CN101947201A - 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用 - Google Patents
兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101947201A CN101947201A CN 201010279267 CN201010279267A CN101947201A CN 101947201 A CN101947201 A CN 101947201A CN 201010279267 CN201010279267 CN 201010279267 CN 201010279267 A CN201010279267 A CN 201010279267A CN 101947201 A CN101947201 A CN 101947201A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nano suspension
- injection
- veterinary drug
- preparation
- suspension
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了纳米技术在兽药制备中的应用,本发明还公开了兽药纳米混悬液的制备方法,利用本发明制备的纳米混悬液具有较好的稳定性,对于动物的刺激性较小,利用本发明制备的混悬液与普通的混悬液或注射液相比较,减少了有机溶剂的用量,降低了制剂的成本,可用于制备在兽医临床上广泛使用的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米技术在兽药制备中的应用,具体地涉及一种兽药纳米混悬剂及其制备方法,属于兽药领域。
背景技术
药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一,难溶性药物因在水中的溶解度小,难以被动物机体吸收,导致生物利用度较差。随着组合化学、基因筛选、高通量筛选等技术在药物研发中的广泛应用,发现大量具有活性的候选药物,但是由于许多药物存在水溶性差的缺陷,从而限制了其在临床中的应用。畜禽类采用的是群体给药的方式,考虑到操作的方便性,在兽药临床应用中常采用混饲、饮水、注射给药方式。兽用药物制剂生产中,存在着一系列问题,例如:1.动物给药常采用群体给药的方式,尤其是动物在发病期间,采食量减少,甚至不愿采食。此时,饮水是最佳的给药途径,但目前许多有前景的兽用药物,均存在不溶于水或难溶于水的缺点,极大地限制了这些药物的使用;2.为了能得到稳定的液体药物供患病动物注射,需要加入大量有机溶剂或其他辅料,尤其是在制备高浓度液体制剂时,溶媒甚至会全部采用有机溶剂,这些附加成分常常是造成不良反应的原因,有时还会由于药物易水解无法制成注射液而限制最佳的给药途径;3.畜禽呼吸道疾病药物的治疗疗效不理想,病灶部位药物浓度低,以致于兽医临床中加大用药剂量以达到治疗效果,存在潜在毒性及耐药性等。因此,提高难溶性或不溶性药物的溶解性,提高药物疗效,减少不良反应是亟待解决的问题。
纳米混悬剂(Nanosuspensions)是以表面活性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中,通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体,与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同,纳米混悬剂无需载体材料,它可通过表面活性剂的稳定作用,将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。目前,目前已上市的人用纳米混悬剂药物品种有治疗乳腺癌药物紫杉醇(Abraxan)、免疫抑制剂西罗莫司(Rapamune)及止吐药阿瑞吡坦(Emend)等,而兽用药物制备成纳米混悬剂的尚未得到应用,特别是对兽药纳米混悬剂缺乏具体的配方、制备方法与应用方面的研究。
发明内容
有鉴于此,本发明的主要目的在于提供一种兽药纳米混悬剂,所述兽药纳米混悬剂为口服纳米混悬剂或注射纳米混悬剂,其中口服纳米混悬剂含有:有效成分1-30%W/V,助悬剂0.5-20%W/V,润湿剂5-20%W/V,表面活性剂0.5-5%W/V,防腐剂0.01-2%W/V,纯化水至100%体积;注射纳米混悬剂含有:有效成分1-30%W/V,助悬剂0.5-20%W/V,润湿剂5-10%W/V,表面活性剂0.5-5%W/V,抗氧剂0.1-0.2%W/V,注射用水至100%体积。
优选地,本发明所述的有效成分为粒径为0~220nm的颗粒,粒径范围差值为45~85nm。
优选地,本发明所述有效成分为氟苯尼考、阿莫西林、磺胺间甲氧嘧啶、地克珠利、妥曲珠利、阿苯达唑、盐酸二氟沙星、盐酸沙拉沙星、阿维菌素、乙酰甲喹中的任意一种。
优选地,本发明所述的助悬剂为聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的任意一种。
优选地,本发明所述的润湿剂为丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇中的任意一种。
优选地,本发明所述的表面活性剂为磷脂、吐温-80、泊洛沙姆、普流罗尼F-68中的一种或任意两种的混合物。
优选地,本发明所述的防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯中的一种或任意两种。
优选地,本发明所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C中的任意一种。
优选地,本发明所述的注射纳米混悬液中,加入1-4%W/V止痛剂苯甲醇或三氯叔丁醇。
本发明的另一目的在于提供一种上述兽药纳米混悬剂的制备方法,其中,所述口服纳米混悬剂制备步骤为:
1)在纯化水中加入有效成分、润湿剂,搅拌均匀得混合物;
2)在纯化水中加入防腐剂、助悬剂、表面活性剂,搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加纯化水至100%体积,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,即得口服纳米混悬剂;
其中,所述注射纳米混悬剂的制备步骤为:
1)注射用水中加入有效成分、润湿剂,搅拌均匀得混合物;
2)注射用水中加入抗氧剂、助悬剂、表面活性剂,搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加注射用水至100%体积,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,过0.22μm的微孔滤膜,即得注射纳米混悬剂。
本发明的又一方面为一种兽药纳米混悬剂干粉的制备方法,如上面所述的兽药纳米混悬剂,采用冷冻干燥方法或者喷雾干燥方法,将纳米混悬剂液体固化成干粉。
优选地,本发明所述的纳米混悬剂干粉中,加入了0.2-1%W/V冻干保护剂,其中冻干保护剂为天冬氨酸、甘露醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、果糖、海藻糖或右旋糖苷。
本发明的又一方面为使用本发明所述方法制备的兽药纳米混悬剂干粉。
技术效果
由上可见,本发明兽药纳米混悬剂的优点主要表现在:
使用本发明的方法制备的纳米混悬剂,通过制备粒度均匀的纳米级颗粒,获得以水为主要溶媒的纳米混悬液制剂,提高了难溶或微溶性兽药的溶解度,便于在机体内的吸收,达到提高兽药生物利用度与治疗效果的目的,同时减少有机溶剂的用量,从而减少药物对机体的刺激性。
例如,氟苯尼考不溶于水,普通的氟苯尼考注射液采用有机溶剂丙二醇为溶媒,在进行肌肉注射时,对机体的刺激性较大,而通过使用本发明的方法制备的氟苯尼考纳米混悬剂,可将不溶于水的氟苯尼考制备成以水为主要溶媒的制剂,同时也减少对机体的刺激性;采用本发明的方法制备的阿莫西林纳米混悬剂跟普通阿莫西林注射液相比较,减少了有机溶剂的用量,从而减少对机体的刺激性。将不溶于水或微溶于水的磺胺间甲氧嘧啶、地克珠利、妥曲珠利、阿苯达唑、盐酸二氟沙星、盐酸沙拉沙星、阿维菌素、乙酰甲喹制备成纳米混悬剂,减少了常规制备方法中大量使用的有机溶剂,也减少了对机体的刺激性;同时又提高了药物的溶解性,实现药物以水为主要溶媒,便于在机体内的吸收,达到提高上述的兽药生物利用度与治疗效果的目的。
其次,本发明纳米混悬剂的制备方法,使用高压匀质机重复匀质以及微孔过滤的方法,获得的粒径较小,粒径小于220nm,粒径范围差值(一个药物的最大粒径与最小粒径的差值)为45~85nm,而未使用本发明方法处理的普通的混悬液,粒径较大,一般为0-50μm,其粒径范围高达约几十微米。因此,本发明方法获得纳米混悬剂粒径小,便于动物机体的吸收。
再次,在使用本发明的方法制备的纳米混悬剂的过程中,又发现了其在在强光照、高温试验的条件下兽药的稳定性具有很好的稳定性。本发明的兽药纳米混悬剂对于扩宽常用兽药的施用环境、提高施用兽药的稳定性与延长兽药的保质期等方面,具有显著优势。
本发明还提供了一种兽药纳米混悬剂干粉及其制备方法,该兽药纳米混悬剂干粉,其有效成分在高温、强光条件下具有很好的稳定性。因此,可以延长了兽药的保质期。
最后,本发明纳米混悬剂的工艺简单,减少了有机溶剂的使用,又节约了成本,提高了生产的安全性,适用于大规模生产难溶或微溶性兽药及其他在兽医临床上广泛使用的药物。
综上,本发明的兽药纳米混悬剂可以解决现有各类兽药制剂研发中存在的难溶性药物难以制备成水溶性制剂的问题,利用纳米混悬技术可以制备稳定的注射液和口服药物。利用本发明制备的混悬液与普通的混悬液或注射液相比较,减少了有机溶剂的用量,降低了制剂的成本,可用于制备在兽医临床上广泛使用的药物。
具体实施方式
本发明试验了含有如下成分的口服纳米混悬剂:有效成分1-30%W/V,助悬剂0.5-20%W/V,润湿剂5-20%W/V,表面活性剂0.5-5%W/V,防腐剂0.01-2%W/V,纯化水至100%体积。本发明还试验了含如下成分的注射纳米混悬剂:有效成分1-30%W/V,助悬剂0.5-20%W/V,润湿剂5-10%W/V,表面活性剂0.5-5%W/V,抗氧剂0.1-0.2%W/V,注射用水至100%体积。本发明实施例中给出了优选的成分用量,其他范围的成分用量,使用本发明所述的制备方法,也可以获得实现本发明之技术效果,仅以实施例中的成分用量进行详细描述。
本发明纳米混悬剂的制备方法,使用高压匀质机重复匀质以及微孔过滤的方法,获得的粒径较小,粒径小于220nm,粒径范围差值(一个药物的最大粒径与最小粒径的差值)为45~85nm,而未使用本发明方法处理的普通的混悬液,粒径较大,一般为0-50μm,其粒径范围高达约几十微米。因此,本发明方法获得纳米混悬剂粒径小,便于动物机体的吸收。
本发明实施例1通过测定了本发明制备的氟苯尼考纳米混悬液的粒度、稳定性、刺激性及临床疗效实验。结果通过将氟苯尼考纳米混悬液置于强光照、高温试验条件下,外观性状未发生明显变化,含量和粒度变化不明显,说明本发明制备的氟苯尼考纳米混悬液具有很好的稳定性;对兔进行肌肉刺激性试验结果平均反应分值在2以下,可用于肌肉注射;对猪喘气病具有较好的治疗作用。
本发明实施例2通过测定了本发明制备的阿莫西林纳米混悬液及冻干粉的稳定性,结果通过制备阿莫西林纳米冻干粉稳定性较阿莫西林纳米混悬剂好。利用阿莫西林纳米混悬剂对兔进行局部刺激性试验及临床疗效试验,结果局部刺激性试验平均反应分值在2以下,可用于肌肉注射,对仔猪白痢具有较好的治疗作用。
实施例3-10制备的纳米混悬剂参照实施例1也进行稳定性试验,结果采用制备的纳米混悬剂具有较好的稳定性。
实施例6-10制备的纳米混悬剂参照实施例1进行局部刺激性实验,其局部刺激性试验平均反应分值均在2以下,可用于肌肉注射。
为使本发明更加容易理解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,下列实施例中未提及的具体实验方法,通常按照常规实验方法进行。
实施例1氟苯尼考注射纳米混悬剂的制备及性质
1.氟苯尼考注射纳米混悬剂的制备
按下述比例量取试剂及药物:
氟苯尼考 30%W/V
聚维酮 20%W/V
丙二醇 10%W/V
磷脂 5%W/V
亚硫酸钠 0.2%W/V
注射用水至100%体积。
制备的具体过程为:
1)取注射用水300ml,加丙二醇100g,混匀,加入氟苯尼考300g,搅拌均匀得混合物;
2)取注射用水200ml,加入亚硫酸钠2g、聚维酮200g、磷脂50g,搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加注射用水至1000ml,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,过0.22μm的微孔滤膜,即得氟苯尼考注射纳米混悬剂。
2.氟苯尼考注射纳米混悬剂粒度测定
取氟苯尼考注射纳米混悬剂,加入激光粒度分析仪样品桶中,测定其平均粒径为187.4nm,粒度范围125~210nm,粒径范围差值为85nm。
3.氟苯尼考注射纳米混悬剂稳定性试验
1)氟苯尼考注射纳米混悬剂含量测定
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相:乙腈-水-冰醋酸(体积比为500∶985∶15);检测波长为224nm;理论板数按氟苯尼考计算应不低于2500。流动相:
2)测定方法:精密量取样品2ml,置100ml量瓶,用流动相稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图。另取氟苯尼考对照品,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得氟苯尼考的含量。
3)试验方法
参照农业部兽药审评中心《兽用化学药物稳定性指导原则》,对氟苯尼考注射纳米混悬剂进行影响因素试验研究。
强光照试验:将实施例1制备的氟苯尼考注射纳米混悬剂在照度4500±500Lx条件下放置10天,于第5、10天取样,与0天的外观性状、标示百分含量和粒度测结果对比,试验结果见表1。
高温试验:将实施例1制备的氟苯尼考注射纳米混悬剂,于60℃条件下放置10天,于第5天和第10天取样,与0天的外观性状、标示百分含量和粒度测结果对比,试验结果见表1。
表1 氟苯尼考注射纳米混悬剂稳定性试验结果
从表1中可以看出,氟苯尼考注射纳米混悬剂在强光照及高温条件下,其外观性状、标示含量、粒度均未发生明显变化,说明氟苯尼考注射纳米混悬剂在强光照及高温条件下依然具有较好的稳定性,其外观性状、标示含量、粒度均无发生明显变化。
4.氟苯尼考注射纳米混悬剂的局部刺激性实验
试验样品为:氟苯尼考注射纳米混悬剂(实施例1方法制备)、氟苯尼考注射液(规格:30%,市售),试验动物及分组:健康新西兰兔10只,雄性,体重2.0±0.2kg,随机分为两组。试验方法:将兔固定,剪去两侧注射部位的毛发,在无菌的条件下,分别在兔子左侧大腿股四头肌注射氟苯尼考注射纳米混悬剂或氟苯尼考注射液1mL,右侧大腿股四头肌注射生理盐水1mL作为对照,48h后将兔子处死,解剖取出股四头肌,纵向切开,观察注射部位肌肉组织有无刺激现象,如充血、水肿、硬结、变性或坏死的情况。
试验结果判断标准(参照《中药药理研究方法学》,人民卫生出版社,1993,163-164):肌肉注射刺激反应评分分级标准如下表2,试验家兔的平均反应分值在2级以下者,可认为符合规定;大于2级者则认为不符合规定,不供肌肉注射。
表2 肌肉注射刺激反应评分标准
试验结果如下:
氟苯尼考纳米混悬液及氟苯尼考注射液对兔股四头肌的刺激反应结果见表3、4。
表3 氟苯尼考纳米混悬液对兔股四头肌的刺激反应(n=5)
表4 氟苯尼考注射液对兔股四头肌的刺激反应(n=5)
肉眼观察与生理盐水组比较,氟苯尼考注射纳米混悬剂肌肉注射48h后,家兔健康如常,解剖观察:有两只兔出现较为明显的充血(小于1cm)现象,但未见水肿,生理盐水组除一只出现轻微的充血外,其余4只均未出现明显反应。根据评分标准综合计算,结果判断,5只兔平均反应分值在2以下(0.8级),说明氟苯尼考注射纳米混悬剂的局部刺激性不强,可用于肌肉注射。氟苯尼考注射液对5只兔均有一定的刺激性,5只兔平均反应分值为1.4级。说明氟苯尼考注射纳米混悬剂较氟苯尼考注射液对兔的刺激性小。
5.氟苯尼考纳米混悬液治疗猪喘气病的临床疗效试验
试验样品为:30%W/V氟苯尼考注射纳米混悬剂(规格2ml∶0.6g),氟苯尼考注射液(市售,规格2ml∶0.6g)。
试验动物分组及给药:
健康猪20±5kg,4组,每组20头,喂以不含任何药物的配合饲料,给药剂量见表4。
表4 不同组别给药剂量
组别 | 数量/头 | 剂量 |
空白对照组 | 20 | - |
模型对照组 | 20 | - |
氟苯尼考纳米混悬液组 | 20 | 0.1ml/kg |
氟苯尼考注射液组 | 20 | 0.1ml/kg |
试验方法:
攻毒:分别将保存的强毒支原体S6毒株接种于KM2培养基,传代3次,按毕丁仁等(动物霉形体及研究方法,中国农业出版社,1998:50-51)的方法测定颜色变化单位为108CCU/mL。除空白对照组外,其它各组直接由喉头向气管中注入2.5mL支原体S6毒液,攻毒后按常规饲养,观察各组试验猪的精神、采食、饮水、呼吸等临床情况。
症状:试验猪攻毒后,待症状表现为精神沉郁、头下垂,站立一隅或趴伏在地,呼吸次数剧增,呈明显腹式呼吸,咳嗽次数少而低沉,有时也会发生痉挛性阵咳等,按表2剂量肌肉注射给药,连用3天。记录症状,治疗后观察1周猪临床症状变化,对死亡猪进行剖检和病原分离培养。
试验评价指标:
治愈:经用药治疗后临床症状完全消失,精神及饮食恢复正常,统计治愈数,计算治愈率。
显效:经用药治疗后临床症状明显减轻,精神及饮食恢复好转,统计显效数,计算显效率。
有效:为治愈率与显效率之和。
无效:经用药治疗后临床症状未消失,病情未好转及治疗期间因本病死亡的均视为无效,统计无效数,计算无效率。
相对增重率:按各用药组与空白对照组的平均增重之比算出。试验结果如下表:
表5 临床疗效试验结果统计
注:*:与模型对照组比较,p<0.05,**:与药物对照组比较p<0.01。
从表5中可以看出氟苯尼考注射纳米混悬剂、氟苯尼考注射液对猪喘气病均有一定的治疗作用,但是氟苯尼考注射纳米混悬剂的有效率、增重率均高于氟苯尼考注射液。说明氟苯尼考注射纳米混悬剂相对于氟苯尼考注射液,对猪喘气病具有较好的治疗效果。
实施例2 阿莫西林注射纳米混悬剂及冻干粉
1.阿莫西林纳米混悬剂的制备
阿莫西林 15%W/V
聚维酮 15%W/V
丙二醇 8%W/V
磷脂 3%W/V
硫代硫酸钠 0.1%W/V
注射用水至100%体积。
制备方法参照实施例1,即得阿莫西林纳米混悬剂。
2.阿莫西林纳米冻干粉的制备
取阿莫西林纳米混悬剂500ml,加入2.5g天冬氨酸,冷冻干燥除去有机溶剂,得到阿莫西林纳米粒的无菌冻干固体粉末。
阿莫西林纳米混悬剂及冻干粉经激光粒度分析仪测定,其平均粒径分别为136.7nm、138.2nm,粒径范围分别为108~153nm、113~158nm,粒径范围差值为45nm。
3.阿莫西林纳米混悬剂及冻干粉稳定性试验
试验方法参考实施例1中氟苯尼考稳定性试验。结果见表6。
表6 阿莫西林注射纳米混悬剂及冻干粉的稳定性试验
从表6中可以看出,阿莫西林纳米冻干粉的稳定性较阿莫西林纳米混悬液好,在强光照及高温条件下,阿莫西林纳米冻干粉外观性状未发生变化,含量及粒度均变化不明显;而阿莫西林纳米混悬液外观性状未发生变化,含量有所下降,粒径有所增大。说明阿莫西林制备成纳米冻干粉后其稳定性更好。
4.阿莫西林注射纳米混悬剂的局部刺激性试验及临床疗效试验
局部刺激性试验:阿莫西林注射纳米混悬剂的局部刺激性试验可参照实施例1的方法,对家兔进行肌肉刺激性试验结果,平均反应分值为0.6(2以下),说明阿莫西林纳米混悬剂的局部刺激性小,可用于肌肉注射。
临床疗效试验:
试验样品:阿莫西林注射纳米混悬剂(实施例2方法制备),阿莫西林注射液(市售,规格10ml∶1.5g)。
试验动物分组及给药:
健康仔猪5±1.5kg,4组,每组20头,喂以不含任何药物的配合饲料,给药剂量见表4。
表4 不同组别给药剂量
组别 | 数量/头 | 剂量 |
空白对照组 | 20 | - |
模型对照组 | 20 | - |
阿莫西林纳米混悬液组 | 20 | 0.1ml/kg |
阿莫西林注射液组 | 20 | 0.1ml/kg |
试验方法:
攻毒:除空白对照组不注射攻毒菌液(K88)外,对其他三组均用攻毒,菌液进行人工诱发发病,菌液浓度为5.0×108CFU/mL,攻毒剂量为5mL/头,肌肉注射。
症状:精神不振,食欲、饮欲下降,腹泻排黄色、灰白色至黄白色粥样或糊状粪便,畏寒,呼吸加快等。
试验评价指标:
死亡:在试验期间出现仔猪白痢的典型症状并死亡,尸体剖检胃、肠道、肠系膜淋巴结、肝脏等有典型的病变特征,判定为感染死亡。统计死亡数,计算死亡率。
有效:经用药后,治愈的和没有死亡但有临床症状表现的仔猪均为“有效”;试验结束时每组存活的仔猪数占试验仔猪数的百分率为有效率。
治愈:在试验期间仔猪经肌注给药后如精神不振,食欲、饮欲下降,腹泻排黄色、灰白色至黄白色粥样或糊状粪便,畏寒,呼吸加快等临床症状消失者为“治愈”。根据治愈仔猪数占整个试验仔猪数的比率计算治愈率。
相对增重率:按各用药组与空白对照组的平均增重之比算出。
试验结果如下表:
表6 临床疗效试验结果统计
组别 | 死亡率(%) | 治愈率(%) | 有效率(%) | 相对增重率(%) |
空白对照组 | - | - | - | 100 |
模型对照组 | 70 | 5 | 30 | 51.5 |
阿莫西林纳米混悬液组 | 10** | 55 | 35 | 88.5 |
阿莫西林注射液组 | 15** | 45 | 40 | 81.3 |
注:*:与模型对照组比较,p<0.05,**:与药物对照组比较p<0.01。
从表6中可以看出阿莫西林注射纳米混悬剂、阿莫西林注射液对猪喘气病均有一定的治疗作用,但是阿莫西林注射纳米混悬剂的治愈率、增重率均高于阿莫西林注射液。说明阿莫西林注射纳米混悬剂相对于阿莫西林注射液,对仔猪白痢具有较好的治疗效果。
实施例3 地克珠利纳米混悬液
地克珠利 5%W/V
羧甲基纤维素钠 0.5%W/V
乙醇 20%W/V
吐温-80 2%W/V
山梨酸钾 2%W/V
纯化水至100%体积。
1)取纯化水300ml,加入地克珠利50g、乙醇200ml,搅拌均匀得混合物;
2)取纯化水400ml,加入山梨酸钾10g、羧甲基纤维素钠5g,吐温-8020g搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加纯化水至100%体积,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,即得地克珠利纳米混悬液。
地克珠利纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为154.2nm,粒径范围为122~175nm,粒径范围差值为53nm。
实施例4 阿苯达唑纳米混悬液
阿苯达唑 30%W/V
聚维酮 10%W/V
聚乙烯吡咯烷酮 5-10%W/V
泊洛沙姆 1%W/V
苯甲酸钠 1.5%W/V
尼泊金乙酯 0.01%W/V
纯化水至100%体积。
制备方法参照实施例3。
阿苯达唑纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为163.8nm,粒径范围为133~214nm,粒径范围差值为81nm。
实施例5 妥曲珠利纳米混悬液
妥曲珠利 1%W/V
羧甲基纤维素 0.5%W/V
丙二醇 5%W/V
磷脂 0.5%W/V
尼泊金乙酯 0.01%W/V
纯化水至100%体积。
制备方法参照实施例3。
妥曲珠利纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为174.7nm,粒径范围为158~210nm,粒径范围差值为52nm。
实施例6 盐酸二氟沙星纳米混悬液
盐酸二氟沙星 10%W/V
聚维酮 10%W/V
聚乙烯吡咯烷酮 5%W/V
普流罗尼F-68 3%W/V
焦亚硫酸钠 0.1%W/V
注射用水至100%体积。
1)取注射用水300ml,加入盐酸二氟沙星100g、聚乙烯吡咯烷酮50g,搅拌均匀得混合物;
2)取注射用水250ml,加入焦亚硫酸钠1g、聚维酮200g、普流罗尼F-68 30g,搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加注射用水至1000ml,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,过0.22μm的微孔滤膜,即得盐酸二氟沙星纳米混悬注射液。
盐酸二氟沙星纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为192.6nm,粒径范围171~215nm,粒径范围差值为44nm。
实施例7 盐酸沙拉沙星纳米混悬液
盐酸沙拉沙星 1%W/V
羧甲基纤维素 0.5%W/V
聚乙烯吡咯烷酮 5%W/V
泊洛沙姆 0.5%W/V
维生素C 0.2%W/V
苯甲醇 2%
注射用水至100%体积。
1)取注射用水400ml,加入加盐酸沙拉沙星10g、聚乙烯吡咯烷酮80g,搅拌均匀得混合物;
2)取注射用水400ml,加入维生素C2g、羧甲基纤维素5g、普流罗尼F-68 30g,搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加注射用水至1000ml,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,过0.22μm的微孔滤膜,即得盐酸沙拉沙星纳米混悬注射液。
盐酸沙拉沙星纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为148.6nm,粒径范围为114~167nm,粒径范围差值为53nm。
实施例8 阿维菌素纳米混悬液
阿维菌素 5%W/V
聚维酮 5%W/V
乙醇 8%W/V
泊洛沙姆 0.5%W/V
维生素C 0.2%W/V
注射用水至100%体积。
制备方法参照实施例6。
阿维菌素纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为155.2nm,粒径范围为128~186nm,粒径范围差值为58nm。
实施例9 乙酰甲喹纳米混悬液
乙酰甲喹 15%W/V
羧甲基纤维素 0.5%W/V
丙二醇 10%W/V
泊洛沙姆 0.5%W/V
维生素C 0.2%W/V
注射用水至100%体积。
制备方法参照实施例6。
乙酰甲喹纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为163.2nm,粒径范围为137~184nm,粒径范围差值为47nm。
实施例10 磺胺间甲氧嘧啶纳米混悬液
磺胺间甲氧嘧啶 30%W/V
聚维酮 20%W/V
乙醇 10%W/V
磷脂 5%W/V
硫代硫酸钠 0.2%W/V
注射用水至100%体积。
制备方法参照实施例6。
磺胺间甲氧嘧啶纳米混悬液经激光粒度分析仪测定,其平均粒径为169.0nm,粒径范围为133~207nm,粒径范围差值为74nm。
Claims (14)
1.一种兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述兽药纳米混悬剂为口服纳米混悬剂或注射纳米混悬剂,其中口服纳米混悬剂含有:有效成分1-30%W/V,助悬剂0.5-20%W/V,润湿剂5-20%W/V,表面活性剂0.5-5%W/V,防腐剂0.01-2%W/V,纯化水至100%体积;注射纳米混悬剂含有:有效成分1-30%W/V,助悬剂0.5-20%W/V,润湿剂5-10%W/V,表面活性剂0.5-5%W/V,抗氧剂0.1-0.2%W/V,注射用水至100%体积。
2.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述有效成分为粒径为0~220nm的颗粒,粒径范围差值为45~85nm。
3.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述有效成分为氟苯尼考、阿莫西林、磺胺间甲氧嘧啶、地克珠利、妥曲珠利、阿苯达唑、盐酸二氟沙星、盐酸沙拉沙星、阿维菌素、乙酰甲喹中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述的助悬剂为聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述的润湿剂为丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述的表面活性剂为磷脂、吐温-80、泊洛沙姆、普流罗尼F-68中的一种或任意两种的混合物。
7.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述的防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯中的一种或任意两种。
8.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的兽药纳米混悬剂,其特征在于,所述的注射纳米混悬液中,加入1-4%W/V止痛剂苯甲醇或三氯叔丁醇。
10.一种如权利要求1-9任意一项所述的兽药纳米混悬剂的制备方法,其特征在于,所述口服纳米混悬剂制备步骤为:
1)在纯化水中加入有效成分、润湿剂,搅拌均匀得混合物;
2)在纯化水中加入防腐剂、助悬剂、表面活性剂,搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加纯化水至100%体积,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,即得口服纳米混悬剂。
11.一种如权利要求1-9任意一项所述的兽药纳米混悬剂的制备方法,其特征在于,所述注射纳米混悬剂的制备步骤为:
1)注射用水中加入有效成分、润湿剂,搅拌均匀得混合物;
2)注射用水中加入抗氧剂、助悬剂、表面活性剂,搅拌均匀得混合物;
3)将步骤2)得到的混合物加入步骤1)得到的混合物中,混匀,加注射用水至100%体积,混匀,再经过高压匀质机重复匀质2-3次,过0.22μm的微孔滤膜,即得注射纳米混悬剂。
12.一种兽药纳米混悬剂干粉的制备方法,其特征在于,如权利要求1-9任意一项的兽药纳米混悬剂,采用冷冻干燥方法或者喷雾干燥方法,将纳米混悬剂液体固化成干粉。
13.根据权利要求12的兽药纳米混悬剂干粉的制备方法,其特征在于,所述的纳米混悬剂干粉中,加入0.2-1%W/V冻干保护剂,其中冻干保护剂为天冬氨酸、甘露醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、果糖、海藻糖或右旋糖苷。
14.一种如权利要求12或13所述方法制备的兽药纳米混悬剂干粉。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010102792670A CN101947201B (zh) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010102792670A CN101947201B (zh) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101947201A true CN101947201A (zh) | 2011-01-19 |
CN101947201B CN101947201B (zh) | 2011-12-28 |
Family
ID=43450910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010102792670A Active CN101947201B (zh) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101947201B (zh) |
Cited By (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102406639A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-04-11 | 上海恒丰强动物药业有限公司 | 兽用阿莫西林预混剂及其制备方法 |
CN102743334A (zh) * | 2012-07-30 | 2012-10-24 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种妥曲珠利注射剂及其制备方法 |
CN102755293A (zh) * | 2012-05-03 | 2012-10-31 | 青岛绿曼生物工程有限公司 | 一种妥曲珠利固体分散体的制备方法 |
CN102908313A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-02-06 | 青岛康地恩药业股份有限公司 | 一种兽用阿苯达唑混悬液及其制备方法 |
CN102920655A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-02-13 | 哈尔滨市华农威普动物保健品有限公司 | 氟苯尼考混悬注射液及其制备工艺 |
CN102973502A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-03-20 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种妥曲珠利纳米混悬剂及其制备方法 |
CN103191058A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法 |
CN103191057A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 头孢噻呋的水性悬浮注射液及其制备方法 |
CN103301147A (zh) * | 2012-03-12 | 2013-09-18 | 河南省针剂兽药工程技术研究中心 | 一种复方头孢噻呋纳米混悬剂及其制备方法 |
CN104161724A (zh) * | 2013-09-02 | 2014-11-26 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶纳米混悬液及其制备方法 |
CN104208021A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-12-17 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种阿维菌素混悬液及其制备方法 |
CN104586874A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-05-06 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种用于防治禽呼吸道感染的药物及其制备方法 |
CN104983680A (zh) * | 2015-06-25 | 2015-10-21 | 中国科学院东北地理与农业生态研究所 | 一种羊用复方驱虫药的稳定性纳米悬浮制剂及其制备方法 |
CN105560189A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-05-11 | 山东畜牧兽医职业学院 | 一种氟苯尼考缓释分散体及其制备方法 |
CN105708850A (zh) * | 2016-03-09 | 2016-06-29 | 华南农业大学 | 一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法 |
CN106074375A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-11-09 | 塔里木大学 | 一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液 |
CN106727326A (zh) * | 2016-12-31 | 2017-05-31 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种喹羟酮脂质体及其制备方法 |
CN108635331A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-10-12 | 洛阳瑞华动物保健品有限公司 | 一种兽用混悬注射液的制备方法 |
CN108658817A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-10-16 | 广东润华药业有限公司 | 一种氟苯尼考纳米结晶的制备方法 |
CN108904506A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-11-30 | 河南大华生物技术有限公司 | 一种地克珠利纳米粉末及其制备方法 |
EP2928455B1 (en) | 2012-12-07 | 2019-08-21 | Ceva Santé Animale | Treatment of coccidiosis with intramuscular triazine compositions |
EP2928454B1 (en) | 2012-12-07 | 2020-03-18 | CEVA Santé Animale SA | Triazines for treating protozoan diseases |
CN113398094A (zh) * | 2021-05-11 | 2021-09-17 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法 |
CN113425680A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-24 | 山东国邦药业有限公司 | 一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法 |
CN114224834A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-25 | 沈阳伟嘉生物技术有限公司 | 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101283982A (zh) * | 2008-06-03 | 2008-10-15 | 南京工业大学 | 非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法 |
CN101773468A (zh) * | 2009-01-08 | 2010-07-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 扎那米韦鼻用纳米混悬剂及其制备方法 |
-
2010
- 2010-09-08 CN CN2010102792670A patent/CN101947201B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101283982A (zh) * | 2008-06-03 | 2008-10-15 | 南京工业大学 | 非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法 |
CN101773468A (zh) * | 2009-01-08 | 2010-07-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 扎那米韦鼻用纳米混悬剂及其制备方法 |
Cited By (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102406639A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-04-11 | 上海恒丰强动物药业有限公司 | 兽用阿莫西林预混剂及其制备方法 |
CN103191058B (zh) * | 2012-01-05 | 2015-11-11 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法 |
CN103191057B (zh) * | 2012-01-05 | 2015-11-04 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 头孢噻呋的水性悬浮注射液及其制备方法 |
CN103191058A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法 |
CN103191057A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 头孢噻呋的水性悬浮注射液及其制备方法 |
CN103301147A (zh) * | 2012-03-12 | 2013-09-18 | 河南省针剂兽药工程技术研究中心 | 一种复方头孢噻呋纳米混悬剂及其制备方法 |
CN102755293A (zh) * | 2012-05-03 | 2012-10-31 | 青岛绿曼生物工程有限公司 | 一种妥曲珠利固体分散体的制备方法 |
CN102743334A (zh) * | 2012-07-30 | 2012-10-24 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种妥曲珠利注射剂及其制备方法 |
CN102908313A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-02-06 | 青岛康地恩药业股份有限公司 | 一种兽用阿苯达唑混悬液及其制备方法 |
CN102973502A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-03-20 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种妥曲珠利纳米混悬剂及其制备方法 |
CN102920655A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-02-13 | 哈尔滨市华农威普动物保健品有限公司 | 氟苯尼考混悬注射液及其制备工艺 |
EP2928455B1 (en) | 2012-12-07 | 2019-08-21 | Ceva Santé Animale | Treatment of coccidiosis with intramuscular triazine compositions |
EP2928454B1 (en) | 2012-12-07 | 2020-03-18 | CEVA Santé Animale SA | Triazines for treating protozoan diseases |
EP3566695B1 (en) | 2012-12-07 | 2020-08-05 | Ceva Sante Animale | Treatment of coccidiosis with intramuscular triazine compositions |
CN104161724A (zh) * | 2013-09-02 | 2014-11-26 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶纳米混悬液及其制备方法 |
CN104208021A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-12-17 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种阿维菌素混悬液及其制备方法 |
CN104586874A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-05-06 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种用于防治禽呼吸道感染的药物及其制备方法 |
CN104983680A (zh) * | 2015-06-25 | 2015-10-21 | 中国科学院东北地理与农业生态研究所 | 一种羊用复方驱虫药的稳定性纳米悬浮制剂及其制备方法 |
CN105560189A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-05-11 | 山东畜牧兽医职业学院 | 一种氟苯尼考缓释分散体及其制备方法 |
CN105708850A (zh) * | 2016-03-09 | 2016-06-29 | 华南农业大学 | 一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法 |
CN105708850B (zh) * | 2016-03-09 | 2018-09-18 | 华南农业大学 | 一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法 |
CN106074375A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-11-09 | 塔里木大学 | 一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液 |
CN106727326A (zh) * | 2016-12-31 | 2017-05-31 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种喹羟酮脂质体及其制备方法 |
CN108658817A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-10-16 | 广东润华药业有限公司 | 一种氟苯尼考纳米结晶的制备方法 |
CN108635331A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-10-12 | 洛阳瑞华动物保健品有限公司 | 一种兽用混悬注射液的制备方法 |
CN108904506A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-11-30 | 河南大华生物技术有限公司 | 一种地克珠利纳米粉末及其制备方法 |
CN108635331B (zh) * | 2018-07-27 | 2021-07-20 | 洛阳瑞华动物保健品有限公司 | 一种兽用混悬注射液的制备方法 |
CN113398094A (zh) * | 2021-05-11 | 2021-09-17 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法 |
CN113425680A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-24 | 山东国邦药业有限公司 | 一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法 |
CN114224834B (zh) * | 2021-12-24 | 2022-11-11 | 沈阳伟嘉生物技术有限公司 | 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 |
CN114224834A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-25 | 沈阳伟嘉生物技术有限公司 | 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101947201B (zh) | 2011-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101947201B (zh) | 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用 | |
CN102670516A (zh) | 一种替米考星可溶性粉剂及其制备方法 | |
CN113633609B (zh) | 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法 | |
CN100421719C (zh) | 一种中药挥发油自微乳化纳米组合物及制备方法 | |
CN108815123A (zh) | 一种姜黄素固体分散体及其制备方法和应用 | |
MX2007007887A (es) | Sistema galenico novedoso para transporte del principio activo, metodo de preparacion y uso. | |
Elema et al. | Bioavailability of flumequine after oral administration to Atlantic salmon (Salmo salar L.) | |
CN102119923B (zh) | 一种兽用抗菌油、水双混悬型注射用乳剂及其制备方法 | |
CN101317832B (zh) | 白藜芦醇口服纳米给药系统 | |
CN105902525A (zh) | 绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用 | |
CN107773554A (zh) | 一种伊维菌素缓释微囊及其制备方法和应用 | |
CN101623255B (zh) | 一种青蒿琥酯纳米乳药物组合物及其制备方法 | |
CN107693532A (zh) | 复方抗寄生虫制剂及其制备方法 | |
CN107595871A (zh) | 含伊维菌素复方制剂及其制备方法 | |
CN102429918A (zh) | 一种含有氟苯尼考和茶皂素的药物组合物及其制备方法 | |
BR112019014712A2 (pt) | Tratamento médio que compreende a administração entérica de edaravona | |
CN107137349B (zh) | 一种藤黄酸纳米混悬剂及其制备方法 | |
CN100502850C (zh) | 辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物 | |
CN108210452B (zh) | 一种兽用喹赛多纳米混悬液及其制备方法 | |
CN110935007B (zh) | 利那洛肽复方组合物、制剂及其用途和制备方法 | |
CN103536603B (zh) | 一种可湿性磺胺间甲氧嘧啶(钠)粉剂及其制备方法 | |
CN102406890A (zh) | 改良的组合物及其制备方法和用途 | |
CN101897929B (zh) | 改良的组合物及其制备方法和用途 | |
CN103623019B (zh) | 一种可湿性穿心莲固体分散粉及其制备方法 | |
CN110339169A (zh) | 包覆维生素d和维生素k的纳米囊泡制剂及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20171026 Address after: 471000 Huayang Industrial Agglomeration Area, Mengjin County, Luoyang City, Henan province (Baihe Village, Baihe Town) Patentee after: LUOYANG RUIHUA ANIMAL HEALTH PRODUCTS CO., LTD. Address before: 471000 Henan province Luoyang City luonan New District Governance and Road No. 15 Patentee before: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co., Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |