DE2508612A1 - Boromycin als ein kokzidiostat - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Dr. \ηπΛ'νι-1 *·■*-'·Γ >"* ■■-"*·-
Dr. Dieter iVr.icfT
Dr. Han3-A. Br. -;3
d München 8ti,l--.-r:^.—-^-^
27. Feb. 1974 15
MERCK & CO., IxSTC,
Rahway, New Jersey 07065 V.St.A.
Boromyein als ein Kokzidiostat
Die Erfindung betrifft die Verwendbarkeit von Boromycin für
die Behandlung und Verhinderung von Kokzidiose bei anfälligen Tieren, insbesondere bei Geflügel.
Die Erfindung betrifft zusätzlich Zusammensetzungen, die Boromycin
als aktives Ingredienz enthalten, das innig mit einem inerten Träger zur Verabreichung an die mit Kokzidiose befallenen
Tiere vermischt ist. Darin besteht ein Verfahren zur Behandlung der Kokzidiose unter Verwendung von Bororaycin. Es
ist ebenfalls eine erfindungsgemässe Aufgabe, Boromycin in
Zusammensetzungen einzubringen, die zur Verabreichung an Geflügel zur Behandlung der Kokzidiose geeignet sind. Unter
"Behandlung" wird auch die Verabreichung an Tiere verstanden,
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die aktive Symptome von Kokzidiose entwickelt haben, wie auch
an Tiere ohne diese Symptome, die jedoch den verursachenden Organismen ausgesetzt waren.
Kokzidiose ist eine übliche und weit verbreitete Erkrankung bei Tieren, die durch verschiedene Spezien von Protozoanparaeiten
des genus Eimeria verursacht wird« Bei Hühnern zählen hierzu die Spezien E. teneila, E. necatrix, E, acervulina,
£. maxima, E. hagani und E. brunetti. E. teneila verursacht
eine schwere und häufig tödliche Infektion des Blinddarms, wobei heftige und ausdauernde Blutungen, Ansammlung von Blut im
Blinddarm und Blutaastritt mit dem Dung auftritt. E. acervulina
greift den Kleindarm des Huhnes an und verursacht intesti—
nale Kokzidiose, Verwandte Spezien wie E. meleagridis und
E. adenoides verursachen Kokzidiose bei Putern oder Truthähnen, Bleibt die Kokzidiose unbehandelt, führen die ernsteren Formen
zu schlechter Gewichtszunahme, verminderter Futterwirksamkeit
und zu Erkrankungen mit Todesfolge, Die Bekämpfung oder Vernichtung
dieser Krankheit ist deshalb von wesentlicher Bedeutung für die Geflügelindustrie.
Boromycin ist ein ionophores Makrolidj Verfahren zu dessen
Herstellung werden in der südafrikanischen Patentschrift
66/15 860 beschrieben.
In die Erfindung eingeschlossen sind auch solche Salze von Boromycin,
die durch Neutralisieren von Boromycin mit einer schwachen Base wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat
oder anderen schwachen Basen gebildet werden können, die ein monovalentes Anion zur Bildung des Natrium-, Kalium- oder ähnlichen
Salzes besitzen, und die physiologisch annehmbar sind.
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Boromycin und dessen Salze werden, wenn sie als Antikokzidanzien verwendet werden, als Komponente des Tierfutters im Trinkwasser,
in Salzblocks und in Dosierungsformen wie Tabletten, Bolusform oder als flüssiges Arzneimittel verabreicht; ebenso
können sie parenteral entweder in Lösung oder in Suspension in einem wässrigen Medium verabreicht werden. Der Träger, in
dem das Boromycinmittel verteilt ist, ist ein essbarer, inerter Träger oder Verdünnungsmittel. Hierunter wird ein Produkt
verstanden, das mit der Boromycinverbindung nicht reagiert, und das ohne Gefahr den zu behandelnden Tieren verabreicht werden
kann. Der Träger oder das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise ein Bestandteil des Tierfutters.
Erfindungsgemäss bevorzugte Ausführungsformen sind Zusammensetzungen,
die die zuvor beschriebenen Boromycinverbindungen enthalten, die erfolgreich zur Behandlung von Kokzidiose verwendet
werden können, wenn sie den der Kokzidiose gegenüber anfälligen Tieren vorzugsweise als Futterkomponente verabreicht
werden können, obwohl die Verabreichung auch gelöst oder suspendiert im Trinkwasser erfolgen kann. Gemäss einem erfindungsgemäss
bevorzugten Gesichtspunkt werden neue Zusammensetzungen zur Behandlung von Kokzidiose vorgeschlagen, die Boromycin oder
dessen Salz innig dispergiert oder vermischt mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäss bevorzugte Zusammensetzungen sind die sogenannten
Futtervormischungen, indenen eine Boromycinverbindung, beispielsweise Boromycin oder dessen Salz, in relativ grossen
Mengen anwesend ist, und die zur Zugabe zum Geflügelfutter
entweder direkt oder nach einem zwischengeschalteten Verdünnungs- oder^Mischschritt geeignet sind. Beispiele für geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind Tierfutterbestandteile
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wie getrocknete Getreiderückstände von Destillateuren, Maismehl, Zitrusmehl, Gärungsrückstände, gemahlene Austernschalen,
Attapulguston, Weizenprodukte, lösliche Molassebestandteile,
Maiskolbenmehl, essbare Gemüsesubstanzen, geröstetes, enthülstes Sojamehl, Sojabohnenmühlenrüekstände, antibiotische
Mycelia, Sojagries, zerstossener Kalkstein und ähnliche. Die Boromycinverbindung wird durch Verfahrensweisen wie Mahlen,
Rühren, Mühlenbehandlung oder Tonnenmischen innig in dem festen inerten Träger dispergiert oder mit diesem vermischt. Durch Auswahl
geeigneter Verdünnungsmittel und bei Veränderung des Verhältnisses von Träger zu aktivem Ingredienz können Zusammensetzungen
aller erwünschten Konzentrationen hergestellt werden. Formulierungen, die von etwa 1 % bis etwa 40 Gewichtsprozent
und vorzugsweise von etwa 2-25 Gewichtsprozent Boromycinverbindung enthalten, sind besonders zur Zugabe zum Geflügelfutter
geeignet. Zusammensetzungen, die etwa 5-20 Gewichtsprozent Kokzidiostat enthalten, sind sehr befriedigend. Die aktive
Verbindung wird normalerweise gleichförmig in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder vermischt; in einigen Fällen
kann sie jedoch auch auf einen Träger ad- oder absorbiert werden. Da es für die Futterhersteller bequem ist, etwa 0,45 kg
Futterzusatz je Tonne Fertigfutter zu verwenden, ist die bevorzugte Konzentration in dem Zusatz normalerweise eine Funktion
der erwünschten Konzentration an aktivem Ingredienz im Fertigfutter.
Zur Behandlung des Geflügels wird der Futterzusatz in dem Tierfutter durch geeignete Mischverfahren gleichförmig dispergiert.
Normalerweise werden die Futterzusätze weiter mit Produkten wie Maismehl oder Sojabohnenmehl vor Zugabe zum Tierfutter ver-
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dünnt. Bei diesem Zwischenschritt wird der Gehalt an Boromyeinverbindung
in dem Träger auf etwa 0,1-1 Gewichtsprozent heruntergebracht. Diese Verdünnung dient der Erleichterung
der gleichförmigen Verteilung des Kokzidiostats im Fer—
tigfutter. Das fertige Futter enthält eine Quelle für Fett,
Protein, Kohlehydrate, Mineralien, Vitamine und andere Nährstoffe.
Bei einem anfälligen Tier reichen sehr niedrige Konzentrationen an einer Boromycinverbindung im Tierfutter aus, um guten
Schutz gegen Kokzidiose zu geben. Vorzugsweise wird die Verbindung in Mengen von etwa 0,003 - 0,025 Gewichtsprozent des
Futters verabreicht. Optimale Ergebnisse werden erreicht, wenn das Fertigfutter etwa 0,006 - 0,0125 Gewichtsprozent enthält.
Zur therapeutischen Behandlung eines kokzidialen Befalls können höhere Boromycin- oder Boromyeinsalzmengen, beispielsweise
bis zu etwa O,o5 Gewichtsprozent des aufgenommenen Futters verwendet werden. Die vorteilhafteste Dosierung ist natürlich
hinsichtlich der jeweiligen besonderen Umstände wie der Art und der Ernsthaftigkeit der kokzidialen Infektion
veränderlich.
Die angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf kristallines Material, das heisst, auf ein Material, das praktisch rein
ist. Natürlich kann eine äquivalente Boromycinaktivität erhalten werden, wenn weniger reines Material verwendet wird, das
aus den verschiedenen Stadien der Boromycinfermentation erhalten werden kann, wie die Kultur selbst, gefiltertes Bier oder
Mycelia. Beispielsweise kann das gefilterte Bier ohne weiteres Reinigen direkt in den inerten Träger sprühgetrocknet werden.
Vird eine solche Boromycinquelle verwendet, muss diese geprüft und hinsichtlich der zu verwendenen Menge unter Berücksichtigung
der angegebenen Konzentrationen für das Reinprodukt um-
— 5 _
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gerechnet werden. In der bisherigen Beschreibung wurde Nachdruck auf feste Zusammensetzungen gelegt, bei denen das aktive
Ingredienz mit einem essbaren Träger zu einem Futterzusatz, in einer sogenannten Vormischung oder im fertigen Futter,
vermischt wird. Auf diese Weise wird das Boromycin oder dessen Salz bevorzugt,angewendet und verabreicht. Alternativ
hierzu kann die Boromycinverbindung im Trinkwasser der Tiere gelöst oder suspendiert werden. Die auf diese Weise zu verabreichende
Menge an Boromycinmittel ist natürlich durch die Löslichkeit des Produktes in Wasser oder durch die begrenzte
Menge, die in dem Wasser ohne Absetzen suspendiert werden kann, begrenzt. Deshalb können ebenfalls Emulgatoren oder oberflächenaktive
Mittel in solchen Fällen verwendet werden.
Die Erfindung ist nicht auf antikokzidiale Zusammensetzungen beschränkt, die als einziges aktives Ingredienz Boromycinverbindungen
enthalten. Ebenso eingeschlossen sind Zusammensetzungen, die eine Boromycinverbindung und eine oder mehrere
antikokzidiale Verbindungen enthalten. Hierzu zählen Verbindungen, die eine Boromycinverbindung, vermischt mit einem oder
mehreren anderen Kokzidiostaten enthalten, wie Sulfachinoxalin, andere Sulfaverbindungen, 4,4f—Dinitrocarbanilid—2—hydroxy-4,6-dimethylpyrimidinkomplex,
3,3'-Dinitrodiphenyldisulfid, 5-Nitrofurfuralsemicarbazon,
Amprolium, Zoalen, Buquinolat, Äthopabat und ähnliche.
Die Behandlung mit solchen Zusammensetzungen kann in Form einer
sogenannten kombinierten Behandlung durchgeführt werden.
Ebenso können in an sich bekannten speziellen Futterzusätzen
und Fertigfuttern, die Vitamine, Antibiotika, wachstumsfördernde Mittel und andere Nährstoffe enthalten, erfindungsgemäss
eine Boromycinverbindung enthalten sein. Ein Futterzusatz dieser Art enthält:
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Ingredienz: Menge/0,454 kg Zusatz,
Gramm
| Riboflavin | 0,64 |
| DL-Kalziumpantothenat | 2,10 |
| Niacin | 3,67 |
| Cholinchlorid | 50,00 |
| Vitamin-B12-Konzentrat | 1,30 mg |
| Procainpenicillin | 0,84 |
| Vitamin A (lOO 000 u/g) | 3,38 |
| Vitamin D_(200 000 u/g) | 0,68 |
| Arsanilsäure | 18,36 |
| Butyliertes Hydroxytoluol | 23,15 |
| DL-Methionin | 23,15 |
| Boromycin | 23,00.^2 |
| Getreiderückstände von Destillateuren | |
| auf 0,454 kg. |
Tierfuttervormischungen der folgenden Zusammensetzungen werden
hergestellt, indem die Boromycinverbindung und das oder die jeweiligen essbaren Verdünnungsmittel innig miteinander vermischt
werden:
A. Boromycin 5,67 kg getrocknete Getreiderückstände
von Destillateuren
B. Boromycin Sojamühlenprodukt (soya mill feed) feiner Sojagries
C. Boromycin
lösliche Molassebestandteile
D. Boromycin
getrocknete Getreiderückstände von Destillateuren Maiskeimmehl
| 39,8 | kg |
| 6,81 | kg |
| 20,4 18,2 |
kg kg |
| 2,27 43,2 |
kg kg |
| 6,81 | kg |
| 25,0 13,6 |
kg kg |
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Diese Zusätze und Vormischungen werden durch mechanisches
Vermählen oder Mischen der Ingredienzien hergestellt, so dass eine gleichförmige Verteilung der aktiven Verbindung erreicht
wird, und werden dann in solchen Mengen dem Futter zugesetzt, dass die Boromyein- oder Boromycinsalzkonzentration die zuvor
beschriebenen Werte besitzt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Drei 11 Tage alte weisse Leghornhennen, die zwischen 75 bis 90 g wogen, wurden auf eine Vitamindiät (Pennfield 190) gesetzt,
die die Versuchsprobe enthielt. Einen Tag später wird jedes Huhn oral mit mit h χ 10 sporulierten Oocysten vom Typ
E. acervulina inoculiert und weitere 5 Tage auf der gleichen Diät belassen. Während des Versuchs werden die Gewichte der
Hühner an den Tagen 1, 3, 5, 6 und 7 aufgenommen; die Geschwindigkeit der Gewichtszunahme während der Tage 1-5 (B.) ist
ein Parameter für die Giftigkeit der Droge, während die Wachstumsgeschwindigkeit
vom Tag 5 bis Tag 7 (B2) die Infektion
mit E. acervulina reflektiert. Die internen duodenalen Verletzungen
der Hühner wurden ebenfalls untersucht.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle I wiedergegeben.
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Tabelle I
B.
| Normale Vergleichs tiere |
nicht behandelte infizierte Vergleichs tiere |
% Boromycin, im Futter 0,024 0,012 |
aktiv | Na-SaIz 0,006 |
| Reaktion — | — | aktiv | 0 | einiger massen aktiv |
| Verletzungen O | 4 | 0 | +14 | 1 |
| Gewicht +39 | +12 | + 3 | aktiv | +14 |
| Reaktion — | __ | aktiv | 0 | aktiv |
| Verletzungen O | 4 | 0 | +29 | 0 |
| Gewicht +42 | +22 | -11 | +38 |
B ei s ρ i e 1
Weisse Leghornhühner wurden in Gruppen von jeweils drei gewogen
und in Käfige mit Drahtböden gesperrt. Sie wurden ad libitum
mit einer standardisierten Laborration gefüttert, in die unmittelbar vor Verwendung bestimmte Konzentrationen an Testchemikalien
eingemischt werden. Nicarbazin und Amprolium werden als Vergleichsstandard verwendet. Dem nicht infizierten
und dem infizierten Geflügel wird eine Grundnahrungsration
verabreicht. Am 2. Tag des Versuchs werden die Hühner jeweils
und dem infizierten Geflügel wird eine Grundnahrungsration
verabreicht. Am 2. Tag des Versuchs werden die Hühner jeweils
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mit 50 000 sporulierten Oocysten des Typs Eimeria tenella oral inoculiert. Unter den Käfigen angeordnetes Papier wird
am 6., 7. und 8. Tag des Versuchs untersucht, ob blutiger Dung ausgeschieden wurde. Ist das nicht der Fall, so wird
der Wert 0 aufgezeichnet. Es wird jeweils der Dung von drei Vögeln gemessen. Am 7. Tag des Versuchs werden die überlebenden
Vögel gewogen, getötet und hinsichtlich cecaler Kokzidioseverletzungen
untersucht. Bei normalem Befund wird der Wert mit 0 und bei erkennbaren, leichten, mittleren oder starken
Verletzungen werden die Werte 1, 2, 3 und 4 gegeben. Stirbt ein Huhn und werden cecale Kokzidioseverletzungen festgestellt,
wird der Wert 4 gegeben und der Tod aufgezeichnet.
Ein maximal infiziertes Huhn hat eine Wertsumme von 36 oder
mehr. Voll aktiv sind Werte von O bis 6 und mittelmässig aktiv
entspricht Werten von 7 - 12. Tritt jedoch kokzidiale Mortalität auf und erreichen die anderen Vögel Werte von
oder mehr, gilt die Testverbindung als inaktiv.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle II zusammengefasst.
Normale Vergleichstiere
A. Reaktion —
blutiger
Dung +
Verletzungen 0
Dung +
Verletzungen 0
Gewicht
+28
nicht*
behandelte infizierte Vergleichstiere
behandelte infizierte Vergleichstiere
23
+19
+19
- 10 -
Boromycin, Na-SaIz im Futter
0,024 0,012 0,006 aktiv aktiv inaktiv
0 1 16,5 -4 +14 +41
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| \rj-x | T | Normale | Dung + Ver | 0 | H | 2508612 | |
| Vergleichs | letzungen | +28 | a b e 1 1 e | II (Fortsetzung) | |||
| tiere | Gewicht | nicht | % Boromycin, Na-SaIz | ||||
| behandelte | in Futter | ||||||
| infizierte | |||||||
| Vergleichs | |||||||
| tiere | 0,024 0,012 0,006 | ||||||
| B. | Reaktion | aktiv aktiv inakTIv | |||||
| blutiger | |||||||
| 28 | 1 5 26 | ||||||
| +22 | -1,5 +32 +22 |
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Claims (5)
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Patentansprüche
I) Zusammensetzung zur Behandlung von Kokzidiose bei anfälligen
Tieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an. einem inerten Träger und an einer antikokzidial wirksamen
Menge Boromycin oder dessen Salz.
2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch
0,003 bis 0,025 Gewichtsprozent Boromycin oder dessen Salz.
3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Gehalt an 0,006 bis 0,0125 Gewichtsprozent Boromycin.
oder dessen Salz.
4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Vormischung mit einem Gehalt an 1-40 Gewichtsprozent
Boromycin oder dessen Salz ausgebildet ist.
- 12 -
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5. Zusammensetzung gemäss Anspruch k, dadurch gekennzeichnet,
dass sie 5-20 Gewichtsprozent Boromycin oder dessen Salz
enthält.
- 13 -
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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Also Published As
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