DE2113753A1

DE2113753A1 - Veterinaermedizinische Guanidin-Zubereitung

Info

Publication number: DE2113753A1
Application number: DE19712113753
Authority: DE
Inventors: Stevenson Graham Thomas
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1970-03-25
Filing date: 1971-03-22
Publication date: 1971-10-14
Also published as: FR2091985A1; US3624214A; GB1344708A; CA927661A; FR2091985B1; NL7103643A; BE764754A

Description

Veterinärmedizinische Guanidin-Zubereitung.

·. Die Erfindung betrifft eine veterinärmedizinische Zubereitung, insbesondere Verfahren und Kompositionen zur Bekämpfung von Protozoen bzw. zur Linderung der durch diese gastrointestinal-en Parasiten hervorgerufenen Krankheiten. Der Ausdruck "Tier" ist im folgenden ganz allgemein gemeint und soll auch Geflügel umfassen, insbesondere Haustiere.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Kompo- λ sition, gekennzeichnet durcn einen Gehalt an 1,2,3-Tris-y/rp-halogenbenzyliden)-amino_7-guanidin bzw. dessen Hydrochlorid, sowie ein Verfahren zur oralen Verabreichung dieser Kompositionen an Tiere. Die Guanidin-Verbindung hat folgende allgemeine formel:

HC « NN = C

HNN - C t

wobei X Chlor oder Brom bedeutet.

Als Beispiele für derartige Guanidine seien genannt 1,2,3-Tris-/lCp~chlor-benzyliden) -amino _7,-guanidin; 1,2,3-Tris-^pchlor-benzyliden)-amino_7-guanidin-hydrochlorid; 1,2,3-Tris-/Cp-brom-benzyliden)-amino_7-guanidin und 1,2,3-Tris/iCp-broiabenzyliden)-amino_7-guanidin-hydrochlorid.

Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Komposition wachsen die Tiere normal und maximal weiter; sie sind vor parasitischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere der Coccidiose, geschützt. Außerdem wetden die Tiere vor gemischten Coccidien·-Infektionen sowie vor den verschiedenen Stämmen der gleichen Species Coccidien geschützt, insbesondere vor den ver-

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schiedenen Stämmen von Eimeria tenella, Eirneria necatr:hc, Eiiaeria acervulins, Eimeria raayima und Eimeria brünetti. Gleichzeitig niit diesem Schutz der Tiere vor Coccidiose erreicht man, daß die der Cocc?Ldien~Infektion ausgesetzten Tiere eine erworbene Imunität gegen die Krankheit entwickeln.

Die Guanidin-Verbindungen sind kristalline Stoffe, die zur Verabreichung an· Tiere geeignet sind. Sie v/erden von den Tieren nicht'abgelehnt und können zusammen mit den Ko rnx^at ionen, dem Tierfutter oder Trinkwasser.verwendet werden. Man kann sie kontinuierlich oder diskontinuierlich in ausreichenden Dosen verabreichen, so daß man ein maximales normales Wachstum und eine JPutterausnutzung erzielt und die Tiere vor dein Angriff der gastrointestinalen Parasiten geschützt werden, ohne die normalen physiologischen Prozesse negativ zu beeinflussen oder dem Tierileisch irgendeine unangenehme Eigenschaft zu verleihen.

Die orale Verabreichung einer wirksamen Dosis der Verbindungen ist für die Durchführung der vorliegenden Erfindung wichtig und kritisch* Im allgemeinen erhält man gute Resultate, wenn die Tiere eine tägliche Dosis von 3 bis 1000 Teilen der Verbindungen, vorzugsweise 15 bis 250 Teile, pro Million Teile der Nahrungsaufnahme erhalten. Ist die Gefahr eines erneuten Angriffs von Intestinal-Parasiten aus verseuchtem Futter bzw. aus der Umgebung niedrig, so erhält man auch gute Ergebnisse, wenn die Tiere eine tägliche Dosis von etwa 60 Teilen oder mehl· pro Million Teile der Nahrungsaufnahme erhalten. Der Ausdruck "Nahrungsaufnahiae" bedeutet in diesem Zusammenhang die Kornrationen, das Tierfutter und/oder Trinkwasser.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch orale Verabreichung der unveränderten Verbindungen durchgeführt werden. Jedoch umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines flüssigen, Pulver-, Brei-, Schrot-, KapseI-förmigen Tierfutters, welches diese Verbindungen enthält. Hierbei können die Verbindungen mit einem oder mehreren der verschiedensten Zusätze versetzt werden, z.B. Wasser, Äthanol, entrahmte Milch, eßbare Öle, Propylenglykol, Sirup, Kornrationen, oberflächenaktive Dispergiermittel, wie flüssige und feste Emulgiermittel-, sowie feste Träger, wie eßbare Pulver und handelsübliche Tierfutter, Konzentrate und Zusätze.

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Der Ausdxmck "handelsübliche Tierfutter, Konzentrate und Zusätze" bedeutet die Teil- und Voll-Futter der Tiere, welche die gewünschten Mengen Mineralien, Vitamine, Antioxidantien, Antibiotxca und Wachstumsstiteulantien enthalten. Außerdem müssen die Kompositionen den Tieren so verfüttert werden können, daß diese die gewünschte Dosis den Wirkstoffs erhalten: man kann sie aber auch als Konsentrate benutzen und dann mit einem zusätzlichen Träger verdünnen, um die endgültigen Kompositionen zu erhalten.

Die genaue Konzentration der Verbindungen in den Kompositionen kann wechseln, vorausgesetzt, daß die Tiere ausreichend von der Komposition aufnehmen, so daß die oben angegebene erforderliche interne Menge des Wirkstoffs vorliegt, Wenn man z.B. die direkte Verabreichung an das Tier wählt, so sind flüssige oder feste Kompositionen mit 5 bis 96 Gew.-# des Wirkstoffs ausreichend, um die gewünschte Dosis zu liefern. Werden die Verbindungen o.ls Bestandteil der Hauptfutterration verabreicht, so erzielt man befriedigende Resultate, wenn die Futterrationen eine geringe, aber wirksame Menge der Verbindungen enthalten. Die genauen Mengen der Verbindungen in der Ration hängen von der Futteraufnähme und den Futtergewohnheiten der betreffenden Tiere ab. Bei den meisten Tieren kann die erforderliche Dosis mit Brei-Kompositionen erziel-t werden, die O₁OOl bis 0,1 Gew.-% des Wirkstoffs in der Hauptfutterration enthalten. Die Verbindungen können auch im Trinkwasser verabreicht werden, wobei die üblichen Formulierungstechniken angewandt werden. (

Bei flüssigen Kompositionen, die als Konzentrate benutzt werden, können die Wirkstoffe in Konzentrationen von 5 bis 98 Gew.-^ vorhanden sein. Bevorzugte Konzentrate enthalten oft zwei oder mehr Gew.-# eines flüssigen oder festen oberflächenaktiven Mittels·

Flüssige Kompositionen, welche die gewünschte Menge der Verbindungen enthalten, erhält man, indem man die Verbindungen in Äthanol, Propylenglykol oder einem Öl löst, oder indem man sie in V/asser mit oder ohne Hilfe eines geeigneten oberflächenaktiven Dispergiermittels, z.B. ionischen oder nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln ,dispergiertV Geeignete oberflächenaktive Dispor-

sind z.B. Glvcfvrin und ciio ßorbii.'T ror ö<>r Vottr.'^vj'- α 1098^2/18 29

sowie die Polyalkylen-Derivate der Fettalkohole und der Sorbitester. Die wässrigen Kompositionen können ein oder mehr mit V/asser nich't mischbare Öle als Lösungsmittel für den Wirkstoff enthalten.

Zur Herstellung von festen Futterkompositäbnen werden die Verbindungen mechanisch mit einem unschädlichen Stoff vermählen, z„B« Getreidemehl, Au'sterschalenmehl, oder mit einem festen oberflächenaktiven Dispergiermittel, z.B. fein-verteiltem Bentonit oder Euller-Erde. Man kann diese Kompositionen in Form von Kapseln oder Tabletten verabreichen, oder im Tierfutter dispergiert, wobei dieses Futter einen Teil oder die gesamte Ration darstellt. Auch kann man die Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel lesen. wie Alkohol oder Aceton, und die erhaltene^ Mischung im Tierfutter dispergieren, welches dann zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet wird. Die Verbindungen können auch in einem eßbaren Öl dispergiert werden, z.B. Kokosnuß-, Oliven-, Baumwolle,amon-· odor Erdnuß-Öl, worauf'man die erhaltenen Mischungen im Futter dispergiert. Diese Kompositionen mit eßbarem Öl können eines der oben genannten Emulgiermittel als Dispergiermittel enthalten.

Außer Geflügelfutter, welches eine kleine Menge der Guanidin-Verbindung als Coccidiostatikum enthält, umfaßt die vorliegende Erfindung auch Futtermittel-Zusatz-Kompositionen, bei denen die oben genannte Verbindung in einem geeigneten nicht-toxischen Verdünnungsmittel bzw. Träger innig dispergiert bzw. mit diesem vermischt ist. Als Träger verwendet man für derartige Zusatz-Kompositionen solche, in denen das Coccidiostatikum stabil ist, die sich mit dem fertigen GelTüge!futter vertragen und den Tieren sicher verabreicht werden können. Diese Futterzusätze, welche eine beträchtlich höhere Menge des Coccidiostatikums als das fertige Futter enthalten, v/erden mit dem Futter vermischt. Zur gleichförmigen Verteilung des Coccidiostatikums im fertigen Futter verwendet man üblicherweise eine intermediäre Verdünnungsstufe, bei der der Zusatz mit einem Teil des fertigen Futters vermischt wird, worauf man diese "Zwischenmischxmn" unter geeigneter Vermischung dem restliehen Futter zusetzt. Die oben beschriebenen coccidiostatIschen Verbindungen können den Futtersmsatz-Korapo-

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sitionen in einer Menge von 0,25 bis 30 Gew.-$ beigemischt worden. Die. bevorzugte Zusatz-Konzentration hangt in entscheidender Weise von der gewünschten endgültigen Verwendung ab. Bei den erfindungG-gemäßen Verbindungen sind Futtermittelzusatz-Kompositionen mit etwa 1 "bis 20 Gew.-# des Wirkstoffs besonders geeignet.

Die bei diesen Geflügelfutterzusätzen normalerweise verwendeten Verdünnungsmittel sind feste, oral aufnehmbare Geflügelfutter-Additive, z.B. getrocknetes Brennerei-Korn, Getreidemehl, Citrus-Mehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austerschalen, Attapulgus-Kleie, Weizen-Mittelmehl, Weizen-Fehlmehl, lösliche Melasse, Maiskolbenmehl, Getreide-Kleberfutter, Getreidekeimmehl, eßbare pflanzliche Substan^n, Soyabohnenmehl, Soyamehl ohne Schalen, Soyabohnen-Mühlenfutter, antibiotische Mycelien, zermahlener Kalk oder Soyagrieß. Diese Verdünnung dient zur leichteren gleichförmigen Verteilung der Substanz im fertigen Futter. Das fertige Futter enthält eine Quelle für Fett, Protein, Kohlenhydrate, Mineralien, Vitamine und andere Nährfaktoren.

In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.

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Beispiel

1,2,3-Tris-/rp~chlor~benzyliden)-amino_7-guanidin; 1,2,3-Q?ris-/Cp-clilor-benzyliden)-amino_7-guanidin-hydrochlorid; l₎2,3-iris-/'Cp-bx-ora-benzyliden)-amino_7-^uanidin und 1,2,3-Tris-/Cp-brom~benzyliden)-amino_7-nydrochlorid werden getrennt in einem handelsüblichen Geflügelbrei dispergiert, so daß man Tierfutter-Kompositionen mit ganz bestimmten Mengen eines dieser Guanidine erhält. Dann verabreicht man Portionen dieser Kompositionen sowie unveränderten Brei als einzige Futterration an eine Küken—Herde, die etwa 17 Tage alt sind und derselben Zucht entstammen. Einen Tag nach Beginn der Diät führt man 50,000 Sj>oren~ φ tragende Oocysten von Eimeria necatriy; bzw. 200.000 Sporentragende Oocysten von Eimeria tenella ozu; 5·000.000 Sporentragende Oocysten von Eimeria acervulina direkt in die Kröpfe der Tiere ein. Der unterschiedliche Infektionsv/ert beruht darauf, daß bei jeder Coccidien-Art eine unterschiedliche Menge nötig ist, um eine 100 #ige Pathogenität hervorzurufen. Sine weitere Herde der Tiere wird unbehandelt und nicht-infiziert belassen, sie dient als uninfizierte Kontrollgruppe. Sieben Tage nach Beginn der Diät werden die Tiere getötet, seziert und es wird der Prozentsatz der von der Ooccidiose befallenen Tiere zu den gesunden Tieren bestimmt. Diese Werte sowie die Menge der Guanidin-Verbindungen in der Diät sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. ·

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Tabelle

Wirkstoff

Gew.-# ira

Futter % gesunde Tiere / coccidiostatische Tiere

1,2 ,3~Tris-^p"-chlorbensyliden)-amino_7-guanidin

0,05 0,025 0,0125 0,0062

1,2,3-Tris-^tp-chlorbenzyliden)-amino_7-guanidin-hydrochlörid 0,05

0,025 0,0125 0,0062

1,2,3-Tris-_j/("p--'brom~

benzyliden)-ainino_7~ guanidin

1,2,3-Tris-_!/'Cp--brom-

beiisyliden)-aniino_7~ idihd

chlorid

0,05 0,025 0,0125 0,0052

0,05 0,025

0.0125 Eiineria tenella

Simoria necatrix üimeria acervulina

100
100
100

97
84
84

84
73

100 100 100

100 100 100 100

100 100 100

91 89 83

85 92 94

91 93 82

86 94

inrizierte Kontroil-

nicht-infizierte Kontrollgruppe 0

(D (2)

(1) Alle Tiere schwer mit Coccidien infiziert;

(2) Keine Coccidien bzw. Krankheitserscheirmngen.

Bei spiel

Man verabreicht Portionen der in Beispiel 1 beschriebenen Futtermittel-Kompositionen und unverändertes Geflügelfutter als einziges Futter an Küken-Gruppen derselben Aufzucht. Jede Testgruppe besteht aus 30 Tieren, die etwa 16 Tage alt sind. Die Tiere werden nach den üblichen hygienischen Methoden der Geflügelzucht auf Draht in einer Reihe von Zuchtkäfigen gehalten. Einen Tag nach Beginn der Diät führt man direkt in die Kröpfe jedes Tiei*es 200,000 Sporen-tragende Oocysten einer gemischten Kultur von Eimeria tenella und Eimeria necatrix ein. Eine weitere Herde von 30 Tieren wird unbehandelt und nicht infiziert gelassen, sie dient als Kontrollgruppe. ·

Während dem 4. bis 11. Tag nach Beginn der Diät werden die Tiere beobachtet, ob sie eine blutige Diarrhöe bzw. gastrointestinale Blutung haben, die auf die Ooccidiose, d.h. auf den Angriff von Coccidien zurückzuführen ist. Die Blutungen werden nach einem Punktsystem gemessen, nämlich 0 für keine Blutung, 1 für eine leichte Blutung, 2 für eine mittlere Blutung, 3 für eine schwere Blutung und 4- für eine sehr schwere Blutung.

Nach der Infizierung beobachtet man die Sterblichkeit der Tiere, und es wird jedes gestorbene Tier seziert, um sicher zu stellen, ob sein Tod auf die Coccidiose bzw. den Angriff von Coccidien zurückzuführen ist. Die Punktzahl für Blutungen wird bei den behandelten Tieren und bei den infizierten Kontroll-Tieren verglichen, woraus der prozentuale Anteil der Blutungen bestimmt wird. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

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Tabelle II

Wirkstoff

Gew.-# im Futter

1,2,J-Tris-ZXp-chlor— benzyliden) -amino_7-guan:i.din

^,SZTpy den)-amino_7-guanidin-hydro chlorid ~

1,2,3-/rp

den)-amino_7-guanidin

Blutung (Punktzahl)

0,05 0,025 0,0125	OOO
0,05 0,025 0,0125	OOO
0,05 ■ 0,025 0,0125	0 0 1

1,2,3-Ti"is-/rp~brom-benzyliden)-amino 7-guanidin-hydrochlorid

infizierte Kontrollgruppe nicht-infizierte Kontrollgruppe

0,05	0
0,025	0
0,0125	(a)

(a) ein Küken hat leichte Blutungen.

Beispiel

Bei einem ähnlichen "Versuch werden die folgenden Verbindungen als Bestandteil des Futters einer Küken-Gruppe von 30 Tieren verfüttert : 1,2,3-Tris-/{'p-chlor-benzyliden)-amino__7-g^iani⁽3.in; 1,2,$- Tris-/iCp-chlor-benz,7liden)-amino_7--Suanidin-hydrochlorid; 1,2,3-Tris-/Cp-brcm-benzyliden)-amino_7-ßuanidin und 1,2,^-'-^ris-Apbrom-benzylidon)-amino_>_7-6^>uanidin-hydrochlorid; dann werden die Küken mit einer gemischten Kultur verschiedener Arten von Coccidien

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infiziert. Hierbei enthält das Inoculum pro Tier die folgenden Sporen-tragenden Coccidien-Oocysten : 200.000 Eimeria tenella, 50.000 Eimeria necatrix und 5.000.000 Eimeria acervulina. Die
bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle HI zusammengestellt:

Tabelle III

Wirkstoff Gew.-#ia i° Kontrolle

Futter der Blutungen

1,2,3-Tris-/tp-chiorbenzyliden)-amino_7-guanidin

0,05	100
0,025	100
0,0125	100

0,05	100
0,025	100
0,0125	100

,,5VrP

benzyliden)-amino_7-

guanidin-hydrochlörid 0,05 100

0,025 ₁₀₀

0,0125 XOO

1,2 ,"j-Tris-zTp-brombenzyliden)_Tamino_7-guanidin

1,2,3-0?ris-/rp-brom-

benzyliden)-amino_7-guanidin-hydrο chiörid

infizierte Kontrollgruppe

nicht-infizierte Kontrollgruppe

(1) Alle Tiere zeigten sehr schwere Blutungen;

(2) keine Blutungen.

0,05 0,025 0,0125	100 100 ■ 100
•	(D
_	(2)

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Beispiel 4

25 Gew.-# der folgenden Verbindungen werden getrennt mit 75 Gew.-^ Fuller-Erde vermählen: l,2,3-Tris-/^p-chlor-be:n.zyliden)-amino_7— guanidin; 1,2,3-Tris-/rp-chlor-benzyliden)-amino_7-guanidin-hydrochlorid; l,2_i3-Tris-/C'p-broni-ben2iyliden)-a3iino_7-guanidin und 1,2,3-Tris-/Tp-brom-b.enzyliden) -amino_7~g'uanidinhydrocblorid. Die erhaltenen dispergierbaren Konzentrate werden portionsweise in einem handelsüblichen Futterbrei dispergiert, wodurch man mit Arzneimittel versetzte Futtermittel-Kompositionen erhält, die 0,05 Gew.-# eines der obigen Wirkstoffe enthalten.

Man "verabreicht diese Arzneimittel-Futter-Kompositionen sowie g unveränderten Ausgangsbrei an Küken-Gruppeji derselben Aufzucht. Jede Testgruppe besteht aus 3 Tieren, die 2 Wochen alt sind. 48 Stunden nach Beginn der Diät führt man 80.000 Sporen-tragende Oocysten von Eimerla tenella direkt in die Kröpfe jedes Tieres ein. Am Ende des 5· und 7. Tages nach der Infizierung v/erden die Tiere gewogen und das durchschnittliche Gewicht für jede Testgruppe bestimmt. Eine weitere Gruppe der Tiere wird unbehandelt und nicht-infiziert belassen, sie dient als nicht-infizierte Kontrollgruppe. Die durchschnittlichen Gewichte jeder Testgruppe z\i den obengenannten Zeitpunkten, die prozentuale Gewichtszunahme sowie die'prozentuale Coccidiose-Kontrolle bei jeder Testgruppe sind in der folgenden Tabelle" IV zusammengestellt:

109842/1829

Tabell

IY

Wirkstoff (Dosierung 0,05 Gew.-^ des Futters)

Durchschnittliches Gewicht pro Testgruppe (g) in X -Tagen nach der Infizierung

0 Tage

5 Tage

7 Tage %· Gewichtszunahme der
Testgruppe

% gesunde Tiere/ cocc'idiostatisehe Tiere

1,2,3-Tris-/Jp-chlor benzyliden) -amino_7-guanidin ~

426

.

762 80

100

,3VrP benzyliden)-amino J-guanidin-hydrochlörid

1,2,3-Tris-^p-broinbenzyliden)-amino J-guanidin ~

1,2,3-Tris-/^Tp-brombenzyliden)-amino J-guanidin-hydrochlorid

395

406

659

601

642

740

687

729 75

74

80

₉₇

84

ro

100

infizierte Kontrollgruppe

nicht-infizierte Kontrollgruppe

625

570

697 592

(1) Keine Coccidien und keine Krankheitserscheinungen

(2) alle Tiere schwer mit Coccidien infizier'j.

69
41

(D (2)

- 13 Beispiel §.

Bei einem ähnlichen Versuch werden Portionen des Konzentrats gemäß. Beispiel 4 in einem handelsüblichen Geflügelfutterbre"i dispergiert, so daß man mit Arzneimittel versetzte !Futtermittel-Kompositionen erhält, die 0,025 Gew.-?» eines der Wirkstoffe enthalten.

Diese Arzneimittel-lutter-Kompositionen sowie nicht-veränderten Ausgangsbrei verabreicht man als einziges Futter an Küken-Gruppen derselben Aufzucht. Jede Testgruppe besteht aus 3 Tieren, die 2 Wochen alt sind. 4-8 Stunden nach Beginn der Diät führt man direkt ir die Kröpfe jedes Tieres 5.000.000 Sporen-tragende Oocysten von Eimeria acervulina ein. Am Ende des 5· und 7. Tages nach der Infizierung v/erden die Tiere gewogen und das mittlere Gewicht jeder Testgruppe bestimmt. Eine v/eitere Gruppe von Tieren wird unbehandelt und nicht-infisiert belassen, sie dient als nicht-infizierte Kontrollgruppe..Das durchschnittliche Gewicht jeder Testgruppe zu den angegebenen Zeitpunkten sowie die prozentuale Gewichtszunahme jeder Testgruppe sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt:

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Tabelle

Wirkstoff

(Dosierung 0,025 Gew.-^ des Putters)

Durchschnittliches Gewicht pro Test gruppe (g) in X Tagen nach der Infizierung

0 Tage 5 Tage

7 Tage % -Gewichts- % gesunde' zunähme der Tiere / Testgruppe coeeidiostatische

φ π

■X)
NJ
CD

1,2,5-Tfis-/^p-chlorber-sjv^Tliden)⁼aniino J-guamam

370

,,3ZCp bensyliden,)-amino_7-guanidin-hydrochlörid

l,2,3-Tris-/Tp-bromben2:.yliden)-amino_7-

540

608

406

588

637

730

725 72

78

79

1 „ 2,3-Tris-/Tp-brom-r benayliden)-amino J-guanidin-hydrochlorid

613

738 80

94

irfizierte Kontroll

gruppe	inf Ti 11¹Vt — U, i/	iziorte DO	Kon-	411	582	720
·γ-\ 'τ ft *V> -.'-■ τ:·οΐ:.Γ:			425	560	530

(1) Keine Coccidien und koine Krankheitserscheinungen

(2) eile Tiere schwor mit öoeeidien infiziert.

75
25

(D (2)

co -j cn

Die erfindungsgemäß verwendeten Guanidin-Verbindungen bzw. diese enthaltende Kompositionen können vorteilhaft in Korabination mit einem oder mehreren anderen Futtermittel-Zusätzen benutzt werden, wobei auch V7irkstoffe gegen gastrointestinale Pa.rasiten als Zusätze verwendet werden können. Beispiele hierfür sind 2--Sulfanilamidochinoxalin, Acetyl-(p-nitrophenyl)-sulfanilamid, SuIfadimethylpyridin, 2,2'-Methylen-bis-(4-chlorphenol), 4,V-Isopropyliden-bis-(o-kresol), 5-Nitro-2-furaldehyd-semicarbazon, Furoxon /~= N-(5-Hitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon7i 3-Nitro—'I -hydroxyphenyl-arsonsäure, p-Aminobenzol-arsonsäure, (l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylraethyl)-2-picolinum-chloridhydrochlorid) , der Komplex aus 4,4'-Dinitrocarbanilid und 2-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin, 4,5-Imiclazol-dicarboxaniid, Methyl^t—acetamido^-äthoxybenaoat, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, N-(4'-Chlor~plienyl)-7-oxabicyclo(2,2,l)-heptan-2,3- ™ dicarboximid, Methyl-^-acetamido^-äthoxybensoat, Tetraäthylthiuram-disulfid, Arsenoso-benzol, 5-Nitro-2-furaldehyd-acethydrason, 2,2'-Dihydroxy-3,3',5,5'-tetrachlor-diphenylsulfid, 4,6-Diamino-2,2-diniethyl-l, 3,5-triazin-hydrochlorid, SuIfamethazin, SuIfamerazin, Sulfadimidin, 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidine, 2,4-Diamino-5-(3,4-dichlorpheny1)-6,6-diäthy1-5,6-dihydro-l, 3,5-triazine, 3 ·, 5~Dinitrobenzamid, 3,5-Dinitro~otoluamid, 2-Chlor-4-nitrobenzamid und andere analoge 2,4-Diamino-5-aryl-6-alkylpyrimidine, 2,4-Diamino-5-aryl-6,6-dialkyl-5,6-dihydro-1,3»5-triazine, Dinitroben?,amide , Dinitrotoluamide und 3,5~I⁾ichlor-2,6-dimethyl-oyridinol.

Die erfindungsgemäße verwendeten Guanidine können wie folgt hergestellt werden:

l,2,3"Tris-/^p-chlor-benzyliden)-arnino _ii 7guanidin-hydrochlorid

In einen Kolben, der 120 g (0,8 Mol) Triamino-guanidin-hydrochlorid in 2 Liter einer Wasser-Äthanol-Mischung (1:1) gelöst enthält, gibt man unter Rühren 20 ml konz. Salzsäure. Dann werden innerhalb 30 Minuten 336 g (2,4 Mol) p-Chlorbenzaldehyd in 3 Liter Äthanol gelöst zugesetzt. Man hält dieses Gemisch dann et v/a 20 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur und filtriert ab. Die erhaltenen Kristalle werden in 2,5 Liter Äthanol eingerührt, worauf

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man das Unlösliche abfiltriert. 1/3 des erhaltenen Filterkuchens rührt man in 1,2 Liter Diäthyläther und entfernt die festen Bestandteile durch Filtration. Auf diese V/eise erhält man das l,2,3~T^r^^s~/Tp-ciilor-benzyliden)-amino_7-guanidin~hydrochlorid nach dem üaftrocknen in einer Ausbeute von 124 g.Die Struktur des Produkts wird diix-eh IR-Spektroskopie und RMR-Analyse bestätigt·

1,2,5~Tris-/Xp-chlor-benzyliden) -aaino 7-guartidin

Die bei der* obigen Synthese zurückbleibenden 2/3 des Filter- kucbeiiG nach der Äthanol-Wasehe werden in ein Gemisch von 200 ml kona· Ammoniak und 2 Liter V/asser innerhalb 20 Stunden eingerührt. Dann filtriert man die Mischung und wäscht die erhaltenen Kristalle der Reihe nach sit 2 Liter Wasser, 2 Liter Äthanol und 1,3 Liter. Diäthylather. Auf diese Weise erhält man das 1,2,3-Tris-/Tpchlor-beiisyliden)-aiaino_<_7-guanidin nach dem Luftrocknen in einer Ausbeute von 202 g. Die Struktur des Produkts wird durch IR- und KMR-Analyse bestätigt. , -

Dieses Verfahren .ist in Jour. Amer. Chem. Soc. 74-, 5802 (1952) beschrieben.

- Die p-BroM-Analoga können in ähnlicher V/eise hergestellt werden, wobei als Aldehyd der p-Brom-benzaldehyd verwendet wird.

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Claims

- Vj ~

-Patentanspruch

Tier-Arzneimittel zur Bekämpfung von gastrointestinalen Parasiten, gekennzeichnet durch einen Geaalt von l,2,3-0?ris-(p-halogen~benzyliden-amino)-guanidinen der allgemeinen Formel

N - N

HN-N

in welcher X Chlor oder Broia bedeutet, bzw, ihren Bydrochloriden.

,; 109842/1829