DE1692498C

DE1692498C - Futtermittel für Geflügel

Info

Publication number: DE1692498C
Application number: DE19661692498
Authority: DE
Inventors: Toshio; Takamatsu Yasuto; Tokio; Yurugi Shojiro Kyoto; Masuda Katsutada Ashiya; Ishii (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-03-26
Filing date: 1966-03-26
Publication date: 1973-06-07

Description

NH₃ ⁺ X"

CH₃-C C-CH^-N⁺-C-CH,

" Il Il

HC C-R

N = C
H

worin R ein niederer Alkyirest und X ein Chlorion, Bromion, Jodion, Nitration. Sulfation oder Rhodanation ist.

25

Die Erfindung betrifft Futtermittel für Geflügel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt von 0.0016 bis 0,025 Gewichtsprozent an einem quaiernären Thiazoliumsalz der Formel

NH₃ ⁺ X-

N-C

CH₃-C

\ ^X"

C-CH₂-N⁺-C-CH₃

N = C
H

HC C-R (I)

S

worin R ein niederer Alkylresl und X ein Chlorion, Bromion, Jodion, Nitration, Sulfation oder Rhodanation ist.

Der durch R dargestellte niedere Alkyirest in dieser Formel kann beispielsweise Methyl, Äthyl. Propyl oder Isopropyl sein.

In der modernen Ernährung besteht das Bestreben zu schnellerer Erzeugung von marktfähigem Vieh oder Geflügel sowie zur Verbesserung der Futterausnutzung bzw. der Umwandlung des Futters in Vieh oder Geflügel, auf das Gewicht bezogen. Es wurde gefunden, daß durch Zugabe geringer" Mengen der genannten quaternären Thiazoliumsalze zu Geflügelfutter die Geschwindigkeit des Wachstums erhöht wird. Dies ist besonders vorteilhaft für die Aufzucht von Jungtieren, die für die Schlachtung bestimmt sind. Es wurde ferner gefunden, daß diese Verbindungen ausgezeichnete Mittel zur Behandlung und Verhütung der Kokzidiose bei Geflügel darstellen.

Die Kokzidiose ist eine gefiirchtcte und tödliche Infektionskrankheil bei Geflügel, und ihre Behandlung und Verhütung ist Lv^anntlich eines der wichtigsten Probleme bei der Geflügelzucht. Die Krankheil wird durch Coecidium (Eimeria sp.) hervoi gerufen, der zur ds Gattung Sporozoa gehört. Der Paiasit ist hauptsächlich in den Wänden des Eingeweides der Vögel vorhanden. In einer Reihe von Fällen leiden die von der Krankheit befallenen Vögel an perniciöser Anaemia und gehen ein. Die Sterblichkeit liegt je nach der Art des Geflügels zwischen 2 und Ι0°ϋ. Im allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der Krankheit um so höher, je jünger die Vögel sind.

Zur Behandlung der Krankheit wurden bisher verschiedene Mittel verwendet, z. B. Arsenverbindungen, Nitrofurazon, Bisphenol. Sulfatverbindungen, Pv r hnidinylmethylimidazoliumsalze und Pyrimidinylmethylpyridiniumsalze. In P. Karrer, »Lehrbuch der organischen Chemie«, 1950. S. 859, wird z. B. auf da=, 2-(p-Aminobenzolsulfamid)-thiazol verwiesen, das zur Bekämpfung von Gonokokkenkrankheiten eingesetzt wird. Diese bekannten Mittel weisen jedoch Nachteile auf, z. B. geringe Wirksamkeit und starke unangenehme Nebenwirkungen.

Die Nachteile der bekannten Mittel zur Behandlung und Verhütung der Kokzidiose werden gemäß der Erfindung behoben, indem zum Geflügelfutter eine Verbindung der Formel (1) gegeben wird, die a) mit bemerkenswerter Wirksamkeit das Körpergewicht von Geflügel steigert und b) gegen Coecidium (Eimeria sp.) wirksam ist und die Zahl der Oocysten bei einer sehr niedrigen Konzentration gan? erheblich senkt, bei der die bekannten Pyrimidinylmethylpyridiniumsalze, für die l-(2-Propyl-4-amino-5-pyrimidinylrnethyl)-2-methylpyridiniumchloridhydrochlorid typisch ist, unwirksam sind.

Typische Verbindungen der quaternären Thiazoliumsalze der Formel (I), die gemäß der Erfindung zur Wachstumsförderung von Geflügel und zur Verhinderung oder Behandlung der Kokzidiose verwendet werden, sind beispielsweise

3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidiny!methyl)-

4,5-dimethylthiazoliumsalz, 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-

4-methyl-5-äthylthiazoliumsalz, 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-4-methyl-5-propylthiazoliumsalz.

Für die Zumischung zum Futter werden vorzugsweise Vormischungen oder Konzentrate einer gewissen Konzentration hergestellt, die aus geeigneten Streckmitteln oder Trägerstoffen bestehen, die die gemäß der Erfindung verwendeten quaternären Thiazoliumsalze in Dispersion oder Mischung enthalten Diese Vormischungen oder Konzentrate, die das quaternäre Thiazoliumsalz in einer Menge von etwt 1 bis 30 Gewichtsprozent enthalten, werden derr Futter zugesetzt. Geeignete Trägerstoffe oder Streck mittel sind beispielsweise Weizenschrot, Weizen mehl. Maismehl, Sojabohnenkuchen, Sojabohnen mehl, Gemüse, gemahlene Muscheln, Fischmehl Sojabohnenschrot. Brennercirückstiinde, Reiskleie Kartoffelstärke, Lactose. Saccharose. Glucose, Fruc tose, lösliche Bestandteile von Melasse, antibiotische Mycel. Vitamine, Kalkmehl. Ton 11 dgl.

Die optimale Konzentration der qualernären Tin azolnimsalz.e im Futter hängt von der Art des vei wendeten Thiazoliumsalzes. der Art des Gcflüge¹ und dem Zweck der Verbindung, d. h. ausschließlic Gcwiehtsslcigerung. Verhütung oder Behandlung dt Kokzidiose. ab. Im allgemeinen beträgt die Konzet tration dieser Verbindungen im Futter etwa 0.(X)I bis 0.025%. vorzugsweise etwa 0.0063 bis 0,01 25 Cn wichtsprozeni Wenn die quaternären Thiazoliumsal;

gleichzeii:-:ur Therapie der Kokzidiose dienen sollen, werden o-- höheren Konzentrationen bew.rzutu.

Die Vf: Atrtung der Erfindung kann durdi^eseizliche B;v- nmungen, insbesondere durch da·, Fultermiuelg¹--ei/, beschränkt sein.

Zum 'vieren Verständnis der Erfinduni; werden die fo\: nien Versuche beschrieben.

Versuch 1

-■ehstiere: Männliche weiße Leghornküken. ; e alt, erhalten als Eintagsküken von der .■Hen Brutanstalt und siweit wie mö»lich , die Gefahr einer kokzidialen Fremüinfek- -eschützt. Die Tiere wurden gewogen und ■..ehrere Gruppen zu je fünf eingeteilt. Das '5 :.;ie Gewicht jeder Gruppe wurde sonifältte stimmt.

■ •■■•■non ■ Die Tiere wurden oral über cLs Futter etwa 50000 sporulierlen Oocysten von ::cria tenella infiziert.

:.crung: Das Futter enthielt 0,00625, 0.003125 0,0015625 Gewichtsprozent 3-(2-Methyl-

.imino - 5 - pyrimidinylmethyl) - 4,5 - dimethylthiazoliumchloridhydrochlorid. Als Kontrolle wurde 1 -^-Propyl^-amino-S-pyrimidinylmethyl) - 2 - methylpyridiniumchloridhydrochlond, das wahrscheinlich beste handelsübliche Mittel zur Bekämpfung der Kokzidiose, in den gleichen Mengen verwendet. In Tabelle 1 ist die erstgenannte Verbindung als Testverbindung und die letztgenannte Verbindung als Kontrolle I bezeichnet. Jede Gruppe von Tieren erhielt für einen Zeitraum, der 24 Stunden vor der Infizierung begann, bis zum Ende des Versuchs das Futter mit den genannten Verbindungen.

4. Beobachtungen: Kürpergewicht,Sterblichkeit und Bluttropfen in jeder Gruppe wurden täglich bis zum Versuchsende notiert. 8 Tage nach der Infizierung mit Oocysten wurden alle überlebenden Tiere getötet und pathologisch untersucht.

5. Erklärung der in den Tabellen 1 und 2 genannten Ergebnisse:

Blutlropfen: Angegeben ist die durchschnittliche Zahl der Bluttropfen, die aus dem Eingeweide jedes Kükens der Gruppe ausgeschieden wurden.

Gewichtszunahme:

( Mittleres Körpergewicht bei Versuchsende V Mittleres Körpergewicht bei Versuchsbeginn 100

i'■_■ Schwere der caecalen Läsionen entsprechend 30 imidinylmethyl) - 4 - methyllhiazoliumchloridhydrodci; Beobachtungen wird durch folgende Zeichen chlorid (Kontrolle III) in den gleichen Konzentraau.i.-drückt: tionen wie die Testverbindung verwendet wurde.

35

— normal, keine Läsionen,
t Spur,

4 leicht, weniger als zehn nadclspitzengroße

Blutflecken,

f 4 schwer, Ceca stark mit Blut geschwollen oder mit käseartigem Eiter, Caecalwand gleichmäßig sehr dick.

Oocystenauswurf: Zahl der Oocysten in 1 g Caecalinhalt.

Sporenbildung: Zum Caecalinhalt wurde das lOfache Volumen einer 2%igen wäßrigen Kaliumbichromatlösung gegeben. Der Inhalt wurde dann 3 Tage bei 28° C gehalten und der Prozentsatz der sporulierten Oocysten, bezogen auf die gesamten Oocysten im Caecalinhalt, berechnet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 genannt.

Versuch 2

Der Versuch 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die Küken mit etwa 100 (X)O sporulierten Oocysten von Himeria tenella infiziert wurden und dem Futter als Testvcibindune die gleiche Testverbindunü in Konzentrationen von 0,0125, 0.0063 und 0,0031% und als Kontfollverbindung 3-(2-Melhyl-4-amino-5 - pyrimidinylmelhyl) - 5 - mcthyllhiazolimnchloridhydroehlorid (Kontrolle II) in Konzentrationen von 0.025. 0.01 ?5 und 0,0063% zugesetzt wurde.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 genannt.

Versuch 3

Der Versuch 2 wurde wiederholt mil der Ausnahme, daß die gleiche Testverbindung in Konzentrationen von 0,0125 und 0.0063 Gewichtsprozent und als KonlroHvorhinduni;. 3-O- Methyl -4 -amino- ^c>-pyr-

5°

55 Erläuterung der Zeichen in Tabelle 3

Bluttropfen: Die Durchschnittszahl der Bluttropfen, die aus dem Eingeweide jedes Kükens einer Gruppe ausgeschieden wurden, wird durch die folgenden Zeichen ausgedrückt:

— 0 Tropfen,

4- 1 bis 10 Tropfen;

4-4- 11 bis 20 Tropfen,

4-4-4- mehr als 21 Tropfen.

Die Schwere der caecalen Läsionen entsprechend den Beobachtungen wird durch folgende Zeichen ausgedrückt:

— normal, keine Läsionen,
± Spur.

4- leicht, weniger als zehn nadelspitzengroße Blutflecken,

4- r maßig. Ceca stark mil Blut geschwollen oder mit käsearligem Eiler, Caecalwand gleichmaßig sehr dick,
4+4- schwer.

Oocystenauswurf: Mit dem Vergrößerungsglas ermittelte Oocvsten im Caecalinhali:

6o

+■ I kcine.

nur in einigen Feldern entdeckt.

in der geringeren Zahl der Felder entdeckt.

in den meisten Feldern entdeckt.

Die i>gebnisse sind in Tabelle 3 genannt
Nachstehend werden Beispiele lür Vormischungen oder Konzentrate gebracht, die sich für die Zugabe zum Futter eignen. Die Mengenangaben beziehen sich auf das (iewicht.

5
Beispiel 1

25 Teile 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-4,5-dimethylthiazoliiimcnloridhydrochlorid.

75 Teile Weizenmehl.

B e i s ρ i e 1 2

10 Teile 3-(2-Methyl-4-amino-5-pynmidinylmethyl)-

4,5-dimethylthiazüliumchloridhydroch!orid. 85 Teile Sojabohnejimehl.
5 Teile Saccharose.

Beispiel 3

15

20 Teile 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidin\imeih\l)-4 - methyl - 5 - äthylihiazoliumehloridhvdrochlorid.
80 Teile Brennereirückstand.

Beispiel 4

45 Teile 3-12-Methyl-4-amino-5-p_\ nmidimlmeihvl)-' 4.5-dimethy Uli iazoliumchloridhydrochlorid.

, Te-I

35 Teile
20 Teile

Lactose.
Saccharose.

Vp-MeihvI^-amino-Spyrimidinylinei U) i.methyl-5-äthylthiazoliumchlondhN.To

chlorid,

88 Teile Geireidemehi.
1 ] Teile Calciumcarbonat.

Beispiel 6

SO Teile 3-(2-Meihvl-4-amino-5-pyrirmdinyln:o i^lj-4.5-dimeih\lthiazoliumchIondhydroL-!-.;.-nd.

5 Teile Vitamin B,.
45 Teile Saccharose.

Die Versuchsergcbnisse in den Tabellen ,,-en. daß das als Testverbindung verwende e 3- 2-lW.nyl-4-amino-5-p)rimrdin_}Jmethy])-4,5-d_Jmeth_;vli.,_i:_!/o-Humchloridhydrochiond e.ne erhebliche Gc. ,htszunahme bewirf.t und bei einer Konzentrat,,., u,n

., „. ^ ■_,.. _ ,.,, ...^n- wirksam sieszen Liberia

tenella .st und in d.escr Umsicht cien Kontrohv,, b,ndunucn, die eine ähnliche Struktur haben oder .->. den besten handelsüblichen Mitteln gegen Kok, ,lose zählen slark überleg ist Ungünstige Neben«..Kun- «en werden du.di die , lindungsgemali verwerteten Verbindungen aul das (icllüge! nicht ausgeübt.

Tabelle

	Anteil ' im Futter
	j <)·."« u'h:: ■ pro/ent
Kontrolle 1	0.00625
	, (UXHl 25
	0.001562.'
Testverbiiuhing	O.IKI625
	0.003125 0 (MM S(P-
Inlizicrtc Kontrolllierc	i 0
Nicht infizierte Konirollticre	: ο

! : Verhältnis

der (ic'.'· ι his- ! Hlni Ί'ρΚ'ΐι

Körperuewichi j ₍;_c_ , zunähme ! _n:iji

I (nurch>chnii[| | wichls- ^! wahrend der '

,.'un-ihme Ver-uchsii.iuei ' ^

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suchs- ι suchs- ^: . : luven

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*) Inlizicrte Kontrollticrc.
**l Nicht inlizicrte Konirol

54.2 ι 100.11 S4.5 13'».'»

53.S i 99.6 ' S5.I ' 140.9 S(I.') .0:0 I "
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360

40

692498

Testgruppe (Tcstverbindung)
Komrollgruppel Konlrollel II)

Infizierte Konlrollgruppe

Nicht infizierte
Kontrollgruppe

Anteil
im I-'utier

Gcwichlsprozcnl

0,0125
0.0063

0,0125
0,0063

0
0

Zahl der I
Küken

Zahl der

loten
Küken

Tabelle 3

Hlutlropfen nach

6
lagen

+■
f +

Schwere der caccalcn I.äsiun	als Zahl der Küken)	Ι	+	4
	+ l·	Ο	1	0
+ 4 I	0	4	I	0
0	0	0	0	0
0	4	0	0	0
1	T	0	0	5
T	0	0	0
3	0
0

OocystenaussioU

Weitere Vergleichsversuche

Versuchstiere: Männliche weiße Leghornküken. 9 Tage alt, erhalten als Eintagsküken aus einer üblichen Brutanstalt. Die Küken waren bis zur künstlichen Infektion gegen Fremdinfeklion (Coccidiose bewirkende Parasiten) geschützt. 1 Tag vor der künstlichen Infektion wurden die Küken in Gruppen zu 10 geteilt und mit entsprechend vorbereiteten Futtermitteln gefüttert. Die Futtermittel einhielten verschiedene Mengen an Testsubstanz bzw. Vergleichssubstanz. Während der Versuchszeit wurde jede Gruppe der Küken in mit Drahtböden ausgerüsteten Brutkästen gehalten.

Infektion: Die Tiere wurden — mit Ausnahme der nicht infizierten Gruppen — oral mil etwa 50000 sponserten Oocysten von Eimeria tenella bzw. Eimeria necatrix infiziert.
Fütterung: Die Testsubstanz und die Vergleichssubstanz wurden zu einem Grundfutter gemischt, welches absolut frei von antimikrobiologisch wirksamen und antiprotozoal wirkenden Verbindungen war. Das Versuchsfutter und Trinkwasser kann während der Versuchszeit beliebig verabreicht werden. Die Mengen der Vergleichssubstanz und der Testsubstanz, die im Futter enthalten sind, sind den Tabellen 1 und II zu einnehmen.

4. Beobachtungen: Das Körpergewicht der Tiere wurde zu Beginn und am Ende des Experiments notiert. Die Sterblichkeit und die Bluttropfiii in jeder Gruppe wurden täglich bzw. am End«, der Testzeit registriert. 8 Tage nach der Infizierung wurden alle überlebenden Tiere getötet und auf die Schwere der Läsion der Darmwand und der Oocystenmenge im Magen-Darm-Kanal untersucht (Prüfung mit dem bloßen Auge oder dem Mikroskop).

5. Erklärung der Symbole in den Tabellen 1 und II: Bei den Bluttropfen ist die durchschnittliche Zahl der Bluttropfen angegeben, die aus den Darm-

.30 wänden jedes Kükens der Gruppe ausgeschieden wurden.

— normal.
+ 1 bis 10 Tropfen.
++-11 bis 20 Tropfen.

+ + + 21 Tropfen oder mehr.

6. Testsubstanz = 3 - (2 - Methyl - 4 - amino

5-pyrimidinylmethyl)-

4,5 - dimethyl - thiazolium chlorid-hydrochlorid,
Vergleichssubstanz = Sulfathiazol.

Tabelle 1 Wirkung der Testsubstanz bzw. Vergleichssubstanz gegen Eimeria tenella-Infektion bei Küken

Gruppe	Infektion	+	Behandlung	Anzahl der Küken	Ende	4	Bluttrop	fen nach 6		₊	₊	7	Oocysten pro Küken	Relative Gewichts zunahme ir
	₊				10							der Testzei
		+	verabreichte Menge	Anfang		Tagen	_	—	—		χ 10⁴
1			Testsubstanz	10	10					11	101
		30 ppm			—	—	—
2	+	Testsubstanz	10	10				—	0	102
		60 ppm			+	H- +	+ + +
3	4 +	Testsubstanz	10	8				—	0	100
		120 ppm			H-		4-4-4-
		Vergleichssubstanz	10	9				+ +	680	65
	5 j +	1000 ppm			—	+	+ +
	Vergleichssubstanz	10	10				4-	480	72
6	2000 ppm			H- +	+ + +	+ + +
	Vergleichssubstanz	10	6				4-	320	81
7	4000 ppm		10
e	—	10	+ H-	750	53
	10		0	100

ίο

linippc

Tabelle Il Wirkung der Testsubstanz bzw. Yerglcichssubsianz gegen E. necatrix-Infektion bei Küken

Blutlropfcn nach -!

Infektion

4-

Behandlung

Anzahl der Küken

vcrabrciwiiiv Menüc j Λιιί.ιιιμ. l.nde

K)

Testsubslanz 30 ppm Testsubstanz 60 ppm Testsubstanz 120 ppm

Vergleichssubstanz 1000 ppm Vergleichssubstanz 2000 ppm Vergleichssubstanz 4000 ppm

10 10 10 10 10 10

10 10

H)

10

Ii)

4 10 ! -Oocysten

pro

	1 alien	-	....	x 10*
+	-	-	-	65
-	-	-	-	0
-	-	4-4-4-	-	0
4- 4-	+ + +	4- 4-	4- +	420
4- 4-	4- +	4-	4- 4-	410
4-	4-4-	4-4-4-	+	300
4- + f	+ +- 4-	4-4-	480 0

Relative

(ieuichts-

/unahnie in

der Test/eil

98 101 100

57

58 69

43 100

Claims

ί 692

Patentanspruch:

Futtermittel für Geflügel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,0016 bis 0.025 Gewichtsprozent an einem quaternären Thiazoliumsalz der Formel