DE1593977C3 - S^-Dinitrosalicylsäure-S-nitrofurfurylidenhydrazid sowie Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Futtermittel und Chemotherapeutika für die Geflügelzucht - Google Patents

Description

30

Die Erfindung betrifft das 3,5-Dinitrosalicylsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid der folgenden Formel:

Ο,Ν-^V- C = N-N

Ο,Ν

35 als Futtermittelzusatz und Chemotherapeutikum i der Geflügelzucht stellt daher eine praktisch bedeut same Bereicherung der in diesem Industriezweig an gewandten Maßnahmen dar.

Die obenerwähnten Eigenschaften der erfindungs gemäßen Verbindung wurden in verschiedenen Ver suchen überprüft.

Zur Prüfung der wachstumsfördernden Wirkung wurden je 18 frisch ausgebrütete Truthähne und Truthennen (Puten) 8 Wochen lang mit dem 3,5-Dinitrosalicylsäure - 5 - nitrofurfurylidenhydrazid behandelt, wobei dem handelsüblichen Futter auf der Gundlage von Getreidekörnern (angereichert mit Fett und Faserstoffen) jeweils 50, 200, 600 und 1200 Gewichtsteile NFSH je Million zugesetzt wurden (NFSH = Abkürzung für die erfindungsgemäße Verbindung).

Kontrollgruppen von je 18 Truthähnen und -hennen blieben unbehandelt. Die mittlere Gewichtszunahme wurde bestimmt, indem man das Gewicht der einzelnen Vögel sorgfältig registrierte und die Geschwindigkeit berechnete, mit der das Gewicht zunahm. Das Verhältnis der Gewichtszunahme bei behandelten und unbehandelten Tieren stellt, multipliziert mit dem Faktor 100, die Gewichtszunahme in Prozent dar, die durch die Behandlung gegenüber den unbehandelten Kontrolltieren erreicht wurde.

Beispielsweise wurde die mittlere Gewichtszunahme für eine Gruppe behandelter Truthähne (T) mit 4,87 Pfund festgestellt, während für eine Kontrollgruppe (C) die Gewichtszunahme nur 4,58 Pfund betrug. Die prozentuale Gewichtszunahme, die als das Verhältnis von TjC in Prozent ausgedrückt wurde, war somit

4 87
-~~ χ 100 = 106,3%,

d. h., daß die stimulierende Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung zu einer Erhöhung der Fleischproduktion von 6,3% führte.

In der folgenden Tabelle I sind die Versuchsergebnisse für Hähne bzw. Hennen zusammengestellt.

Tabelle I

sowie ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung und Futtermittel sowie Chemotherapeutikum in der Geflügelzucht mit einem Gehalt dieser Verbindung als Wirkstoff.

Das 3,5 - Dinitrosaiicylsäure - 5 - nitrofurfurylidenhydrazid besitzt, wie gefunden wurde, bei seiner Verabreichung an Geflügel als Futtermittelzusatz bzw. Chemotherapeutikum eine wachstumsfördernde und damit die Fleischproduktion steigernde Wirkung und eignet sich gleichzeitig zur Prophylaxe und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Geflügel, und die Verbindung ist auf Grund dieser Doppelwirkung von besonderem Wert für den produktiven Betrieb von Geflügelfarmen.

Es ist zwar bereits eine größere Anzahl von 5-NitrofurfuryIidenverbindungen bekannt, die gegen die verschiedensten Infektionskrankheiten bei Geflügel, unter anderem auch gegen die gefürchtete, als »Blackhead« bekannte Krankheit, wirksam sind (vgl. beispielsweise die DT-AS 1 199 782), jedoch ' zeichnet sich die erfindungsgemäße Verbindung den bekannten gegenüber durch die erwähnte zusätzliche wachstumsfördernde Wirkung aus, die auf Grund der bisherigen Erkenntnisse nicht vorauszusehen war.

Die hier beanspruchte Verwendung der Verbindung Konzentration in Futter

(Teile je
Million)

Ausgangsgewicht in kg
nach dem
Ausbrüten

Endgewicht in kg nach

einer

8wöchigen Behandlung

Gewichtszunahme in kg

TfC %

	0,05	Hähne
0*)	0,06	2,13
50	0,05	2,27
200	0,06	2,31
600	0.05	2,45
1200		2,18
	0,06	Hennen
0*)	0,06	1,81
50	0,06	1,86
200	0,05 ■	1,91
600	0,06	2,13
1200	Konirollversuchc.	1,91

2,08	100,00
2,21	106,33
2,27	108,73
2,39	115,06
2,12	105,18
1,76	100,00
1,80	102,58
1.85	105,17
2,08	118,35
1,85	105,17

Die Ergebnisse zeigen, daß die wachstumsfördernde Wirkung von NFSH bis 7.11 einem Betrag von 115 bis

118% ansteigt, so daß die· Fleischbildungsgeschwindigkeit bei normaler physiologischer Entwicklung bedeutend übertroffen wird. Die chemotherapeutische Wirkung des S^-Dinitrosalicylsäure-S-furfurylidenhydrazids zeigt sich besonders deutlich bei der (gegebenenfalls prophylaktischen) Behandlung einer Geflügelkrankheit, die als »Blackhead« bezeichnet wird.

»Blackhead« ist eine Gastrointestinalerkrankung, die bei Truthähnen und Puten aller Altersklassen vorkommt und außerdem eine ganze Reihe anderer Geflügelarten, wie Hühner, Perlhühner, Wachteln, Fasanen und Pfauen befällt. In der Veterinärmedizin ist die Krankheit im Hinblick auf ihre klinischen Symptome, die in einer Entzündung des Bilinddarms und der Leber bestehen, als Histomoniasis und infektiöse Enterohepatitis bekannt. Der für die Störung verantwortliche ätiologische Faktor ist ein mikroskopisches Geiselprotozon, das als Histomonas meleagridis bekannt ist. Der Parasit wird meistens beherbergt durch den gemeinen Geflügeldarmwurm Heterakis gallinarum und seine Eier, worin er längere Zeit leben kann. Diese Infektionsquelle ist in den meisten Fällen verantwortlich für die übertragung der gefürchteten Krankheit.

Die Vögel erwerben die Krankheit durch Verzehren von mit infizierende Organismen enthaltenden Ausscheidungen, verunreinigtem Futter oder Wasser oder durch Schlucken der erwähnten Eingeweidewürmer bzw. ihrer Eier, welche den Parasiten beherbergen. In der Regel sind Jungtiere besonders anfällig, und die Krankheit verläuft in kurzer Zeit tödlich, so daß sie oft bald nach Auftreten der ersten Symptome erliegen. Erwachsene Tiere kränkeln gewöhnlich einige Tage, bevor sie eingehen, und zeigen eine außerordentliche Abzehrung.

Die Prognose der Krankheit, insbesondere bei Truthähnen, ist meist ungünstig. Die Sterblichkeitsziffer unter den Tieren ist hoch und erreicht oft 100% des gesamten Geflügelhofes. Die schwersten Verluste treten auf während der ersten drei Lebensmonate, jedoch bleibt der Befall keineswegs auf dieses Alter beschränkt. Sehr häufig ist ein Ausbrechen der Krankheit während der Brutjahreszeit zu beobachten. In einigen Gegenden, die insbesondere durch schwere Regenfälle und feuchte Wachstumszeiten ausgezeichnet sind, wie im Mittelwesten und im Osten der USA, hat die Gefährdung derart zugenommen, daß man zu einer zeitweisen Einstellung dieser Branche der Geflügelzucht gezwungen war.

Die chemotherapeutische Wirkung von NFSH wird in Versuchen durch die Anwendung der Verbindung gegen Histomonas meliagridis bei Truthähnen und Puten, wofür NFSH besonders geeignet erscheint, erläutert. Die Heilwirkung wurde nachgewiesen bei zu Versuchszwecken infizierten Tieren; gemessen wurde die Unterdrückung der klinischen Symptome und der Rückgang der Sterblichkeit gegenüber unbehandelten Tieren, die ebenso infiziert worden waren.

Als wirksame Minimaldosis eines solchen Arzneimittels ließen sich 0,002 Gewichtsprozent im Futter feststellen, jedoch sind Konzentrationen bis zu 0,2% und sogar höher geeignet, wenn eine stärkere Wirkung erzielt werden soll, insbesondere wenn die Krankheit in heftigerer Form auftritt. Bevorzugte Mengen für die prophylaktische Verwendung liegen im Bereich von etwa 0,005 bis 0,01 Gewichtsprozent.

Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:

Eine bestimmte Anzahl von Breitbrust-Bronze-

Truthähnen bzw. Puten (Broad Breasted Bronze/ Turkeys) wurden in Käfigen mit Drahtboden gehalten, die in Bruträumen untergebracht waren. Wenn die Tiere etwa 6 Wochen alt waren, wurden sie in Einzelkäfige übergeführt, worin sie 2 bis 3 Tage blieben. Diese Isolationsperiode diente dazu, daß sich die Tiere an die neuen Ställe gewöhnten, ehe mit den Versuchen begonnen wurde. Es wurden dann zwei Gruppen mit gleicher Anzahl Versuchstiere gebildet, die beide infiziert wurden. Die eine Gruppe wurde vom Tag der Infektion an 21 Tage mit dem das NFSH enthaltenden Arzneimittel behandelt, während die andere, ebenfalls infizierte Gruppe als Kontrolltiere unbehandelt blieb. Die erste Gruppe wurde auch nach der Behandlung noch 7 Tage lang unter Beobachtung gehalten, um eventuelle Rückfälle festzustellen.

Die Infektion erfolgt durch Verabreichung von etwa 1000 Eiern des Hühner-Caecalwurms, Heterakis gallinarum. Die Behandlung wurde so geführt, daß die mit dem betreffenden Arzneimittel vermischten Futterrationen den infizierten Tieren ad libitum zur Verfügung standen. Während der gesamten Versuchsdauer wurde bei jedem einzelnen Tier das Gewicht und der Futterverbrauch registriert. Es zeigte sich, daß durch den Wirkungsstoffbestandteil des Futtermittels in der verabreichten Dosierung keine störende Einwirkung auf das natürliche Wachstum und die Gewichtszunahme der Tiere ausgeübt wurde.

Das Futter war handelsübliches Körnerfutter (s. oben).

Die Behandlung wurde mit verschiedenen Dosierungen zwischen 0,002 und 0,2 Gewichtsprozent im Futter durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle!!

Anzahl Versuchs tiere	Dosierung in %	Anzahl der Tiere, die befallen	Schutz wirkung in %	Mor talität	Uber- lebens- chance
		waren			in %
81	(Kon	81		81	0
	trollver
	such)
44	0,0020	15	65,9	9	79,5
26	0,0025	6	76,9	2	93,3
44	0,0030	9	79,5	0	100,0
44	0,0040	7	84,1	0	100,0
107	0,0050	4	96,3	0	100,0
33	0,0060	0	100,0	0	100,0
14	0,0075	0	100,0	0	100,0
11	0,0100	1	90,9	0	100,0
17	0,0150	0	100,0	0	100,0
3	0,0250	0	100,0	0	100,0
18	0,0300	0	100,0	0	100,0
2	0,0400	0	100,0	0	100,0
8	0,0500	0	■ 100,0	0	• 100,0
4	0,1000	0	100,0	0	100,0
4	0,2000	0	100,0	0	100,0

AusderTabelle II geht hervor, daß alle 81 infizierten, jedoch nicht behandelten Kontrolltiere mehrere Tage nach dem Infizieren schwere klinische Symptome zeiaten und keines von ihnen die 21 Tage dauernde

Versuchsperiode überlebte. Im Gegensatz hierzu zeigte sich bei den Versuchstieren, die eine protektive NFSH-Dosierung von 0,002% im Futter erhalten hatten, daß eine Schutzwirkung von 65,9% bestand und daß fast 80% der Tiere überlebten. Sämtliche Tiere, denen das Arzneimittel in einer Menge von 0,03% oder mehr verabreicht worden war, blieben überhaupt frei von klinischen Symptomen; sie überlebten die Infektion nach 21 Tagen zu 100%. Rückfälle wurden innerhalb der erwähnten zusätzlichen 7tägigen Beobachtungszeit nicht festgestellt.

üblicherweise arbeitet man die erfindungsgemäße Verbindung zwecks Verabreichung in einen festen, nichttoxischen und verdaulichen Träger ein, in welchem sie einheitlich und homogen verteilt ist. Chemisch inaktive Träger verdaulicher Natur sind pflanzliche Futtermittel der verschiedensten Art, wie gemahlener Mais, Maisschrot, getrocknete Brennereirückstände, Zitrusschrot, übliches Körnerfutter, Maische, Kratzfutter und andere normale oder handelsübliche Futtermittel. Solche die erfindungsgemäße Verbindung enthaltende Futtermittel werden den Tieren zum Genuß in beliebiger Menge vorgelegt. Das 3,5-Dinitrosalicylsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid kann auch in flüssigen Gemischen verwendet werden, wobei man es zweckmäßigerweise mit Hilfe von Magermilch, verdaulichen ölen, Syrup, Netzmitteln oder Emulgatoren im Trinkwasser suspendiert.

Für Handelszwecke und zur Erleichterung der Dosierung bei den sehr geringen Mengen des betreffenden Arzneimittels, die später in das Futter eingearbeitet werden sollen, stellt man zweckmäßigerweise ein Standard-Konzentrat mit einem hohen Gehalt an 3,5 - Dinitrosalicylsäure - 5 - nitrofurfurylidenhydrazid, der bis zu 95 Gewichtsprozent des Gemisches ansteigen kann, her. Als Träger verwendet man ein übliches nichttoxisches, inertes Material, wie Fullerde, Talkum, Bentonit, gemahlene Austernschalen, Kalkstein oder verschiedene Kreidearten, oder man vermischt das Mittel mit verdaulichen Stoffen, wie Sojabohnenschrot, Weizenschrot, Maiskeimschrot oder Maisschrot. Derartige Konzentrate werden dann bei Verwendung mit entsprechenden Nahrungsmitteln oder Futtermitteln verdünnt, so daß sich das Arzneimittel auf einfache Art dosieren und verabreichen läßt.

Das 3,5 - Dinitrosalicylsäure - 5 - nitrofurfurylidenhydrazid wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 3,5-Dinitrosalicylsäurehydrazid mit 5-Nitrofurfurol oder mit einem Acetal desselben oder mit einem Acylal von 5-Nitrofurfurol mit einer niedrigmolekularen Carbonsäure umsetzt.

Das beispielsweise als Ausgangsmaterial dienende 5-Nitrofurfurylidenacetat kann aus Fufurol, Salpetersäure und Essigsäureanhydrid nach der von GiI-m a η und Wright im Journal of the Chemical Society, Bd. 52 (1930), S. 2550—2554, beschriebenen Methode hergestellt werden. Das 3,5-Dinitro-salicylsäurehydrazid läßt sich aus einem Ester der 3,5-Dinitrosalicylsäure mit Hydrazin in üblicher Weise erhalten.

Beispiel
3,5-Dinitrosalicylsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid

17 g (0,07 Mol) 3,5-Dinitrosalicylsäurehydrazid wurden in einem Gemisch aus 200 ml Alkohol, 100 ml Wasser und 10 ml Schwefelsäure suspendiert. Die Suspension wurde nach Zugabe von 17 g (0,07 Mol) 5-Nitrofurfurylidendiacetat l'/₂ Stunde bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt gehalten. Das Gemisch wurde dann gekühlt und filtriert und der erhaltene Niederschlag zuerst mit wäßrigem denaturiertem Äthanol und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 110⁰C erhielt man 23,5g, d. h. 88,7% der Theorie, S^-Dinitrosalicylsäure-S-nitrofurfurylidenhydrazid vom F. 227 bis 229⁰C.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₂H₇N₅O₉:

Berechnet ... C 39,10, H 2,05, N 19,40%;
gefunden .... C 39,46, H 1,93, N 19,18%.

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   1. 3,5 - Dinitrosaiicylsäure- 5 - nitrofurfuryliden-

   O, N

   IO
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dinitrosalicylsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,5-Dinitrosalicylsäurehydrazid mit 5-Nitrofurfurol oder einem Acetal desselben oder mit einem Acylal von 5-NitrofurfuroI mit einer niedrigmolekularen Carbonsäure umsetzt.
3. 3. Futtermittel und Chemotherapeutikum in der Geflügelzucht, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3,5 - Dinitrosaiicylsäure - 5 - nitrofurfuryliden hydrazid als Wirkstoff.