CN103301147A - 一种复方头孢噻呋纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方头孢噻呋纳米混悬剂及其制备方法，属兽用抗生素制剂技术领域。复方头孢噻呋纳米混悬剂包含头孢噻呋1％～30％，黄芪多糖1％～30％，表面活性剂0.1％～40％，润湿剂0.1％～30％，助悬剂0.05％～20％，抗氧剂0.1％～10％，防腐剂0.1％～10％，注射用大豆油至全量。本发明的复方头孢噻呋纳米混悬剂配方科学合理，安全高效，粒径小，粒度分布均匀，制备工艺简单，稳定性好，适用于工业化大生产。

Description

一种复方头孢噻呋纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用抗生素制剂技术领域，涉及一种复方头孢噻呋纳米混悬剂，特别涉及该复方头孢噻呋纳米混悬剂的制备方法。

背景技术

头孢噻呋(Ceftiofur)又名赛得福，是第一个动物专用的第三代头孢菌素类抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强，自1988年被FDA批准用于治疗牛的呼吸系统感染以来，因其优良的抗菌活性和体内药动学过程，以及药物残留少、毒副作用小等优点在国内外兽医临床上被广泛关注。其最独特之处在于药物在感染组织中的含量比非感染组织高2～4倍，呈有目标的集中分布而发挥作用且药效持久。作用机制与β-内酰胺类相同，能与细菌的受体结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁合成而达到繁殖期快速高效杀菌的作用，临床主要用于治疗反刍动物、猪、马的呼吸系统疾病，以及家畜的腐蹄病和产科疾病等。黄芪多糖是常用中药黄芪的提取物，是许多生物活性多糖中最具代表性的一个，它作为中草药免疫增强剂的典型代表，具有较强的免疫增强作用、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、延缓衰老、降血糖等作用。目前临床上中西药合用的现象非常普遍，本申请将头孢噻呋和黄芪多糖合用，不仅有利于畜禽呼吸道疾病的治疗，而且有利于增强畜禽机体免疫力。

药物进入机体内首先要被吸收才能发挥药理作用，药物的吸收主要是通过被动转运方式跨过细胞膜完成的，这就与药物的溶解性密切相关。难溶性药物因在水中的溶解度小，难以被机体吸收，生物利用度较差，在临床上的应用受到一系列限制，例如：1、由于兽医临床上群体给药常采用混饲和饮水的方式，而畜禽患病期间往往食欲和饮水量减退或废绝，无法达到治疗效果。2、为制得稳定的液体药物供患病畜禽注射，常需加入大量有机溶剂或辅料，这往往是增加不良反应的重要原因。3、难溶性药物在病灶部位的药物浓度较低，临床上常加大用药剂量以达到治疗效果，存在潜在的毒性和耐药性。头孢噻呋为酸碱两性物质，不溶于水，临床上常将其转化为钠盐或盐酸盐使用，主要制剂有粉剂、混悬剂和靶向制剂。然而现有头孢噻呋混悬剂大都注射困难，目前所开发的头孢噻呋靶向制剂也都是针对肺部组织感染，因此将头孢噻呋开发为新剂型非常必要。

纳米混悬剂是近年来针对难溶性药物的制剂难题开发的一种新剂型，它是以表面活性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体。纳米混悬剂药物颗粒粒径较小，仅为纳米级别，相对比表面积大，药物能迅速溶出，有效解决药物溶解度低的问题。由于处方中表面活性剂含量少，可大大降低注射给药时附加成分所造成的刺激性和毒副作用，用药安全性大大提高。纳米混悬剂的制备方法主要有纳米沉淀法和高压均质法两种。前者需筛选合适的有机溶剂，且含药量低，难于批量生产；后者无需使用有机溶剂，制备的纳米颗粒粒径小，分布范围窄，且高压均质技术更易于实现工业化生产，因此具有很大的发展空间。目前纳米混悬剂在兽药领域的应用非常少，公开号为CN101947201A的专利公开了兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用，虽有效成分包括很多，但并未涉及头孢噻呋，每个药物都有其特殊性质，因此将头孢噻呋和黄芪多糖开发为复方纳米混悬剂具有一定的价值。

目前尚未在公开文献中检索到该复方头孢噻呋纳米混悬剂及其制备方法的相关报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种复方头孢噻呋纳米混悬剂，其配方科学，质量安全，工艺简单，稳定性好。

为达到此目的，本发明提供的一种复方头孢噻呋纳米混悬剂，包含以下组分及其质量百分数：头孢噻呋1％～30％，黄芪多糖1％～30％，表面活性剂0.1％～40％，润湿剂0.1％～30％，助悬剂0.05％～20％，抗氧剂0.1％～10％，防腐剂0.1％～10％，注射用大豆油至全量。

进一步，所述头孢噻呋为盐酸头孢噻呋。

进一步，所述表面活性剂选自离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或高分子表面活性剂中的一种或多种。

进一步，所述润湿剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

进一步，所述助悬剂选自CMC、HPMC、MC等纤维素、阿拉伯胶、西黄耆胶、黄原胶、琼脂、甲壳素、卡波姆、PVP、皂土中的一种或多种。

进一步，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。

进一步，所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸、尼泊金、氯仿、乙醇中的一种或多种。

进一步，所述的离子型表面活性剂选自卵磷脂。所述的非离子型表面活性剂选自吐温、司盘、泊洛沙姆中的一种或多种。所述的高分子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、白蛋白、纤维素衍生物或淀粉衍生物中的一种或多种。

本发明的另一目的在于提供复方头孢噻呋纳米混悬剂的制备方法，制备工艺简单，所得药物粒径小、粒度分布均匀，稳定性好，适用于工业化大生产。

所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂的制备步骤为：

1)注射用大豆油中加入头孢噻呋、润湿剂，搅拌均匀得混合物A；

2)取水溶解黄芪多糖、助悬剂、抗氧剂、表面活性剂，搅拌均匀得混合物B；

3)将混合物B加入A中，加注射用大豆油至全量，混合均匀；

4)将粗混悬液经胶体磨研磨，再通过高压均质机在10～50Mpa压力下循环3～5次，在100～200Mpa压力下均质循环10～20次，用0.22μm微孔滤膜过滤，即得复方头孢噻呋纳米混悬剂。

表面活性剂在高压均质过程中可以结合或吸附到药物微粒表面，通过提供空间阻力或静电斥力来阻止纳米粒子的聚集，增加药物纳米系统的稳定性。通过高压均质处理，含有药物、稳定剂及其他辅料的粗混悬液通过一个非常狭窄的缝隙，由于空化作用、高速剪切力和离子间的碰撞产生的巨大能量使得药物粒子被粉碎为纳米粒子。由于高压均质机阀间的缝隙十分狭小，为避免大颗粒可能造成的堵塞，故将粗混悬液先经过胶体磨的高速剪切力预处理，并在高压均质过程中先低压后高压进行循环均质。通过改变均质压力和循环次数调节药物粒径大小，从而得到粒径均匀的复方头孢噻呋纳米混悬剂。

本发明的有益结果在于：本发明的复方头孢噻呋纳米混悬剂配方科学合理，安全高效、粒径小，粒度分布均匀，制备工艺简单，稳定性好，适用于工业化大生产。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1、复方盐酸头孢噻呋纳米混悬剂的制备

处方(1000mL)：

工艺：1)取注射用大豆油加入盐酸头孢噻呋、卵磷脂，搅拌均匀得混合物A；2)取注射用水溶解黄芪多糖、CMC-Na、亚硫酸钠，搅拌均匀得混合物B；3)将混合物B加入A中，加入乙醇，混合均匀；加注射用大豆油至全量，混合均匀；4)将粗混悬液经胶体磨研磨5min，再通过均质机在20Mpa压力下循环4次，在150Mpa压力下循环均质15次，用0.22μm微孔滤膜过滤，即得复方盐酸头孢噻呋纳米混悬剂。

实施例2、复方盐酸头孢噻呋纳米混悬剂的制备

处方(1000mL)：

工艺：1)取注射用大豆油加入盐酸头孢噻呋、吐温-80，搅拌均匀得混合物A；2)取注射用水溶解黄芪多糖、硫代硫酸钠、苯甲酸钠，加入卡波姆搅拌均匀得混合物B；3)将混合物B加入A中，混合均匀；加注射用大豆油至全量，混合均匀；4)将粗混悬液经胶体磨研磨，再通过高压均质机在30Mpa压力下循环3次，在180Mpa压力下循环均质12次，用0.22μm微孔滤膜过滤，即得复方头孢噻呋纳米混悬剂。

实施例3、复方盐酸头孢噻呋纳米混悬剂的制备

处方(1000mL)：

工艺：1)取注射用大豆油加入盐酸头孢噻呋、司盘-80，搅拌均匀得混合物A；2)取注射用水溶解黄芪多糖、焦亚硫酸钠、山梨酸钾，加入阿拉伯胶，搅拌均匀得混合物B；3)将混合物B加入A中，加入丙二醇，混合均匀；加注射用大豆油至全量，混合均匀；4)将粗混悬液经胶体磨研磨，再通过高压均质机在10Mpa压力下循环5次，在130Mpa压力下循环均质20次，用0.22μm微孔滤膜过滤，即得复方头孢噻呋纳米混悬剂。

实施例4、实施例1室温稳定性考察

色谱条件：HPLC，C₁₈(4.6×150mm)；水-10％四丁基氢氧化铵溶液(含乙酸铵3.85g)-甲醇-四氢呋喃＝700∶54∶200∶110(pH6.6～6.8)。流速0.8mL/min，柱温25℃，检测波长254nm。

采用上述色谱条件，对实施例1制备的复方盐酸头孢噻呋纳米混悬剂与市售头孢噻呋注射液的稳定性和粒径进行比较，影响因素采用强光照下放置10天，分别在第二天、第五天和第十天取样，实验结果如表1。

表1实施例1和市售头孢噻呋注射液稳定性比较

实验结果表明，室温光照条件下本发明的复方头孢噻呋纳米混悬剂稳定性好，长期贮存含量和粒径变化不明显，从而保证临床用药的安全性和治疗效果。

实施例5、复方盐酸头孢噻呋纳米混悬剂的临床疗效试验

用本发明实施例1的复方盐酸头孢噻呋纳米混悬剂治疗商丘地区自然发病的猪细菌呼吸道病例62例，市售盐酸头孢噻呋注射液作为对照，按每1kg体重猪5mL剂量肌肉注射，一日1次，连用3日，实验结果如表2：

表2市售混悬液和实施例1对猪细菌性呼吸道病的治疗效果

从实验结果可以看出，与市售头孢噻呋注射液相比，实施例1的治疗效果明显优于市售产品。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (9)

1.一种复方头孢噻呋纳米混悬剂，其特征在于，包含如下组分及其质量百分数：

。

2.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂，其特征在于，所述头孢噻呋为盐酸头孢噻呋。

3.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂，其特征在于，所述的表面活性剂选自离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或高分子表面活性剂中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂，其特征在于，所述的润湿剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂，其特征在于，所述的助悬剂选自CMC、HPMC、MC等纤维素、阿拉伯胶、西黄嗜胶、黄原胶、琼脂、甲壳素、卡波姆、PVP、皂土中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂，其特征在于，所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂，其特征在于，所述的防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸、尼泊金、氯仿、乙醇中的一种或多种。

8.根据权利要求3所述的表面活性剂，其特征在于，所述的离子型表面活性剂选自卵磷脂。所述的非离子型表面活性剂选自吐温、司盘、泊洛沙姆中的一种或多种。所述的高分子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、白蛋白、纤维素衍生物或淀粉衍生物中的一种或多种。 

9.一种如权利要求1～8任意一项所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的复方头孢噻呋纳米混悬剂的制备步骤为：

1)注射用大豆油中加入头孢噻呋、润湿剂，搅拌均匀得混合物A；

2)取水溶解黄芪多糖、助悬剂、抗氧剂、表面活性剂，搅拌均匀得混合物B；

3)将混合物B加入A中，加注射用大豆油至全量，混合均匀；

4)将粗混悬液经胶体磨研磨，再通过高压均质机在10～50Mpa压力下循环3～5次，在100～200Mpa压力下均质循环10～20次，用0.22μm微孔滤膜过滤，即得复方头孢噻呋纳米混悬剂。