden als dies mit der in der Humanmedizin erfolgreichen Wirkstoffkombination möglich ist

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen zeichnen sich durch eine relativ lange Halbwertszeit der Komponente A im Blutplasma insbesondere beim Rind aus, wodurch die relativ kurze Halbwertszeit der Komponente B insofern ausgeglichen wird, als nach dein Absinken des Blutspiegels der Komponente B unter einen therapeutisch wirksamen Wert durch die Komponente A noch ein Chemotherapeutikum in wirksamer Dosierung für längere Zeit im Organismus vorhanden ist Bei Applikation der Erhaltungsdosis wird erneut die Komponente B wirksam in Verbindung mit der noch vorhandenen und der neuerlich applizierten Komponente A. Durch diese Kombination einer intermittierenden kurzfristigen Therapie mit einem potenzierten Suifonamid und einer Langzeittherapie mit einem wirksamen Suifonamid wird eine reiativ niedrige Dosierung der Wirkstoffkombination ermöglicht

Vergleich der Halbwertszeiten

Präparat Sulfakomponeiite Halbwertszeit

beim Rind (i. v.)

Sulfamethazin Sulfamethazin 7 Std.

Sulfadoxin/Trimethoprim Sulfadoxin 9 Std.

Erfindungsgemäße

Wirkstoff kombination Isosulfafurazol 15 Std.

Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination bei der Behandlung von Infektionen von Nutztieren gegenüber bisher gebräuchlichen, gut wirksamen Präparaten^geht z. B. aus den folgenden, in der Fischzucht (Karpfen) erzielten Ergebnissen hervor: Bei kontinuierlicher Behandlung mit Chloramphenicol (620 ppm im Futter) betrug der Verlust an Tieren in 5 Teichen 10—30%.

Nach 5tägiger Behandlung mit der Wirkstoffkombination (3000 ppm im Futter) hörte das Fischsterben sogleich auf und es kam zu keinen weiteren Verlusten.

Beispiel

Futtermittel vormischung, bestehend aus:

N'-(4,5-Dimethyl-3-isox=izolyl)-suifanil amid

(Isosulfafurazol) 41,7% 20,8%

2,4-Diammo-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin 8,3% 4,2%

ίο Weizennechmehl 50,0% 75,0%

Die einzelnen Komponenten werden nacheinander in einen geeigneten Mischer (Planeten-Rührwerk, Trommel-Mischer) gegeben und solange gemischt, bis eine homogene Verteilung gewährleistet ist.

15 Beispiel 2

Wasserarme Injektionslösung für veterinärmedizinische Zwecke. 1 Liter dieser Lösung enthält:

20 204 g N'-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-sulfamlamid,

40,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4^-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, etwa 31 g NaOH reinst (q. s. ad pH 8,8—9,2) 250 g aqua dest Glycerinformal q. s. ad 1000 ml.

Herstellung:

Das Pyrimidin wird unter leichtem Erwärmen auf etwa 35" C und unter Stickstoffbegasung in Glycerinformal gelöst In dem ausgekochten und unter Stickstoffbegasung abgekühlten Wasser wird zunächst die Matronlauge und dann das Sulfonamid gelöst Die beiden Lösungen werden miteinander vermischt Es wird 30 auf pH 9,0 ± 0,1 eingestellt, mit Glyoerinformal auf 1000 ml aufgefüllt, durch Millipore 0.45 mm filtriert, in

braune 100-ml-Ampullen unter Stickstoff abgefüllt und schließlich 20 Minuten bei 120° C sterilisiert.

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneiwirkstoffkombination, enthaltend N'-(4£-DimethyI-3-isoxazolyl)-suIfamlamid oder ein Alkalisalz davon (Komponente A) und 2,4-Diammo-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon (Komponente B) in einem Gewichtsverhältnis von A zu B von 1 :1 bis 20 :1.

2. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 als infektionsverhindernder und infektionsunterdrückender Tierfutterzusatz.