CN105708850B - 一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法。本发明所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，每100ml注射液中含有以下质量比例的各组分：芬苯达唑2.5～5 g，伊维菌素0.2～0.4 g，润湿剂0.2～1 g，助悬剂0.8～1.8 g，防腐剂0.1～0.4 g，反絮凝剂1.0～2.0 g，pH调节剂0.002～0.008 g。所述的混悬注射液的制备方法包括以下步骤：S1. 将润湿剂加水溶解；S2. 分别将助悬剂、防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加水溶解；S3. 将伊维菌素、芬苯达唑加入S1得到的溶液中，混匀；S4. 在剪切条件下将S2加入S3得到的溶液中，剪切。所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液制备方法简单易操作，使用的有机溶剂量较少，并且伊维菌素和芬苯达唑联用扩大了抗虫谱，极大降低了药物的成本和毒性。

Description

一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及动物药品的制备技术领域，具体地，涉及一种治疗牲畜体内外寄生虫的药物，更具体地，涉及一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法。
背景技术
寄生虫病是家畜传染性疾病的重要组成部分，且病原寄生虫种类繁多，常见的体内寄生虫有蛔虫、鞭毛虫、圆线虫、旋毛虫、结节虫、球虫、绦虫、吸虫等，体外寄生虫有蜱、蚤、蝇、蜱、虱等。它严重影响肉、乳、蛋的产量，皮毛的质量，某些人畜共患寄生虫病还直接危害人类的健康，给畜牧养殖行业造成巨大的经济损失同时也引起严重的公共卫生问题。随着抗寄生虫药的长期使用，寄生虫的耐药性被日渐发现并越来越严重，并且寄生虫病也日趋复杂化，常出现多种不同类型的寄生虫混合感染的现象，以往针对单一寄生虫病的治疗及预防药剂的研发已不再适应新的养殖需要，所以新药的开发是寄生虫病化学防治中非常重要的问题，也是推动寄生虫防治的根本，但是新药开发周期长，成本高，因此在现有药物的基础上开发一种广谱驱虫药物、低耐药性且使用方便的复方制剂应用于临床上也显得越来越迫切。
伊维菌素是Avermecyin的衍生物，由美国Merch和Dohme 制药公司1989年开发生产，具有广谱、高效、用量小等特点，对体内外寄生虫特别是线虫如蛔虫、鞭虫和节肢动物效果较好，对盘尾丝虫的微丝虫幼虫有效，对仅处于肠道的粪圆丝虫也有效，对绦虫、吸虫无效。其作用机理是通过增强虫体的抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl- 通道，增强神经膜对Cl-的通透性，从而干扰神经肌肉间的信号传递，使虫体松弛麻痹，导致虫体死亡或被排出体外。
芬苯达唑，又名丙硫苯咪唑，是广谱、高效、低毒的新型苯并咪唑类药物，对多种动物的多数吸虫、线虫及其幼虫有较强的驱除作用，对反刍动物的莫尼兹绦虫效果较好。其作用机理是通过与虫体内的微管蛋白结合，阻止其与α－微管蛋白进行多聚化组成微管，从而影响蠕虫体内的有丝分裂、蛋白装配及能量代谢等细胞繁殖过程，起到抑制寄生虫生长繁殖的目的。
从上述两种药物的驱虫作用可以看出，两种药物的驱虫谱各有侧重，将两种药物联用可扩大抗虫谱，以发挥更好地驱虫作用。但由于两种药物在水中溶解度较低，如需制得透明注射液必须需要加入大量有机溶剂溶解药物，目前虽已有复方伊维菌素注射液的相关专利的报道，但由于其有机溶剂含量较高，相应的毒副作用较高，因此为减少毒副作用和更好的发挥药效作用，考虑制成以水为载体的混悬注射制剂。
目前尚未有关于将伊维菌素和芬苯达唑两种药物直接分散在水中制得的混悬注射液的报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
本发明的另一目的在于提供上述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，每100 mL注射液中含有以下质量比例的各组分：芬苯达唑2.5～5.0 g，伊维菌素0.2～0.4 g，润湿剂0.2～1.0 g，助悬剂0.3～0.5 g，防腐剂0.1～0.4 g，反絮凝剂1.0～2.0 g，pH调节剂0.002～0.008 g。
优选地，所述的润湿剂为吐温－20，吐温－40，吐温－60，吐温－80，吐温－85，乙醇，丙醇，异丙醇，1,2－丙二醇，1,3－丙二醇，丙三醇，聚乙二醇－200，聚乙二醇－300或聚乙二醇－400的一种或多种。
优选地，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
优选地，所述的防腐剂为苯甲酸钠，苯甲醇，苯酚，山梨酸钾，苯甲醇或苯乙醇。
优选地，所述的pH调节剂为苯甲酸，山梨酸，酒石酸，乙酸或乳酸。
优选地，所述的反絮凝剂为柠檬酸钠。
优选地，每100 mL注射液中所述润湿剂的质量为0.2~0.3g；所述pH调节剂的质量为0.002~0.005g。
本发明还提供所述的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法，首先将润湿剂与药物混合均匀，再加入其他辅料，混合后在剪切力下作用，所述药物不用先溶解于有机溶剂中，减少有机溶剂的使用，降低毒副作用，包括以下步骤：
S1. 将润湿剂加入适量注射用水溶解，备用；
S2. 分别将助悬剂、防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加入适量注射用水溶解，备用；
S3. 将伊维菌素、芬苯达唑加入S1得到的溶液中，混匀；
S4. 在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15~25分钟，加入水，再剪切10~15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
伊维菌素芬苯达唑混悬注射液是用润湿剂将伊维菌素芬苯达唑药物润湿，利用助悬剂及多功能乳化分散机的物理粉碎、剪切、分散作用，将伊维菌素和阿苯达唑以微米级的颗粒状态均匀的分散在水中。
由于粉碎剪切作用，使伊维菌素和芬苯达唑的粒径分布在0.1～5μm之间，粒径相对较小，有利于药物的吸收，提高了药物的生物利用度。而且有机溶剂的使用量较少，因此药物引起的副作用也相对较少，也降低了药物成本。
优选地，所述的剪切为使用专用设备，所述专用设备为多功能乳化分散机、胶体磨、液体研磨机、液体球磨机、捷流式混合分散剂机、喷射式混合分散机或管线式高剪切分散乳化机等。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液制备方法简单易操作，以水为载体将药物以微米级粒子状态悬浮，所用有机溶剂较少，并且伊维菌素和芬苯达唑联用扩大了抗虫谱，极大降低了药物的成本和毒性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.2g，芬苯达唑2.5 g，润湿剂（吐温-20）0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.3 g，pH调节剂山梨酸0.002 g，反絮凝剂柠檬酸钠1.0 g、防腐剂苯乙醇0.1 g。
所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温-20，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.3 g羧甲基纤维素钠、1.0 g柠檬酸钠、0.1g苯乙醇、0.002 g山梨酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.2 g伊维菌素、2.5 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
实施例2
一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.24g，芬苯达唑3 g，润湿剂（吐温-60）0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.3 g，反絮凝剂柠檬酸钠1.2 g、pH调节剂苯甲酸0.003 g，防腐剂苯甲酸钠0.2 g。
S1.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温-60，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.3 g羧甲基纤维素钠、0.2 g苯甲酸钠、1.2g柠檬酸钠、0.003 g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.24 g伊维菌素、3 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
实施例3
一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.32g，芬苯达唑4 g，润湿剂（聚乙二醇－400） 0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.4 g，反絮凝剂柠檬酸钠1.5 g、pH调节剂苯甲酸0.003 g，防腐剂苯酚0.2 g。
S1.按上述处方重量份配比，称取0.2 g聚乙二醇－400，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.4 g羧甲基纤维素钠、0.2 g苯酚、1.4 g柠檬酸钠、0.003 g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.32 g伊维菌素、4 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
实施例4
伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.4 g，芬苯达唑5 g，润湿剂（吐温－80） 0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.5 g，pH调节剂苯甲酸0.004 g，反絮凝剂柠檬酸钠2 g，防腐剂苯甲酸钠0.4 g。
S1.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温－80，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.5 g羧甲基纤维素钠、0.4 g苯甲酸钠、2 g柠檬酸钠、0.004 g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.4 g伊维菌素、5 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
实施例5
伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.2 g，芬苯达唑2.5 g，润湿剂1，2－丙二醇 0.2 g，助悬剂甲基纤维素0.3 g，反絮凝剂柠檬酸钠1.2g，pH调节剂酒石酸0.003 g，防腐剂苯甲酸钠0.2 g。
S1.按上述处方重量份配比，称取0.2g 1，2－丙二醇，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.3 g甲基纤维素、0.2 g苯甲酸钠、1.2 g柠檬酸钠、0.003 g酒石酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.2 g伊维菌素、2.5 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
实施例6
伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.32 g，芬苯达唑4 g，润湿剂（吐温－80） 0.3 g，助悬剂甲基纤维素0.4 g，反絮凝剂柠檬酸钠1.6g、pH调节剂酒石酸0.005 g，防腐剂苯甲酸钠0.3 g。
S1.按上述处方重量份配比，称取0.3 g 吐温－80，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.4 g甲基纤维素、0.3 g苯甲酸钠、1.6 g柠檬酸钠1.6 g、0.005 g酒石酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.32 g伊维菌素、4 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
实施例7
伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.4 g，芬苯达唑5 g，润湿剂乙醇0.4 g，助悬剂甲基纤维素0.5 g，反絮凝剂柠檬酸钠1.8 g、pH调节剂苯甲酸0.008 g，防腐剂苯甲酸钠0.4 g。
S1.按上述处方重量份配比，称取0.4 g 乙醇，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.5 g甲基纤维素、0.4 g苯甲酸钠、1.8 g柠檬酸钠、0.008 g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.4 g伊维菌素、5 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
实施例8
伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.4 g，芬苯达唑5 g，润湿剂丙三醇0.3 g和0.1 g吐温-20，助悬剂甲基纤维素0.5 g，反絮凝剂柠檬酸钠2.0 g、pH调节剂苯甲酸0.008 g，防腐剂苯甲酸钠0.4 g。
S1.按上述处方重量份配比，称取0.3 g丙三醇和0.1 g吐温-20，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.5 g甲基纤维素、0.4 g苯甲酸钠、2.0 g柠檬酸钠、0.00 8g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.4 g伊维菌素、5 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
对比例1
一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.2g，芬苯达唑2.5 g，润湿剂（吐温-20） 0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.3 g，pH调节剂山梨酸0.002 g，防腐剂苯乙醇0.1 g。
所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温-80，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.3 g羧甲基纤维素钠，0.1 g苯乙醇，0.002g山梨酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.2 g伊维菌素、2.5 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
本对比例与实施例1伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中无组分反絮凝剂柠檬酸钠。按照与实施例1相同的方法制备得到，得到的混悬注射液的性质见表1。
由于没有加入反絮凝剂，药物沉积速度较快，且底部沉积药物凝集形成稠厚的粘稠物不易分散，反絮凝剂可使药物粒子动电位增高，絮凝程度减少，分散性增强，使制得的混悬剂流动性更强，更稳定。
对比例2
一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.2g，芬苯达唑2.5 g，润湿剂（吐温-20） 0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.3 g，反絮凝剂柠檬酸钠4.0g，pH调节剂山梨酸0.002 g，防腐剂苯乙醇0.1 g。
所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温-80，加入适量注射用水溶解，备用。
S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.3 g羧甲基纤维素钠，4.0g反絮凝剂柠檬酸钠，0.1 g苯乙醇，0.002 g山梨酸加入适量纯化水溶解，备用。
S3.按上述处方重量份配比，称取0.2 g伊维菌素、2.5 g芬苯达唑，加入S1得到的溶液中，搅拌均匀。
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
本对比例与实施例1伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中反絮凝剂柠檬酸钠的量为4g。按照与实施例1相同的方法制备得到，得到的混悬注射液的性质见表1。
该实例中虽加入反絮凝剂柠檬酸钠但效果却差于实施例1，分析可能是加入的柠檬酸钠量过高，反而使药物粒子动电位下降，絮凝程度增加。
表1 不同配方的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的比较

Claims (6)

1.一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其特征在于，每100mL注射液中含有以下质量比例的各组分：芬苯达唑2.5～5g，伊维菌素0.2～0.4g，润湿剂0.2～1g，助悬剂0.3～0.5g，防腐剂0.1～0.4g，反絮凝剂1.0～2.0g，pH调节剂0.002～0.008g；所述的反絮凝剂为柠檬酸钠。
2.根据权利要求1所述的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其特征在于，所述的润湿剂为吐温－20，吐温－40，吐温－60，吐温－80，吐温－85，乙醇，丙醇，异丙醇，1,2－丙二醇，1,3－丙二醇，丙三醇，聚乙二醇－200，聚乙二醇－300或聚乙二醇－400中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其特征在于，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
4.根据权利要求1所述的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其特征在于，所述的防腐剂为苯甲酸钠，苯酚，山梨酸钾，苯甲醇或苯乙醇。
5.根据权利要求1所述的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为苯甲酸，山梨酸，酒石酸，乙酸或乳酸。
6.权利要求1所述的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将润湿剂加入适量注射用水溶解，备用；
S2.分别将助悬剂、防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加入适量注射用水溶解，备用；
S3.将伊维菌素、芬苯达唑加入S1得到的溶液中，混匀；
S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15～25分钟，加入水，再剪切10～15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
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