CN106176616B - 兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉、制备方法及应用 - Google Patents

兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉、制备方法及应用，属于兽药技术领域。该兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，有机溶剂20～50份，表面活性剂0.5～3份，稳定剂5～15份，水100～300份；其能在水中稳定分散，且平均粒径小于1000nm(粒径减小，比表面积增大，扩散层厚度降低)，溶解度大、溶出快，服用后其与肠壁充分接触，接触面积大、时间长，在靶部位充分吸收，生物利用度高，疗效增强。将其与盐酸氨丙啉等活性成分以及药学上可接受的辅料混合，制成可溶性粉剂、预混剂等，便于储存和运输，且可通过饮水、拌料方式给药。

Description

兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，同时还涉及该纳米粉的制备方法及应用，属于兽药技术领域。
背景技术
鸡球虫病是由艾美尔属的一种或多种球虫引起的禽类疾病，以柔嫩艾美尔球虫的致病力最强，是急性球虫病的主要诱因。患病雏鸡常表现为消化功能紊乱、营养吸收障碍、体重下降和易感其他病原等。球虫病流行的鸡群生长严重滞后，且易随之诱发其他疾病，如大肠杆菌病、支原体病等，对养鸡业的危害十分严重。而存活的患病鸡只由于生产性能大幅下降，均无法恢复至病前状态。
早在上世纪40年代，人们就发现磺胺类药物可用于鸡球虫病的防治，之后又陆续出现呋喃类、生物碱类、离子载体类药物等。目前已报道的抗球虫药物有50余种，虽然一些药物因毒副作用大或疗效欠佳而被淘汰，但仍在使用的药物也有20余种，其中包括氨丙啉、磺胺喹噁啉等，这些药物常配合增效剂乙氧酰胺苯甲酯使用，防治效果尚佳。
乙氧酰胺苯甲酯对氨丙啉、磺胺喹噁啉的抗球虫活性有增效作用，多配成复方制剂使用，其作用机理为阻断球虫四氢叶酸的合成。乙氧酰胺苯甲酯对巨型、布氏艾美尔球虫及其他小肠球虫的活性抑制作用能弥补氨丙啉对上述球虫作用不强的缺陷，而它对柔嫩艾美尔球虫缺乏活性的缺点亦可为氨丙啉所补偿。
但是，乙氧酰胺苯甲酯在水中极微溶，溶解度仅为0.082mg/mL(25℃)，其与盐酸氨丙啉制成剂拌料时，常因规格低而不易混合均匀，加之乙氧酰胺苯甲酯的溶解性较差，严重影响药物的溶出、吸收和生物利用度，并最终影响球虫病的防治效果。近年来人们采用多种方法提高水难溶性药物的溶解度，如环糊精包合、固体分散、自微乳化等，但这些方法均存在载体用量大、载药量低等问题，而纳米粒、纳米脂质体等纳米制剂的制备工艺复杂，纳米混悬液在储存过程中易出现粒子团聚，导致粒径增大。
公布号CN103622944A的发明专利公开了一种水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物，包括粒径≤20μm的乙氧酰胺苯甲酯和助溶剂，助溶剂选自糖酸、果糖及其盐、聚乙烯吡咯烷酮、多元醇、聚乙二醇、水果酸及其盐、非离子表面活性剂等。该组合物采用粒径较小的乙氧酰胺苯甲酯，配合助溶剂使用能增大其在水中的溶解度，但是溶解效果仍欠佳，吸收利用率还有待提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉。
同时，本发明再提供一种兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法及应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，有机溶剂20～50份，表面活性剂0.5～3份，稳定剂5～15份，水100～300份。
优选的，兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，有机溶剂20～40份，表面活性剂0.8～2.5份，稳定剂8～12份，水100～220份。
所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺中的任意一种；优选为乙醇。
所述表面活性剂(也即电荷稳定剂)由质量比为1:3～10的吐温和泊洛沙姆组成；优选为质量比1:4～8的吐温-80和泊洛沙姆188。
所述稳定剂(即空间稳定剂)选自聚乙二醇(平均分子量4000～8000)、聚乙烯吡咯烷酮(如聚维酮K30)、羟丙基纤维素(如低取代羟丙基纤维素)、羟丙甲纤维素中的任意一种；优选为聚乙烯吡咯烷酮K30。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法，包括以下步骤：
1)按照质量份数准确取各原料，将表面活性剂、稳定剂加入水中混匀，得溶液A备用；将乙氧酰胺苯甲酯加入有机溶剂中混匀，得溶液B备用；
2)将溶液A、B混合，磨制后匀质，除去溶剂，即可。
步骤2)中磨制可采用胶体磨，2500～3500rpm转速下研磨10～20min，制成粗混悬液。
步骤2)匀质可采用高压均质机，工艺参数为：先于200～400bar循环2～4次，再于300～600bar循环2～4次，最后于1000～1500bar循环10～12次。
步骤2)中除去溶剂可采用减压干燥法。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉在制备用于防治球虫病的药物或饲料预混剂中的应用。
所述药物或饲料预混剂还包含药学上可接受的辅料，以及盐酸氨丙啉等活性成分。
本发明的有益效果：
本发明中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉能在水中稳定分散，且平均粒径小于1000nm(粒径减小，比表面积增大，扩散层厚度降低)，溶解度大、溶出快，服用后其与肠壁充分接触，接触面积大、时间长，在靶部位充分吸收，生物利用度高，疗效增强。
本发明采用药物纳米结晶技术，先将乙氧酰胺苯甲酯溶于有机溶剂中，添加空间稳定剂和电荷稳定剂后研磨、匀质，再减压干燥、结晶，得到乙氧酰胺苯甲酯纳米粉。由于空间、电荷稳定剂能提供空间位阻和电荷障碍，在结晶过程纳米粒子不会出现团聚现象，所得纳米粉也能在水中稳定分散。
本发明中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉可与盐酸氨丙啉等活性成分以及药学上可接受的辅料混合，制成可溶性粉剂、预混剂等，便于储存和运输，且可通过饮水、拌料方式给药。
附图说明
图1为实施例6中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的扫描电镜图；
图2为实施例8中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的粒径分布图；
图3为实施例7中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉、乙氧酰胺苯甲酯超微粉、某市售含乙氧酰胺苯甲酯制剂中乙氧酰胺苯甲酯的累积溶出量图；
图4为实施例5中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉、乙氧酰胺苯甲酯超微粉的饱和水溶液浓度对比图。
具体实施方式
下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，乙醇20份，表面活性剂0.5份(由质量比为1:3的吐温-80和泊洛沙姆188组成)，聚维酮K30 5份，水100份。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法，包括以下步骤：
1)按照质量份数准确取各原料，将表面活性剂、聚维酮K30加入水中混匀，得溶液A备用；将乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中混匀，得溶液B备用；
2)将溶液A、B混匀后加入胶体磨中，3000rpm转速下研磨15min，制成粗混悬液；粗混悬液加入高压匀质机中，先于200bar循环2次，再于300bar循环4次，最后于1000bar循环10次，得乳液，乳液减压干燥蒸去溶剂(包含有机溶剂和水)，即可。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉在制备用于防治鸡球虫病的药物中的应用，该药物中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉与盐酸氨丙啉、药用辅料蔗糖的质量比为1:1.6:7.4。
实施例2
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，丙酮30份，表面活性剂(由质量比1:4的吐温-80和泊洛沙姆188组成)0.8份，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)8份，水150份。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法及应用同实施例1。
实施例3
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，乙酸乙酯40份，表面活性剂(由质量比1:8的吐温-80和泊洛沙姆188组成)2.2份，聚乙二醇(平均分子量6000)12份，水200份。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法及应用同实施例1。
实施例4
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，二甲基甲酰胺50份，表面活性剂(由质量比为1:10的吐温-80和泊洛沙姆188组成)3份，羟丙甲纤维素15份，水300份。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法及应用同实施例1。
实施例5
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，乙醇35份，表面活性剂(由质量比为1:6的吐温-80和泊洛沙姆188组成)1.8份，聚维酮K30 10份，水200份。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法及应用同实施例1。
实施例6
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2g，吐温-80 0.4g，泊洛沙姆188 1.6g，聚乙烯吡咯烷酮K30 7g，乙醇25g，蒸馏水120g。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法，包括以下步骤：准确取各原料，将乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中，搅拌溶解，得有机相；将吐温-80、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30加入蒸馏水中，搅拌溶剂，得水相；将有机相加入水相中，于120r/min转速下搅拌10min，再加入胶体磨中，3000rpm转速下研磨15min，制成粗混悬液；将粗混悬液加入高压匀质机中，先于200bar循环2次，再于300bar循环4次，最后于1000bar循环10次，得纳米混悬液，减压干燥，即得纳米结晶粉末。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的应用同实施例1。
实施例7
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2g，吐温-80 0.2g，泊洛沙姆188 1.2g，聚乙烯吡咯烷酮K30 9g，乙醇30g，蒸馏水150g。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法，包括以下步骤：准确取各原料，将乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中，搅拌溶解，得有机相；将吐温-80、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30加入蒸馏水中，搅拌溶剂，得水相；将有机相加入水相中，于120r/min转速下搅拌10min，再加入胶体磨中，3000rpm转速下研磨15min，制成粗混悬液；将粗混悬液加入高压匀质机中，先于300bar循环4次，再于600bar循环2次，最后于1200bar循环12次，得纳米混悬液，减压干燥，即得纳米结晶粉末。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的应用同实施例1。
实施例8
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，由以下质量的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2g，吐温-80 0.3g，泊洛沙姆188 2.2g，聚乙烯吡咯烷酮K30 10g，乙醇35g，蒸馏水200g。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法，包括以下步骤：准确取各原料，将乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中，搅拌溶解，得有机相；将吐温-80、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30加入蒸馏水中，搅拌溶剂，得水相；将有机相加入水相中，于120r/min转速下搅拌10min，再加入胶体磨中，3000rpm转速下研磨15min，制成粗混悬液；将粗混悬液加入高压匀质机中，先于400bar循环3次，再于600bar循环2次，最后于1000bar循环12次，得纳米混悬液，减压干燥，即得纳米结晶粉末。
兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的应用同实施例1。
试验例
1)取实施例6中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉做扫描电镜分析，如图1所示，兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉呈不规则球形，颗粒大小均一。
2)取实施例8中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉做粒径分析，如图2所示，兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的粒径分布在30～150nm之间(见图2a)，在水中分散后粒径分布在80～800nm之间(见图2b)，说明纳米粉在水中无明显团聚，粒径增大不显著，比较稳定。
3)取实施例7中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉、乙氧酰胺苯甲酯超微粉以及某市售含乙氧酰胺苯甲酯的制剂，分别测定乙氧酰胺苯甲酯的累积溶出量，如图3所示，随着溶出时间的延长，兽用水溶性纳米粉中乙氧酰胺苯甲酯的累积溶出量明显高于超微粉及市售制剂，说明兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的溶解度大，溶出较快，生物利用度高。
4)取实施例5中兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉及乙氧酰胺苯甲酯超微粉，分别测定其饱和水溶液的浓度，如图4所示，兽用水溶性纳米粉的饱和水溶液浓度为30.6mg/mL，远大于超微粉的4.7mg/mL。

Claims (6)

1.兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，其特征在于：由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，有机溶剂20~50份，表面活性剂0.5~3份，稳定剂5~15份，水100~300份；所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺中的任意一种；所述表面活性剂由质量比为1:3~10的吐温和泊洛沙姆组成；所述稳定剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的任意一种；所述兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉的制备方法，包括以下步骤：
1）按照质量份数准确取各原料，将表面活性剂、稳定剂加入水中混匀，得溶液A备用；将乙氧酰胺苯甲酯加入有机溶剂中混匀，得溶液B备用；
2）将溶液A、B混合，磨制后匀质，减压干燥除去溶剂，即可。
2.根据权利要求1所述的乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，其特征在于：由以下质量份数的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，有机溶剂20~40份，表面活性剂0.8~2.5份，稳定剂8~12份，水100~220份。
3.根据权利要求2所述的乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，其特征在于：所述表面活性剂由质量比为1:4~8的吐温-80和泊洛沙姆188组成。
4.根据权利要求3所述的乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇，稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮K30。
5.根据权利要求1所述的兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉，其特征在于：步骤2）匀质采用高压均质机，工艺参数为：200~400bar循环2~4次，300~600bar循环2~4次，1000~1200bar循环10~12次。
6.如权利要求1~5中任一项所述兽用水溶性乙氧酰胺苯甲酯纳米粉在制备用于防治球虫病的药物或饲料预混剂中的应用。
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