CN106074375A - 一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液 - Google Patents

一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液，其成分包括脂质材料：10%~20% (W/V)、替米考星：2%~5% (W/V)、氟苯尼考：0.5%~1% (W/V)、助悬剂：0.5%~2% (W/V)、抗氧化剂：0.5%~2% (W/V)、防腐剂0.1%~0.5% (W/V)、注射用水添加至100% (V/V)。本发明制备的兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的配方科学、制备工艺简单、可大规模生产、活性成分替米考星和氟苯尼考具有协同或相加抗菌作用以及明显的缓释效果、可降低临床给药次数、减轻靶动物的刺激性，可用于防治乳房链球菌等病原菌引发的奶牛乳腺炎等疾病。

Description

一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液
技术领域
本发明涉及兽药新制剂中的微粒分散系制备领域，具体涉及一种兽用复方替米考星与氟苯尼考复方固体脂质纳米混悬注射液及其制备工艺。
背景技术
奶牛乳腺炎是目前奶牛场危害最大，最常见的疾病之一，不仅降低产奶量，而且严重影响奶品质。该病常表现为停乳链球菌、乳房链球菌、无乳链球菌以及大肠杆菌等的继发感染和混合感染，给临床防治带来了严峻的考验。当下针对奶牛乳腺炎的抗菌药物主要有氟喹诺酮类、青霉素类、酰胺醇类、大环类脂类以及四环素类等，然而临床上大剂量频繁给药导致的耐药性日趋严重，不仅降低了药效，也增加了用药成本，加上奶牛乳腺炎病原菌感染的普遍性和复杂性，使得该病在临床上很难通过单一用药得到有效控制。
合理应用两种抗菌药物发挥药物间的相互作用可适当减少奶牛乳腺炎对养牛业的危害，且有文献报道了替米考星与氟苯尼考在抗菌机理上存在互补作用，联合用药时表现为协同或相加作用。然而替米考星的毒副作用较为明显，肌内注射可引起心动过速和收缩力减弱，造成严重的心血管障碍。另外，氟苯尼考的水溶性极差，溶液中常需添加如二甲基甲酰胺等助溶剂，这些有机试剂的刺激性均较强烈，侵入机体后对肝脏和肾脏均造成一定的毒性作用。除此之外，替米考星和氟苯尼考的生物利用度较低且半衰期很短，临床使用需加大给药剂量和频繁给药，这不仅降低了治疗效果，也造成了较大的应激和增大了用药成本，还给养殖户增加了劳动强度。
本发明利用制剂脂质体技术结合热熔乳化均质技术将替米考星和氟苯尼考分散于生理相容的高熔点脂质材料中，并以聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、司盘-80的一种或任意组合作为助悬剂研制一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。通过本发明不仅保证了替米考星和氟苯尼考对病原菌的协同抗菌作用，还明显延长了有效浓度的作用时间，有助于降低临床给药频率，这不仅节约了劳动成本，还降低了动物的应激，同时还避免使用了有机助溶剂，而且在制剂领域上，固体脂质纳米和混悬剂均能提高药物的利用效率，增加药物的稳定性以及提高临床使用的便捷性。
发明内容
本发明的目的
(1) 科学合理的应用药物间的相加或协同作用，提高替米考星和氟苯尼考的临床疗效，降低临床用药剂量和给药频率；(2) 提供一种具有缓释性能的可供注射的替米考星和氟苯尼考复方纳米混悬液，延长替米考星和氟苯尼考在机体内的作用时间，从而提高二者对奶牛乳腺炎的疗效；(3) 避免使用有机溶媒作为氟苯尼考的助溶剂，降低制剂对靶动物的刺激性和毒性；(4) 合理应用了脂质体技术、熔融匀化技术和混悬剂制备技术，科学使用了抗氧化剂以及防腐剂等药用辅料，有效提高替米考星和氟苯尼考水溶液的稳定性。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液，其成分及配比分别为：脂质材料：10%~20% (W/V)、替米考星：2%~5% (W/V)、氟苯尼考：0.5%~1% (W/V)、助悬剂：0.5%~2% (W/V)、抗氧化剂：0.5%~2% (W/V)、防腐剂0.1%~0.5% (W/V)、注射用水添加至100%(V/V)。上述的脂质材料为肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、氢化蓖麻油的一种或任意组合；上述的助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、司盘-80的一种或任意组合；上述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠、甲醛合次亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、叔丁基对羟基茴香醚的一种或任意组合；上述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸、三氯叔丁醇、山梨酸的一种或任意组合。
上述兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的制备方法如下：
(1) 将脂质材料置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入替米考星和氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；(2) 将步骤(1)中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；(3)将步骤(2)中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；(4) 取适量注射用水，加入适量抗氧化剂、助悬剂、防腐剂使其完全溶解制备成溶液；(5) 在不断搅拌的情况下，将步骤(3)制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
本明发明的优点和产生的有益效果
本发明选用生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒，不仅将替米考星和氟苯尼考两种药物分散于其中，还有效的解决了替米考星肌内注射带来的毒性问题，同时提高了替米考星和氟苯尼考的半衰期，延长了二者在动物体内的作用时间和提高了生物利用度，在体内保持稳定的协同抗菌作用浓度比范围；发明配方科学，生产工艺简单，性质稳定，药物组分含量高，使用体积小，具有更好的抗菌效果，更小的副作用，更短的治疗疗程，市场应用前景广阔，可主要用于防治停乳链球菌、无乳链球菌、乳房链球菌以及大肠杆菌等病原菌引发的奶牛乳腺炎等疾病。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
实施例1 药敏试验
1. 材料与方法
1.1 药物磷酸替米考星标准品，氟苯尼考标准品
1.2 试剂与耗材 Tryptic Soy Broth (TSB)肉汤，Tryptic Soy Agar (TSA)琼脂，细菌培养皿，96孔细菌培养板等
1.3 菌株停乳链球菌、乳房链球菌和无乳链球菌临床分离株以及标准株均由塔里木大学新疆生产建设兵团畜牧重点实验室提供
1.4 试验方法参考CLSI相关标准中的微量肉汤稀释法测定替米考星和氟苯尼考对奶牛乳腺炎病原菌的最低抑菌浓度(MIC)，参考徐淑云《药理实验方法(第三版)》中棋盘法测定替米考星与氟苯尼考对奶牛乳腺炎病原菌的联合药敏试验
2 试验结果
表1 替米考星和氟苯尼考对停乳链球菌、乳房链球菌和无乳链球菌的敏感性
3 结论
替米考星和氟苯尼考对停乳链球菌、乳房链球菌和无乳链球菌的敏感性均较好，二者联合用药对不同菌株均表现出一定的协同或相加作用，适用于研制成复方制剂。
实施例2
表2：一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的组方
组分 百分含量
替米考星 4.0%(W/V)
氟苯尼考 1.0%(W/V)
氢化蓖麻油 15%(W/V)
聚乙烯吡咯烷酮K30 1.5%(W/V)
甲醛合次硫酸钠 0.5%(W/V))
尼泊金甲酯 0.2%(W/V)
注射用水 添加至100%(V/V)
注：以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计
一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液制备方法如下：
(1) 将15 g氢化蓖麻油置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入4 g的替米考星和1 g的氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；(2) 将步骤(1)中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；(3) 将步骤(2)中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；(4) 取适量注射用水，加入1.5 g的聚乙烯吡咯烷酮K30、0.5 g的甲醛合次硫酸钠以及0.2 g的尼泊金甲酯使其完全溶解制备成溶液；(5) 在不断搅拌的情况下，将步骤(3)制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
实施例3
表3：一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的组方
组分 百分含量
替米考星 5.0%(W/V)
氟苯尼考 1.5%(W/V)
肉豆蔻酸 10%(W/V)
聚乙烯醇 1.0%(W/V)
亚硫酸氢钠 0.35%(W/V))
苯甲酸 0.25%(W/V)
注射用水 添加至100%(V/V)
注：以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计
一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液制备方法如下：
(1)将10 g肉豆蔻酸置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入5 g的替米考星和1.5 g的氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；(2) 将步骤(1)中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；(3) 将步骤(2)中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；(4) 取适量注射用水，加入1.0 g的聚乙烯醇、0.35 g的亚硫酸氢钠以及0.25 g的苯甲酸使其完全溶解制备成溶液；(5) 在不断搅拌的情况下，将步骤(3)制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
实施例4
表4：一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的组方
组分 百分含量
替米考星 3.0%(W/V)
氟苯尼考 1.0%(W/V)
棕榈酸 13%(W/V)
聚乙烯醇 1.0%(W/V)
亚硫酸氢钠 0.30%(W/V))
尼泊金乙酯 0.15%(W/V)
注射用水 添加至100%(V/V)
注：以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计
一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液制备方法如下：
(1) 将13 g棕榈酸置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入3 g的替米考星和1.0 g的氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；(2) 将步骤(1)中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；(3) 将步骤(2)中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；(4) 取适量注射用水，加入1.0 g的聚乙烯醇、0.30 g的亚硫酸氢钠以及0.15 g的尼泊金乙酯使其完全溶解制备成溶液；(5) 在不断搅拌的情况下，将步骤(3)制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
实施例 5
表5：一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的组方
组分 百分含量
替米考星 3.5%(W/V)
氟苯尼考 1.5%(W/V)
硬脂酸 18%(W/V)
司盘-80 2.0%(W/V)
甲醛合次亚硫酸钠 0.4%(W/V))
三氯叔丁醇 0.25%(W/V)
注射用水 添加至100%(V/V)
注：以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计
一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液制备方法如下：
(1) 将18 g硬脂酸置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入3.5 g的替米考星和1.5 g的氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；(2) 将步骤(1)中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；(3) 将步骤(2)中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；(4) 取适量注射用水，加入2.0 g的司盘-80、0.4 g的甲醛合次亚硫酸钠以及0.25 g的三氯叔丁醇使其完全溶解制备成溶液；(5) 在不断搅拌的情况下，将步骤(3)制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
实施例6
表6：一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的组方
组分 百分含量
替米考星 3.0%(W/V)
氟苯尼考 2.0%(W/V)
二十二酸 20%(W/V)
羧甲基纤维素钠 1.5%(W/V)
叔丁基对羟基茴香醚 0.5%(W/V))
苯甲酸 0.20%(W/V)
注射用水 添加至100%(V/V)
注：以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计
一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液制备方法如下：
(1) 将20 g二十二酸置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入3.0 g的替米考星和2.0 g的氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；(2) 将步骤(1)中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；(3) 将步骤(2)中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；(4) 取适量注射用水，加入1.5 g的羧甲基纤维素钠、0.5 g的叔丁基对羟基茴香醚以及0.20 g的苯甲酸使其完全溶解制备成溶液；(5) 在不断搅拌的情况下，将步骤(3)制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
实施例7
表7：一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的组方
组分 百分含量
替米考星 5.0%(W/V)
氟苯尼考 2.0%(W/V)
二十二酸 10%(W/V)
硬脂酸 10%(W/V)
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0%(W/V)
亚硫酸氢钠 0.45%(W/V))
山梨酸 0.15%(W/V)
注射用水 添加至100%(V/V)
注：以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计
一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液制备方法如下：
(1) 将10 g二十二酸和10 g的硬脂酸置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入5.0 g的替米考星和2.0 g的氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；(2) 将步骤(1)中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；(3) 将步骤(2)中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；(4) 取适量注射用水，加入2.0 g的聚乙烯吡咯烷酮K30、0.45 g的亚硫酸氢钠以及0.15 g的山梨酸使其完全溶解制备成溶液；(5) 在不断搅拌的情况下，将步骤(3)制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
实施例8
大鼠体内药动学试验
1. 材料与方法
1.1 受试药物如实施例5所述的一种兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考复方固体脂质纳米混悬注射液，按氟苯尼考临床最高推荐剂量给药，等同剂量的磷酸替米考星注射液以及氟苯尼考注射液作为对照
1.2 试验动物大鼠，购自新疆医科大学实验动物中心
1.3 样品采集肌肉注射后于0、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、9、12、24和36 h采血0.5 mL，分离血浆检测血药浓度
1.4 数据处理选用Winnonlin 药动学软件拟合大鼠血浆中替米考星和氟苯尼考相关药动学参数
2 试验结果
相关药动学参数如表8所示
表8：替米考星和氟苯尼考在大鼠血浆中的药代动力学参数(Mean±SD,n=6)
药动学参数 复方替米考星 磷酸替米考星 复方氟苯尼考 氟苯尼考
MRT(h) 55.92±1.54 1.49±0.05 36.26±1.51 9.46±0.47
AUC0-t(μg·h/mL) 356.36±51.37 10.77±1.76 67.33±8.08 39.92±0.56
AUC0-24(μg·h/mL) 74.25±11.68 / 30.51±2.65 36.78±0.61
Cmax(μg/mL) 4.48±0.59 6.82±1.07 2.35±0.33 3.30±0.23
Tmax(h) 48.00±0.00 0.50±0.00 4.00±0.00 4.00±0.00
T½ka(h) 13.07±0.34 0.49±0.06 0.76±0.04 0.59±0.03
T½ke(h) 26.08±4.41 1.12±0.23 36.39±4.80 7.28±0.77
CL(L/h/kg) 0.23±0.04 7.43±1.82 0.27±0.03 0.48±0.02
F(%) 3308.82 / 168.66 /
3 结论
实施例5所述的一种兽用复方混悬注射液中的替米考星和氟苯尼考在大鼠体内消除缓慢，药物作用时间长，具有较好的缓释性能。
附图说明
图1 实施例1~6中一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的光学显微镜图 (×40)。
图2 实施例1~6中一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的扫描电子显微镜图 (×10000)。
图3 大鼠肌肉注射高剂量的实施例1~6中一种兽用复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液和生理盐水的病理检查对比图。

Claims (9)

1.一种兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液及其制备方法，其特征是在于应用制剂脂质体技术以及热熔乳化均质技术将活性分子按适当比例包封于类脂质双分子层薄膜材料中并配以适量其它药用辅料制备而成的兽用复方缓释纳米混悬注射液，所述的复方缓释纳米混悬注射液成分及配比分别为：脂质材料：10%~20% (W/V)、替米考星：2%~5% (W/V)、氟苯尼考：0.5%~1% (W/V)、助悬剂：0.5%~2% (W/V)、抗氧化剂：0.5%~2%(W/V)、防腐剂0.1%~0.5% (W/V)、注射用水添加至100% (V/V)。
2.根据权利要求1所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液，其特征在于：所述的活性分子为替米考星和氟苯尼考。
3.根据权利要求1所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液，其特征在于：所述的脂质材料为肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、氢化蓖麻油的一种或任意组合。
4.根据权利要求1所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液，其特征在于：所述的助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、司盘-80的一种或任意组合。
5.根据权利要求1所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠、甲醛合次亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、叔丁基对羟基茴香醚的一种或任意组合。
6.根据权利要求1所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液，其特征在于：所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸、三氯叔丁醇、山梨酸的一种或任意组合。
7.根据权利要求1~6所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的制备工艺，其特征在于包括如下制备步骤：（1）将脂质材料置于塑料试管中并加热处理至熔融状态，向其中加入替米考星和氟苯尼考，搅拌一段时间以形成预混初乳；（2）将步骤（1）中的预混初乳迅速转入一定量的凉水中，搅拌后利用高压匀质机分别在低压和高压匀质进行高压均质处理以形成纳米乳液；（3）将步骤（2）中得到的纳米乳液利用冻干机进行冻干处理以获得复方替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米粒；（4）取适量注射用水，加入适量抗氧化剂、助悬剂、防腐剂使其完全溶解制备成溶液；（5）在不断搅拌的情况下，将步骤（3）制备的复方固体脂质纳米粒缓慢加入步骤(4)制备的溶液中，制得兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液。
8.根据权利要求7所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液制备工艺，其特征在于：所述的低压压力为100 bar~500 bar，乳匀3~10次；高压压力为500bar~1000 bar，乳匀3~10次。
9.根据权利要求1~8之一所述的兽用复方缓释替米考星与氟苯尼考固体脂质纳米混悬注射液的制备用于防治停乳链球菌、乳房链球菌、无乳链球菌以及大肠杆菌等病原菌引发的奶牛乳腺炎等疾病。
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