DE1922672A1 - Mittel und Verfahren zur Behandlung von Protozoiase bei Tieren - Google Patents

Description

Köln, den 28.4.1969 Kl/Ax/Hz/Br.

27» Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan),

Mittel und Verfahren zur Behandlung von Protozoiase bei Tieren

Die Erfindung, betrifft ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung der Protozoiase bei Tieren und Zubereitungen, die Tieren zu diesem Zweck verabfolgt werden.

Die Protozoiase, die durch Infektionen mit Protozoen bei Vieh und Geflügel hervorgerufen wird, z.B. die Kokzidiose, Leukozytoz--Infektionen, Toxoplasmose, Piroplasmose usw., verschlechtert nicht nur die Produktionsleistung der befallenen Tiere, sondern tötet sie zuweilen in großer Zahl.

Von den durch Protozoen hervorgerufenen Infektionen ist die Kokzidiose die wichtigste. Gewisse Pyrimidinderivate erwiesen sich als ziemlich erfolgreich bei-der Verhütung und Behandlung der Kokzidiose, Jedoch lassen die erreichbaren Wirkungen noch einiges zu wünschen übrig. Es gibt zwei Arten von Kokzidiose: die akute Kokzidiose, die von hämorrhagischen Läsionen begleitet ist und von Kokzidien wie Eimeria tenella und Eimeria necatrix hervorgerufen wird, und die chronische Kokzidiose, die von anderen Kokzidien -wie Eimeria acervulina, E. maxima und E. brunetti hervorgerufen wird. Unter den Bedingungen der Praxis werden die Tiere häufig mit beiden Typen der pathögenen Mikro-

009812/1652

Organismen infiziert, und diese gemischten Infektionen haben häufig viel schwerwiegendere Folgen als Infektionen mit einer einzelnen Spezies der Mikroorganismen.

Die vorstehend genannten Pyrimidinderivate sind, wenn auch selektiv, gegen akute Kokzidiose ziemlich wirksam und führen zu einer wesentlichen symptomatischen Besserung, jedoch haben sie keinen v/esentlichen Einfluß auf die chronische Kokzidiose.

Der Ausbruch der chronischen Kokzidiose hat im allgemeinen weniger ernste Schäden zur Folge als akute Fälle, jedoch sind die Verheerungen, die die erstere bei fleischerzeugendem Vieh und Geflügel wie 3rathähnchen anrichtet, sehr" schwerwiegend, weil die ilrankheit die Futter auf nähme der Tiere verringert und sie demgemäß anfälliger für andere Krankheiten macht«

Gewisse SuIf a-I.*edikamente werden für diesen Zweck verwendet, jedoch erwies sich keines djeser Medikamente als völlig wirksam. Ferner werden zahlreiche Infektionen durch Protozoen in V/irklichkeit durch mehrere Spezies von Protozoen verursacht, so daß ein I-Iedikament, das verschiedene Infektionen bekämpft, benötigt wird.

Es wurde nun gefunden, daß 5-Sulfanilamidoisoxazol (nachstehend als "3-SI" bezeichnet) ausgezeichnete prophylaktische und therapeutische Wirkungen auf die Proüozoiase bei Tieren, insbesondere auf die chronische Kokzidiose hat„ Ferner wurde gefunden, daß dieses 3-SI und ein Salz von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (I) bei gemeinsamer Verwendung in allen Fällen sowohl von akuter als auch chronischer Kokzidiose bei Geflügel wirksam sind:

E,

]r

30 E„- // \\- CH.-H (I)

009812/1652

Hierin steht A für -S- oder -CH=CH-, R^ für einen niederen Alkylrest mit nicht mehr als 3 C-Atomen und 1^, R* und R^ jeweils für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit nicht mehr als 3 C-Atomen.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine gegen Infektionen durch Protozoen wirksame Zubereitung, die nicht nur ungiftig, sondern auch stabil und schmackhaft für das Vieh oder Geflügel ist.

Die Erfindung ist ferner auf ein im Vergleich zu den bekannten Methoden wirksames und leichter durchführbares Verfahren zur Bekämpfung (d.h. Verhinderung oder Behandlung) von durch Protozoen hervorgerufenen Infektionen bei Vieh oder Geflügel gerichtet.

Die Aufgaben, die die Erfindung sich stellt, werden durch Verwendung von 3-SI oder kombinierte Verwendung von 3-SI mit einem Salz von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff bzw. Wirkstoffe in den zur Bekämpfung der Protozoiase dienenden Zubereitungen gelöst, die dem Vieh wie Schweinen, Milchvieh, der Fleischerzeugung dienendem Vieh, Kälbern, Schafen, Pferden, Ziegen und Hunden und Geflügel wie Küken, Legehennen, Zuchttieren, Enten, Putern und Wachteln verabfolgt werden.

3-SI kann beispielsweise nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der britischen Patentschrift 1 011 850 beschrieben ist. Es kann für die Zwecke der Erfindung in seiner freien Form oder als pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder in beiden Formen auf der gleichen molaren Basis verwendet werden. Als Salze von 3-SI werden gewöhnlich die Alkalisalze,z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze verwendet,

30 die wasserlöslich sind.

In der vorstehenden Formel (I) ist der niedere Alkylrest beispielsweise ein LIethylrest, Äthylrest oder Propylrest. Als Beispiele von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

009812/1652

(I) seien genannt:

3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4,5-dimethylthiazoliumsalz (Dirnethialium)

3-(2-Äthyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl) -4,5-dimethylthiazoliumsalz

3- ( 2-Äthy l-4-aminopyrimidin-5-yliae thyl) -5-äthyl thi azoliumsalz

3- ( 2-we thyl-^—aminopyrimidin^-ylnie thyl-2,4—dime thylthiazoliumsalz

10 1 -( 2-n-PΓopyl-4-aminopyriIIddin-5-ylmethyl) -2-methylpyridiniumsalz (Amprolium)

Als Salze der vorstehend genannten Pyrimidinderivate kommen beispielsweise die Nitrate, Hydrochloride, Hydrobromide
und Thiocyanate in Frage, und zwar sowohl die IÄonosalze als auch die Disalze.

Sulfa-Medikamente werden im allgemeinen als wässrige Lösungen verwendet, jedoch sind sie für Tiere nicht schmackhaft, d.h. wenn sie ad libitum gegeben werden, ist keine genügende Aufnahme zu erwarten. Im Gegensatz hierzu ist 3-SI für
Tiere sehr schmackhaft. Ferner hat selbst eine dauernde

Verabfolgung dieser Verbindung keine nachteiligen Wirkungen auf das Wachstum des Viehs und Geflügels.

Beispielsweise wurden weiße Leghornküken, die ein Alter von 3 Tagen hatten, mit handelsüblichem Kükenfutter aufgezogen.
Während dieser Zeit erhielten sie die nachstehend genannten Testverbindungen für eine Dauer von 2 Wochen mit dem Trinkwasser. Dieser Test auf subakute Toxizität hatte die nachstehend genannten Ergebnisse·

009812/1652

1322672

5	Test verbindung	Konzen tration der Test verbin dung, %	Zahl der Küken	Lebens- Lebendgewicht fähig, g m % des % Lebendge wichts der Ver gleichs- tiere	,165,0	(97,5)	Fut- . ter- be- darf*
	3-SI·Na	0,2	30	100,0	110,4	(65,2)	1,93
10	SuIf adime th- oxin · Na	0,2	30	80,0	134,5	(79,4)	2,10
	Sulfamono- methoxin · Na	0,2	30	96,7	92,9	(54,9)	1,99
	SuIf a- chinoxalin · Na	0,2	30	93,3	169,3 ν Fut	(100,0) t er auf nähme	2,93
15	Vergleichstiere		30 »wri n.Vi-he	100,0 :>7.iinnVim	1,93

Die Unbedenklichkeit von 3-SI wird auch durch den nachstehend beschriebenen Versuch an Schweinen veranschaulicht. Von zwei Gruppen von je 5 Ferkeln erhielt die Gruppe Δ 60 Tage normales Futter und die Gruppe B während der gleichen Zeit normales Futter in Miscliimg mit 0,5 g 3-SI pro kg Futter. Die nachstehend genannten Ergabnisse zeigen keinen statistisch bedeutsamen Unterschied zwischen den Gruppen A und B. Der Futterbedarf wurde nach der vorstehenden Gleichung berechnet·

25 Zeit Gruppe

Mittleres Gewicht kg

Futter auf nähme Ge- Futkg/Tier wichta-terindex bedarf*

Zu A

30 Beginn B

Nach A 1 Woche

Nach 2 A

Wochen B

35 N_ach 3 A

. Wochen B

Nach 4 A

Woelisn B

19,62 19_s6O

22,56 22,36

25 ₉ 28 24,94

t4,53 ±2,20

±5_$57 ±2,25

^2,85

27,88 ±6,38 28,72

31,24 31,98

±3,00

7,14
7,86
9,06

100 100	2,43 2,59
115,0 114,1	2,89 3,05
128,8 126,4	3,49 2,40
142,1 146,5	2,54 2,61
159,2 163,2

009812/16

Nach 5 A 35,72 ±7,90 _{ΛΛ q2} 182,1 2,66 Wochen B 36,20 ±3,58 ^^^d 184,7 2,82 Nach 6 A 39,84 ±8,16 _{ΛΛ cu}, 203,4 2,68 Wochen B 40,44 ±3,64 ^II>UH" . 206,3 2,60 Nach 60 A 44,12 ±9,43 ^q₆ 224,9 3,50 Tagen B 44,68 ±3,58 ™»^9b 228,0 3,53

Das Gemisch aus 3-SI mit dem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (I) ist auch für Geflügel schmackhaft und ungiftig. Es läßt sich daher leicht als Lösung im Trinkwasser unter Erzielung guter Wirkungen verabfolgen·

SuIfa-Hedikamente sind in Wasser unlöslich oder schwer löslich. Sie werden daher als wasserlösliche Salze, z.B. als Salze von Alkalimetallen wie Natrium und Kalium verwendet. Die erhaltenen wässrigen Lösungen sind jedoch nur auf der alkalischen Seite stabil, und ihre Löslichkeit nimmt auf der sauren Seite stark ab. Im Gegensatz hierzu sind die Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) auf der sauren Seite beständig und werden auf der alkalischen Seite entweder ausgefällt oder zersetzt. Aus diesem Grunde galt es bisher als schwierig, eine stabile wässrige Lösung herzustellen, die sowohl ein SuIf a-Medikament als auch ein Pyrimidinderivat enthält.

3-SI ist jedoch in Wasser auch auf der sauren Seite löslich, und seine Stabilität wird durch die gleicher "ige Anwesenheit von Pyrimidinderivaten nicht beeinträchtigt. Das erfindungsgemäße Gemisch von 3-SI und Pyrimidinderivat ist somit in Bezug auf die Stabilität als ausgezeichnet anzusehen.

Die Löslichkeit von 3-SI im Vergleich zu derjenigen üblicher Sulfa-Medikamente ist nachstehend angegeben. Genannt sind die Werte von Sulfisomezol, SulfadimethoxLn und 3-SI in Wasser bei verschiedenen p_H-Werten. Die Werte zeigen, daß 3-SI innerhalb eines weiten p_H-Bereic]is zu mehr als O₉2% löslich ist.

009812/1652

Löslichkeit in Wasser, %

Sulfisomezol Sulfadimethoxin 3-SI

2,8 0,05 unlöslich 0,25

3,8 0,04 unlöslich 0,29

5,5 0,09 >0,05>- 1,54

6,5 0,32 >0,01> 6,57

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß 3-SI selbst Vergleich zu Su]£Lsomezöl, dessen Struktur derjenigen von 3-SI sehr ähnlich ist, viel leichter löslich ist.

Das erfindungsgemäße Mittel gegen Infektionen durch Protozoen kann je nach der Tiergattung, den Symptomen, dem Alter des Tieres usw. in verschiedenen Formen, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, öllösung, wässrige Lösung, Emulsion oder Suspension, mit oder ohne festes oder flüssiges Streck- oder Verdünnungsmittel verabfolgt werden. Das Mittel kann auch als Futterzusatz verabfolgt werden, wobei es entweder direkt im Futter, Trinkwasser u. dergl. dispergiert oder vorher in einem Streckmittel oder Verdünnungsmittel dispergiert und als Dispersion dem Futter, Trink-

20 wasser u. dergl. zugesetzt wird.

Verdünnungs- und Streckmittel beliebiger Art können verwendet werden, solange sie die Verbindung 3-SI nicht verderben oder die Wirksamkeit von 3-SI gegen Protozoen oder die Wirksamkeit des Pyrimidinderivats der allgemeinen Formel (I) gegen Kokzidiose nicht verschlechtern, jedoch wird vorzugsweise ein Streckmittel verwendet, das als Futter oder Futterzusatz dienen kann. Geeignet sind beispielsweise Gerstenmehl, Weizenmehl, Roggenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl, Sojabohnenkuchen, Rapssaatmehl, Reisschalen, Reiskleie, mit Lösungsmitteln extrahierte Reiskleie, Mehl von süßen Kartoffeln und weißen Kartoffeln, Abfall von Bohnengallerte (bean-curd refuse), verschiedene Arten von Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Fructose, Hefe, Abfallhefe, Fischmehl, Gärungsrückstände u. dergl. Gegebenenfalls können verschie-

009812/1652

dene Zusätze wie Vitamine (ζ.3. Vitamin 3« und fettlösliche Vitamine), mineralstoffe (z.B. Calciumverbindungen), Aminosäuren, Proteine, Kohlehydrate, Fette usw. sowie Konservierungsmittel, keimtötende Mittel, Enzympräparate, "Enterostomachics", Antipyretika, Üedativa, Antiphlogistika und Purgativa verwendet werden.

Der Anteil von 3-SI im erfindungsgemäßen Mittel gegen Protozoen ist unterschiedlich und hängt ab von den verschiedenen Tiergattunken, von der Art der Verabfolgung, vom Anwendungszv/eck (prophylaktisch oder therapeutisch), von den Symptomen bei den befallenen Tieren usw., jedoch liegt der Anteil im allgemeinen im Bereich von etwa 0,0005 bis 0,5%, zweckmäßig etwa 0,002 bis 0,2%, bezogen auf das Viehfutter. Wenn das Medikament einem Futter zur Bekämpfung der Kokzidiose bei Geflügel zugesetzt wird, betragen die bevorzugten Konzentrationen etwa 0,0005 bis 0,5/6 (zweckmäßig etwa 0,002. bis 0,2/b) für 5-KI und etwa 0,001 bis 0,05/° (zweckmäßig etwa 0,002 bis cp25/£>) für das Pyrimidinderivat (I), bezogen auf das iutter. Bei Verwendung des Mittels gemäß der j^rfindung als I'utt er zusatz kann es unmittelbar dem Futter zugesetzt werden, aoer für die meisten praktischen Zwecke wird es vorher zu einer Vormischung verarbeitet, die etwa 1 bis 50% 5-SI oder außerdem etwa 1 bis 30% des Pyrimidinderxvats (I) enthält, worauf die Vormischung mit dem Futter oder

25 Trinkwasser weiter verdünnt wird.

Die Ergebnisse von -Versuchen mit dem gegen Protozoen wirksamen LIittel gemäß der Erfindung sind nachstehend angegeben. Die hierbei gebrauchten Ausdrücke werden wie folgt definiert:

Gewichtszunahme:

C Ifci-"frkle^res Körpergewicht bei Versuchsende *\ ^Mittleres Körpergewicht bei Versuchsbeginn '

Gewichtszunahmeverhältnis: Verhältnis der Gewichtszunahme für jede Testgruppe zur Gewichtszunahme einer normalen Vergleichs gruppe, d.h· der Gruppe der nichtinfizierten und

009812/1652

nichb behandelten Tiere.

Zahl der Bluttropfen: Gesamtzahl der 31uttropfen, die von den Tieren in jeder Gruppe ausgeschieden werden.

Pathologische Veränderungen: Die pathologischen Veränderungen wurden im Uaecum auf Eimeria tenella und im Dünndarm auf andere Spezies untersucht und durch folgende Zeichen ausgedrückt:

-: Normal, keine pathologische Veränderung +: Leichte Veränderung
++: Mäßige Veränderung

+++: Starke Veränderung

++++: Insgesamt sehr starke pathologische Veränderung.

Sporenbildung; Zum Kot wird das 10-fache Volumen einer 2%-igen wässrigen Kaliumdiehromatlösung gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei 28°C gehalten und der Prozentsatz der sporulierten Oocysten, bezogen auf die gesamten Oocysten im Zökalinhalt, berechnet.

Oocystenauswurf (QPG): Die Gesamtzahl der Oocysten in 1 g 2Q Kot.

Zahl der Oocysten pro Tier: Jedes Tier wird seziert und die Gesamtzahl der Oocysten im gesamten üarmtrakt gezählt.

Versuch. 1

Weiße Leghornküken, Alter 12 Tage, wurden oral mit 100.000 sporulierten Oocysten von Eimeria acervulina infiziert.

Die Tiere erhielten ein Futter, das Dimethialium, 3-SI bzw. Sulfadimethoxin enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle zusammengestellt. Sie zeigen deutlich, daß 3-SI gegen die durch E. acervulina hervorgerufene chronische Kokzidiose

als/
bei weitem wirksamer ist Sulfadimethoxin und Dimethialium.

009812/1652

- ίο -

Versuch 2

Weiße Leghornhühner, die ein Alter von 200 iagen hatten, wurden in Einzelkäfige gesperrt und erhielten ständig Trinkwasser, das 0,2;ό Üulfadimethoxinnatrium oder 5-SI-Natrium enthielt. Die trgebninse sind in -.Tabelle 2 zusammengestellt. Sie zeigen, daß 3-SI im Gegensatz zu üulfadimethoxin keine Veränderung der Trinkwasseraufnähme verursacht und eine längere Vormauserzeit im Vergleich zu der Vergleichsgruppe (unbehandelte Gruppe) zur Folge hat.

10 Versuch 3

a) Von 10 weißen Leghornküken, die ein Alter von 10 Tagen hatten, wurden 5 Tiere mit je 25.000 sporulierten Gocysten von Eimeria tenella oral infiziert, vle anderen 5 Küken wurden mit je 100.000 sporulierten Oocysten von Kimeria acer-

15 vulina infiziert.

Die Tiere erhielten gleichzeitig ein Futter, das Dirnethialiummononitrat und/oder 3-SI enthielt. Die iirgebni&se sind in Tabelle 3 (a) zusaiaia en ge stellt. Sie zeigen, daß die gemeinsame Verabfolgung von Limethialium und 3-SI eine bessere Prophylaxe darstellt als die Verwendung nur einer dieser Verbindungen.

b) 5 weiße Leghornküken, die ein' Alter von '11 Tagen hatten, aus jeder Gruppe wurden oral mit je 100.000 sporulierten Oocysten von Eimeria acervulina infiziert. Jie Tiere erhielten ein Futter, das 3-(2-Äthyl-4-aminopyrimidin-5-7lmethyl)-4,5-diiaethyl-thiazoliummononitrat (auch als "DC-45" bezeichnet) oder sowohl IKJ-4-5 als auch 3-SI enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 (O) zusammengestellt.

Versuch 4-

Weiße Leghornküken, die ein Alter von 10 Tagen hatten, wurden auf die in Tabelle 4- angegebene V/eise mit sporulierten Oocysten von Eimeria tenella, E. necatrix, E. acervulina und E. maxima infiziert. Gleichzeitig erhielten die Küken

^009812/1652 BADORIGINAL

ein Futter, das Dimethialiuinniononitrat und/oder J-üI enthielt. x)ie iirgebniese sind in Tabelle 4- zusammengestellt.

Versuch 5

käuse (dd-Stamm) wurden intraperitoneal mit Toxoplasma gongii (RH-i3tamm) infiziert, um ein Impfmaterial zu gewinnen. LIit der Intraperitonealflüssigkeit der infizierten käuse in einer !.!enge, die je 12.000 Parasiten enthielt, wurden 9 empfindliche Lläuse (dd-Stamm) intraperitoneal geimpft. Die lläuse erhielten normales Futter, jedoch wurde der Testgruppe, die aus M- von den 9 1-äusen bestand, während der ersten 5 'lage 0,12 üew.-,j 3-SI in Mischung mit dem Futter verabfolgt.

Die 5 Mäuse der Vergleichsgruppe überlebten im Durchschnitt nur 7»4- '-Page (7» 7» 7» 8 und 8 Tage) nach der Infizierung, während die Mäuse der Testgruppe im Durchschnitt 12,5 Tage (12, 12, 13 und 13 Tage) nach der Infizierung überlebten.

009812/1652

BAD ORIGINAL

Tabelle 1

Mittel und	Infek	Oocystenauswurf	4. Tag	5«. Tag	6. Tag	7o Tag	Pathologische	Lderui Ltinda] . der	ig cm Tiere)	5	Gewichts-
Konz ent r ati on	tion	0	0	O	O	Verän im Du (Zahl				zunahme- verhält- nis
Nichtinfizierte, unbehandelte Gruppe	-	12.600	457.100	72.5OO	36.100		2			100 ■
Infizierte, uribehandelte Gruppe	+					3				69 ^
		300	284.800	102o200	14.200		2	1		ro
Dimethialium, 0,006%	♦	100	556.100	102.400	1.023.400	2	3	1		i 102
Sulfadimethoxin 0,05%		0	200	9.200	■ 19.400	1	3	2		92
3-SI 0,05%	+	0	5OO	71.800	5.32O		2	1	95
3-SI 0,025%	+.	2		73 .

CO fsj

Tabelle 2
Mittel im Wasseraufnahme Tage nach Eierproduktion

(PurchsctoJtt _Pro tier, VerRleichsfiruppe ■ 100)ittZ

Verab-Beginn 6.Tag pro Gruppe) 1.Tag 2.Tag J.Tag 4.Tag 5«Tag 6.Tag 7.Tag 8.Tag 9.Tag 10.Tag folgung der der

, . bis zur Behand-Behand-

' _{i ; :} · Mauser lung lung

Vergleichsgruppe,

ο unbehandelt 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 - 60,7 63,0

ο ' ■

to

J~t SuIf adimeth- ' ι

^ οχίη . Na 71,8 43,9 39,0 44,8 75,6 43,4 50,6 33,0 41,4 38,0 7 Tage 62,0 10,0 ->

OT CXl

3-SI , Na 126,8 130,8 108,0 120,9 116,4 114,1 103,8 ¹°⁷»⁸ 98,8 123,4 14 Tage 61,0 57,0

CD

CD NJ

-ib'jl Ie

33 >

!.!itcel im

Futter

Infek tion

Zahl der Tiere

Zahl Blut:;

4 J

ler trot

vf en

Pathologische V c- ränderung nc j&rm

+++

++

+

I

-

.'ahl der Oocysten pro Tier

Zehntageküken; 25.000 Oocysten pro Tier; Autopsie am 8. Tag , I

O O CD E. OS _λ tenella ΙΌ —i CO cn

Hum

3-SI

+ + + + + +

5 5 5 5 5 5

4.

υ.

7.

+ + +1-

1 1

I 5. 5 1 1

o 0 \ 2,3 1,9 240,0 211,0

Zehntageküken; 100.000 Cocysten pro Tier; Autopsie an 6. lag

ac«r- vulina

0,006 0,006 0,003 0,003

0,005 0,005 0,005

5 5 5 5 5 5

ei S

2 45

3

5

5 5 5

1571,0 0 19^0,0 0 0 2^10,0

Ge sun«! e Verrleichs- gruppe

0,00ό 0,006 0,003 0,003

0,005 0,005 0,005

5

•

5 5 5

5

cn

	Mittel	im Futter (%)	Infek- Pathologische	5	Tabelle	3b	5. Tag	6. Tag	Suoren-	Grewiohts-	I VJ!
		3-SI	tion Veränderung				Dildung	zunahme-	I
	DU—4p		im Darm	Oocystenauswurf	106'8 0 0 0	106,9 0 0 0		verhält-
		0 0,003 0,0015 0,00075	++ +		1O7»2	1O7>°		nis
	0,003 .0,003 0,003 0,003		+ 4· 1 + 5 + ' 5 .+ 5	4. Tag	O	0	79 0 0 0	97,6 101,3 100,8
0 0 9812/1	-	-	+ 5				96	95,5
co cn Ni	-		0 0 0	0	100
		ΙΟ5'?
0

CO NO NO CD

	(Zahl	Tabelle 4	Dimethialium mit	Oocysten 10 /Tier)	,0	E«acer- Ee	Mittel (%)	0,005	0,005	0,005	. 0,005	Zahl der	Tiere	Gewichts	dem	6. Tag	7. Tag	:104
	Eote-	Kombinierte Wirkung (prophylaktisch) von	Sulfa-Medikament gegen gemischte rCokzidien-Infektionen	ne-		: vulina maxima	im Futter	0,006 0,005	0,006 0,005	0,006 0,005				zunahme,
	nella		Kokzidien „	catrix	»o		Dimethia- 3-SI				Versuchs		"/0				8. Tag
			d.		,0	20,0	liummono-	0,006	0,006	0,006	tiere	tot			121,0	205,0
	2,0	E.		,0	20,0	nitrat					0	0,2
	2,0		,0	20,0	0,006	10	1	89,6 ·		0	0	90,0
	2,0		,0	20,0	10	2	62,6		250,0	171,0	15,0
	2,0		,0	20,0	10	0	100,0		309,1	799,0	0 ·
O σ		1		20,0	10	7	59,3	Oocystenauswurf a	0	0	521,0 φ
CD iOD		1		20,0	10	5	87,9		0	0	195,1 «
ΛΑ/		1		20,0	10	4	68,3	5. Tag	311,3	982,2	2,1
rs>		1	20,0 20,0	10	0	98,9		1920,0	3010,5	0
co	2,0	1	20,0 20,0	10	9	52,5 .		0	3,0	291,1
cn K. S	2,0	1	20,0 20,0	10	3	88,9	4,0	0	0	613,0
IV	2,0	1	20,0 20,0	10	3	64,1	0	1711,0	2190,2	81,5
	2,0	1		10	0	101,0	0			0
				10	9	58,4	8,0			711,0
				10	0	100,5	9,1
			10	0	102,2	0
			10	ο	100,0	0
				12,0
			27,3
			0
			0
		28,0

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert«

Beispiel 1

Die folgenden Bestandteile werden gemischt: . 5 3-SI 10 Gew.-Teile

Weizenmehl 90 "

0,1 Gew.-Teile des Gemisches werden gleichmäßig mit 9%9 Gew.-Teilen eines üblichen Kükenfutters gemischt. Das so erhaltene Futter wird an Küken verfüttert.

Beispiel 2

Die folgenden Bestandteile werden gemischt: 3-SI 25 Gew.-Teile

Sojabohnenmehl 75 "

Ein homogenes Gemisch von 0_t4 Gew.-Teilen dieses Gemisches 15 und 99»6 Gew.-Teilen eines üblichen Schweinefutters wird hergestellt. Das so erhaltene Putter wird an Schweine verfüttert.

Beispiel 3

Die folgenden Bestandteile werden homogen vermischt: 3-SI-Natrium 10 Gew.-Teile

Lactose 85 "

Saccharose 5 "

1 Gew.-Teil des Gemisches wird in 1000 Raumteilen Trinkwasser gelöst. Das so erhaltene Trinkwasser ist für Legehennen 25 bestimmt.

Beispiel 4-

Die folgenden Bestandteile werden gemischt: 3-SI 10 Gew.-Teile

Dirnethialiummononitrat 10 " Gärungsrückstand 80 ^u

009812/165 2

0,05 Gew.-Teile des. Gemisches werden gleichmäßig mit 99,95 Gew.-Teilen eines üblichen Futters flir Bruthennen gemischt Das erhaltene Futtor wird an Bruthennen verfüttert.

Beispiel ^

Die folgenden Bestandteile werden gemischt:

3-SI 2 Gew.-Teile

3- ( 2-Athyl·^»— aminopyrimidin-5-ylnie-thyl) 4,5-dimethyl-thiazoliummononitrat: 3 " Maismehl 95 "

10 0,1 Gew.-Teile des Gemisches werden 99»9 Gew.-Teilen eines üblichen Kükenfutters gleichmäßig zugemischt. ~<as erhaltene Putter wird an Küken verfüttert.

Beispiel 6

Die folgenden Bestandteile v/erden zu einer Vormischung ge-15 mischt:

3-SI-Natrium .10 Gew.-Teile

Lactose 85 "

Sac.charo se 5 "

Ferner wird ein Gemisch aus den folgenden Bestandteilen
20 hergestellt:

Dimethialiumchloridhydrochlorid 10 Gew.-Teile Lactose 85 "

Saccharose 5 ^M

Je 0,5 Gew.-Teile der beiden Vormischungen v/erden gemischt. 25 Das erhaltene Gemisch wird in 1000 Haumteilen Trinkwasser
gelöst. Das Trinkwasser ist für Küken bestimmt.

009812/1652

BAD ORiGiMAL

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.) Mittel zur Behandlung von Protozoiase bei Tieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt von

   a) einem geringeren Anteil an 3-Sulfanilamidoisoxazol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen

   5 und

   b) einem größeren Anteil eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers.

   2.) Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an

   c) einem kleineren Anteil an Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

   NH₂

   worin A -S- oder -CH=CH-, R, einen niederen Alkylrest mit höchsten 3 Kohlenstoffatomen und jeder der Reste Rp, R, und R^ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und/ oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Pyrimidinderivaten.

   5.) Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Bestandteil a), berechnet als J5-Sulfanilamidoisoxazolj von etwa 0,0005 bis 0,3 Gew. -%_t bezogen auf die

   009812/16 52

   Gesamtmischung.

   4.) Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Böstandteil c), berechnet als Pyrimidinbase von etwa 0,001 bis 0,05 Gew.-^, bezogen auf die Gesamtmischung.

   5.) Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylinethyl)-4, 5-dimethylthiazoliumsalz als Bestandteil c).

   6.) Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-(Ethyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4,5-dimethylthiazoliumsalz.als Bestandteil c).

   7.) Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(2-n-Propyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-2-methylpyridiniumsalz als Bestandteil c).

   8.) Verfahren zur Behandlung von Protozoiase bei Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man den zu behandelnden Tieren eine wirksame Menge von 3-Sulfanilamidoisoxazol und /oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen eingibt.

   9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man, berechnet als 3-Sulfanilamidoisoxazol, Mengen von etwa 0,0005 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Tierfutter, eingibt.

   10.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Antiprotozonmittel zusammen mit dem Putter verabreicht.

   009812/165 2

   11.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mittel zusammen mit dem Trinkwasser verabreicht.

   12.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mittel zur Bekämpfung der Kokzidiose bei Geflügel verwendet.

   15.) Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich eine wirksame Menge von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

   worin A -S- oder -CH^CH-, R, einen niederen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und jeder der Reste R₂, R₅ und R₂^ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit höchsten 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und/oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Pyrimidinderi-

   15 vate,verabreicht»

   14.) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man,berechnet als Pyriiäidinbase,etwa 0,001 bis 0,05 Gew.-#, bezogen auf das Fütter« verabreicht«

   0 0 9 812/1652