CN105287607A

CN105287607A - 兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液

Info

Publication number: CN105287607A
Application number: CN201510785909.7A
Authority: CN
Inventors: 袁宗辉; 谢书宇; 李先强; 王玉莲; 潘源虎; 黄玲利; 瞿伟; 陈冬梅; 程古月; 刘振利; 谢长清
Original assignee: Huazhong Agricultural University
Current assignee: Huazhong Agricultural University
Priority date: 2015-11-16
Filing date: 2015-11-16
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2035-11-16
Also published as: CN105287607B

Abstract

本发明属于兽药制备技术领域。涉及兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。本发明结合包合技术、微囊技术和高压均质技术进行制剂工艺生产。混悬注射液按W/V计的成分包括包合材料10～30％，盐酸多西环素5～20％，氟苯尼考5～20％，高分子囊材2.5～7.5％，助悬剂0.2～1％，抗氧化剂0.25～1％，金属螯合剂0.05～0.2％，防腐剂0.1～0.4％，余量为注射用水。本发明的注射液的活性成分具有协同抗菌作用和明显的缓释效果，可降低临床给药次数，不含有机溶剂，对靶动物无刺激性，毒副性小，可用于防治猪链球菌、胸膜肺炎杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和支原体等引发的呼吸道疾病。

Description

兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液

技术领域

本发明涉及兽药新制剂制备领域，具体涉及一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液及其制备方法与应用。

背景技术

猪呼吸道疾病是目前集约化养猪业中危害极大的一类传染病，病因复杂，常表现为猪链球菌、猪胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌和支原体等多种病原菌的继发感染和混合感染，给我国的养猪业造成了巨大的经济损失和危害。盐酸多西环素和氟苯尼考在兽医临床上被广泛用于治疗敏感细菌所致猪呼吸道疾病，但它们半衰期较短,在机体内代谢较快,需要高剂量频繁给药，不仅影响了治疗效果，还增加了动物应激强度和养殖户的劳动强度和养殖成本。另外，由于猪呼吸道疾病混合感染的普遍性和复杂性，加之日益严重的细菌耐药性，临床上单一用药难以有效控制猪呼吸道疾病。

联合用药发挥抗菌药物间的协同作用是提高猪呼吸道疾病的治疗效果和减少呼吸道疾病对养猪业的危害的有效途径之一，已有文献报道了盐酸多西环素与氟苯尼考在抗菌机理上存在互补作用，联合用药时常表现为协同或相加作用。中国专利申请cN2008101544017公开了一种可注射的含盐酸多西环素和氟苯尼考的混悬液,对治疗猪混合感染具有良好的治疗效果。这些复方产品因氟苯尼考溶解性差需添加有机溶剂作为助溶剂。中国专利申请200610013625.7公开了一种复方氟苯尼考注射液，制备方法及用途，使用了有机溶剂二甲基甲酰胺和丙二醇作为助溶剂。中国专利申请201010577070.5公开了一种兽用复方氟苯尼考注射液，使用了丙二醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺等作为有机溶剂。申请号为201310500974.1的中国专利报道了一种复方氟苯尼考注射液及其制备方法与应用，采用了二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为助溶剂。申请号为201410393672.3的中国专利公开了一种兽用氟苯尼考注射液及其制备方法，使用了丙二醇，二甲基甲酰胺和丙三醇为助溶剂。CN1861084A公开了一种复方氟苯尼考注射液的药物组合，该复方的制备过程中用到2～35份的二甲基甲酰胺，含量大于20％。这些有机溶剂对注射部位具有一定的刺激性，对机体具有不同程度的毒副作用。特别是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺对眼、皮肤和呼吸道有刺激作用,刺激性较强，侵入机体后可能对肝脏和肾脏会造成一定的毒副作用。因此,制备复方盐酸多西环素氟苯尼考注射剂,应尽量避免使用有机溶剂。

本发明利用制剂包合技术将盐酸多西环素和氟苯尼考与包合材料β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或其组合通过范德华力形成包合物后，以聚乙烯吡咯烷酮K₃₀、聚乙烯醇或其组合作为包囊材料将包合物制备成缓释微球、然后将缓释微球加入助悬剂和其它辅料溶液中并结合高压均质技术研制一种兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液。通过本发明不仅保证了盐酸多西环素和氟苯尼考对病原菌的协同抗菌作用、提高抗菌活性和治疗效果，还可以提高盐酸多西环素的稳定性和氟苯尼考的溶解性，显著延长二者在猪体内的循环时间，有助于降低临床给药频率和间隔，既节约了劳动成本，又减少了对猪的应激。同时，该复方混悬液避免使用了有机溶剂，提高了制剂的安全性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷和不足，提供一种具有缓释性能的可供注射的盐酸多西环素氟苯尼考复方微球混悬剂，该混悬剂能满足防治猪链球菌、胸膜肺炎杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和支原体等敏感病原菌引发的猪呼吸道疾病中的药学中的应用。

本发明的目的还包括下列内容：

(1)科学合理的应用药物间的相加和协同作用，提高盐酸多西环素和氟苯尼考的临床疗效，降低临床用药剂量。

(2)提供一种具有缓释性能的可供注射的盐酸多西环素和氟苯尼考复方微球混悬剂，延长盐酸多西环素和氟苯尼考在机体内的作用时间，从而减少临床给药次数。

(3)避免使用有机溶媒作为氟苯尼考的助溶剂，降低制剂对靶动物的刺激性和毒性。

(4)合理联合应用了包合作用、微球和混悬剂制备技术，科学使用抗氧化剂、金属螯合剂、防腐剂等药用辅料，有效提高盐酸多西环素在水溶液的稳定性。

本发明通过以下技术方案实现：

一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液，发明要点在于：制剂组成按质量/体积计为：盐酸多西环素原料药：5％～20％；氟苯尼考原料药：5％～20％；包合材料为15％～30％；高分子囊材为2.5％～7.5％；助悬剂为0.2％～1.0％；抗氧化剂为0.25％～1.0％；金属螯合剂为0.05％～0.20％；防腐剂为0.1％～0.4％；制备成混悬液后补充注射用水至全量，即为兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。

上述药物组合物中的包合材料为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精一种或其组合。

所述的高分子囊材为聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚乙烯醇一种或其组合。

所述的助悬剂为羟丙基甲基纤维素、单硬脂酸铝、羧甲基纤维素钠、司盘-80一种或其组合。

所述的抗氧化剂为甲醛合次亚硫酸钠，所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，所述的防腐剂为尼泊金甲酯。

申请人提供了一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的制备方法，其步骤包括：

(1)按配方量将包合材料置于含乙醇的圆底烧瓶中配制饱和溶液，向其加入盐酸多西环素和氟苯尼考原料药，密封，持续搅拌4-6h制备包合物分子；

(2)按配方量将高分子囊材加至上述制备的包合物分子的圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪在50℃条件下蒸发去除有机溶媒乙醇形成粉末状微球；

(3)取适量注射用水，按配方量加入助悬剂、抗氧化剂、金属螯合剂、防腐剂使其完全溶解制备成溶液；

(4)在不断搅拌的情况下，将步骤(2)制备的粉末状微球缓慢加入到步骤(3)制备的溶液中形成大粒径的初始混悬液；

(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的初始混悬液分别通过0.01～0.04MPa低压乳匀3-5次和0.06～0.10MPa高压乳匀3-5次，用注射用水定容至100ml即制得兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。

本发明的有益效果：

1、本发明选用包合材料对水不溶性的氟苯尼考和强极性的盐酸多西环素进行高效包合，然后利用高分子囊材对包合物进行包囊制备成微球。这种采用包合和包囊技术相结合的办法制备复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球，即克服微球不能同时高效包装水溶性和脂溶性药物的缺点，又借助包合分子和微球的双重缓释功能显著提高该制剂的缓释性能，减少临床给药次数。

2、本发明利用包合技术、微囊技术和混悬液的三重缓释功能，显著提高了盐酸多西环素和氟苯尼考的半衰期，延长了二者在动物体内的作用时间，提高了生物利用度，并在体内保持稳定的协同抗菌作用浓度比范围，有助于减少给药次数和剂量。

3、本发明利用包合技术克服了氟苯尼考的溶解性难题，避免使用有机溶剂，从而避免了制剂的刺激性和提高了制剂的安全性。

4、本发明利用包合分子和微球的保护作用并结合抗氧化剂、金属螯合剂、防腐剂等药用辅料的科学配方，能显著提高盐酸多西环素在溶液中的稳定性。

5、本发明利用盐酸多西环素和氟苯尼考的协同和相加作用以及制剂的缓释性能显著提高对猪链球菌、猪胸膜肺炎杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和支原体等敏感病原微生物引发猪呼吸道疾病的治疗效果。

附图说明请补充这部分内容

图1：是本发明中混悬液中微球的光学显微镜图。

图2：是本发明中混悬液中微球的扫描电镜图。

图3：是猪注射部位的病理切片图(放大×400)。附图标价说明：图3的左图为生理盐水对照组病理切片图，图3的右图为混悬液给药组病理切片图。

图4：是实施实例7中的盐酸多西环素氟苯尼考复方混悬液和各单方注射液20mg/kg单剂量肌内注射在猪体内的药时曲线图。附图标记说明：平均值±标准差,n＝6。

具体实施方式：

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

实施例1

一种兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方如表1所示，制备步骤包括：

(1)称取15g羟丙基-β-环糊精于圆底烧瓶中，往其中加入适量乙醇并在搅拌器上搅拌使得羟丙基-β-环糊精完全溶解，分别准确称取5g盐酸多西环素和氟苯尼考加至圆底烧瓶，封口继续搅拌4-6h形成包合物分子；

(2)准确称取2.5g聚乙烯吡咯烷酮K₃₀加入到上述的圆底烧瓶中，然后用旋转蒸发仪在50℃条件下蒸发去除有机溶媒乙醇直至粉末状的微球完全残留在圆底烧瓶壁上为止，得到粉末状微球A；

(3)吸取50mL去离子水于200mL烧杯中，加入0.2g羟丙基甲基纤维素、0.25g甲醛合次亚硫酸钠、0.05g乙二胺四乙酸二钠、尼泊金甲酯0.1g，搅拌并溶解备用；

(4)在不断搅拌的情况下，将步骤(2)制备的粉末状微球A缓慢加入到步骤(3)制备的溶液中形成大粒径的初始混悬液；

(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的大粒径混悬液分别通过0.01MPa低压乳匀3-5次和0.06MPa高压乳匀3-5次，加注射用水定容至100mL，即制得兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方见表1。

表1一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方

表1说明：以上成分的百分比按质量/体积计。

实施例2

一种兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方如表2所示，制备步骤包括：

(1)称取30gβ-环糊精于圆底烧瓶中，往其中加入适量乙醇并在搅拌器上搅拌使得β-环糊精完全溶解，分别准确称取5g盐酸多西环素和20g氟苯尼考加至圆底烧瓶，封口，继续搅拌4-6h形成包合物；

(2)准确称取7.5g聚乙烯醇加入至上述圆底烧瓶，采用旋转蒸发仪在50℃条件下蒸发去除有机溶媒乙醇直至粉末状的微球完全残留在圆底烧瓶壁上为止，粉末状微球A；

(3)吸取40mL去离子水于200mL烧杯中，加入2g羟丙基甲基纤维素、0.25g甲醛合次亚硫酸钠、0.05g乙二胺四乙酸二钠、0.1g尼泊金甲酯，搅拌并溶解备用；

(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的大粒径混悬液分别通过0.04MPa低压乳匀3-5次和0.10MPa高压乳匀3-5次，加注射用水定容至100mL，即制得兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。

兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方见表2。

表2一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方

表2说明：以上成分的百分比按质量/体积计。

实施例3

一种兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方如表3所示，制备步骤包括：

(1)称取15g羟丙基-β-环糊精和10gβ-环糊精于圆底烧瓶中，往其中加入适量乙醇并在搅拌器上搅拌使得羟丙基-β-环糊精和β-环糊精完全溶解，分别准确称取20g盐酸多西环素和5g氟苯尼考加入到圆底烧瓶中，封口，继续搅拌4-6h形成包合物；

(2)准确称取5g聚乙烯吡咯烷酮K₃₀和2.5g聚乙烯醇加入到上述的圆底烧瓶中，然后用旋转蒸发仪在50℃条件下蒸发去除有机溶媒乙醇直至粉末状的微球完全残留在圆底烧瓶壁上为止，得到粉末状微球A；

(3)吸取50mL去离子水于200mL烧杯中，加入1g司盘-80、1g甲醛合次亚硫酸钠、0.2g乙二胺四乙酸二钠、0.4g尼泊金甲酯，搅拌溶解备用；

(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的大粒径混悬液分别通过0.03MPa低压乳匀3-5次和0.08MPa高压乳匀3-5次，加注射用水定容至100ml，即制得兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。

兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方见表3。

表3一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方

表4说明：以上成分的百分比按质量/体积计。

实施例4

一种兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方如表4所示，制备步骤包括：

(1)称取28gβ-环糊精于圆底烧瓶中，往其中加入适量乙醇并在搅拌器上搅拌使得β-环糊精完全溶解，分别准确称取8g盐酸多西环素和15g氟苯尼考加至到圆底烧瓶，封口，并继续搅拌4-6h形成包合物；

(2)准确称取2g聚乙烯吡咯烷酮K₃₀和2g聚乙烯醇加入到上述的圆底烧瓶中，然后用旋转蒸发仪在50℃条件下蒸发去除有机溶媒乙醇直至粉末状的微球完全残留在圆底烧瓶壁上为止，得到粉末状微球A；

(3)吸取40mL去离子水于200mL烧杯中，加入0.2g司盘-80、0.2g单硬脂酸铝、0.4g甲醛合次亚硫酸钠、0.08g乙二胺四乙酸二钠、0.15g尼泊金甲酯，搅拌并溶解备用。

(4)在不断搅拌的情况下，将步骤(2)制备的粉末状微球A缓慢加入到步骤(3)制备的溶液中形成大粒径的初始混悬液。

表4：一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方

表4说明：以上成分的百分比按质量/体积计。

实施例5

一种兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方如表5所示，混悬注射液中微球大小、分散均匀度和形态如图1和图2所示。制备步骤包括如下步骤：

(1)称取25g羟丙基-β-环糊精于圆底烧瓶中，往其中加入适量乙醇并在搅拌器上搅拌使得羟丙基-β-环糊精完全溶解，分别准确称取10g盐酸多西环素和10g氟苯尼考加至圆底烧瓶，封口，继续搅拌4-6h形成包合物分子；

(2)准确称取5g聚乙烯吡咯烷酮K₃₀加入到上述的圆底烧瓶中，然后用旋转蒸发仪在50℃条件下蒸发去除有机溶媒乙醇直至粉末状的微球完全残留在圆底烧瓶壁上为止，得到粉末状微球A；

(3)吸取50mL去离子水于200mL烧杯中，加入0.5g羟丙基甲基纤维素、0.5g甲醛合次亚硫酸钠、0.1g乙二胺四乙酸二钠、0.2g尼泊金甲酯，搅拌并溶解备用；

表5一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液的组方

表5说明：以上成分的百分比按质量/体积计。

实施例6

实施例6为实施实例5所述的制剂在猪注射部位刺激性应用试验

试验方法采用左右侧自身对比法(左侧注射生理盐水，右侧注射等量的本发明的混悬液)检测本混悬液的刺激性。给猪按0.2mL/kg剂量(按氟苯尼考注射液临床最高推荐剂量20mg/kg剂量计)单次肌肉注射，在给药后不同时间点对试验动物和注射部位进行肉眼观察，72h后进行注射部位组织病理学检查，考察注射部位的肌肉组织有无充血、渗出、变性或坏死等局部反应。

试验结果观察期间，试验猪没有出现任何临床异常现象，注射部位无明显眼观病变，表面无红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部不良反应。病理组织切片如图3所示，给药组与对照组无明显差别，进一步表明盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液对猪的注射部位无刺激性。结果见图3，图3是猪注射部位的病理切片图(×400)，其中：图3的左图为生理盐水对照组病理切片图，图2的右图为混悬液给药组病理切片图。

实施例7

实施例7为实施实例5所述的制剂在猪体内的猪体内药动学试验

受试药物如实施例5所述的一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液，盐酸多西环素和氟苯尼考的含量均为10％，按0.2ml/kg剂量肌内注射。

试验动物18头6周龄健康的长白下三元杂交猪，体重18kg～22kg，购自华中农业大学种猪测定中心，适应环境和试验期间常规饲养、自由饮水和采食不含抗菌药物的全价饲料。

动物试验18头健康猪适应环境后，随机分成3组，每组6头，分别按0.2ml/kg(按氟苯尼考和盐酸多西环素计分别为20mg/kg)，20mg/kg和20mg/kg的剂量肌内注射兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液，氟苯尼考注射液和盐酸多西环素注射液。肌肉注射后于0、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、9、12、24、36、48和72h从前腔静脉采血2mL，分离血浆检测血药浓度。

数据处理选用Winnonlin软件按非房室模型拟合盐酸多西环素和氟苯尼考在猪体内的主要药动学参数。

试验结果复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液、多西环素单方注射液和氟苯尼考注射液的在猪体内的药时曲线和药动学参数如图4和表6所示。复方注射液肌内注射后，多西环素和氟苯尼考分别在2和3.8h迅速达到最高血药浓度2.94和2.08μg/mL，之后缓慢下降，注射后72h的血药浓度为0.13和0.22μg/mL。多西环素和氟苯尼考注射液吸收更快，分别在1和2.5h达到最高血药浓度3.37和4.44μg/mL，之后快速下降，分别在注射后36和48h低于检测限。药动学参数研究表明复方混悬液能显著提高多西环素和氟苯尼考的生物利用度、平均停留时间和消除半衰期。上述结果说明本发明的制剂在猪体内消除缓慢，药物作用时间长，具有较好的缓释性能(见表6)。

表6盐酸多西环素氟苯尼考复方混悬液和各单方注射液在猪体内的主要药动学参数

(平均值±标准差,n＝6)

表6的说明：*与注射液相比呈显著性差异p﹤0.05；**与注射液相比呈极显著差异p﹤0.01。

实施例8

针对实施例7的盐酸多西环素和氟苯尼考在体外的联合药敏试验。

试验材料盐酸多西环素标准品，氟苯尼考标准品，氨苄青霉素标准品，二甲基甲酰胺，Mueller-Hinton(MH)肉汤，TrypticSoyBroth(TSB)肉汤，TrypticSoyAgar(TSA)琼脂，细菌培养皿，96孔细菌培养板和试管等。临床分离的猪链球菌SC-19，猪链球菌607，猪链球菌608，猪胸膜肺炎杆菌YC-20，副猪嗜血杆菌HS-50，副猪嗜血杆菌hs83，副猪嗜血杆菌hs78。

试验方法参考CLSI-M07A8-2010中微量肉汤稀释法测定盐酸多西环素和氟苯尼考对呼吸道病原菌的敏感性，参考徐淑云《药理实验方法(第三版)》中棋盘法测定盐酸多西环素与氟苯尼考对呼吸道病原菌的联合药敏试验。

表7盐酸多西环素和氟苯尼考对猪链球菌、胸膜肺炎杆菌和副猪嗜血杆菌的敏感性

试验结果药敏试验结果表7所示，盐酸多西环素和氟苯尼考对临床分离的猪链球菌、猪胸膜肺炎放线杆菌和副猪嗜血杆的敏感性均较好，二者联合用药对不同菌株均表现出一定的协同或相加作用，能显著提高二者对呼吸道病原菌的抗菌活性(见表7)。

Claims

1.一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于，制剂组成按质量/体积计为：

(1)盐酸多西环素原料药：5％～20％；

(2)氟苯尼考原料药：5％～20％；

(3)包合材料：15％～30％；

(4)高分子囊材：2.5％～7.5％；

(5)助悬剂：0.2％～1.0％；

(6)抗氧化剂：0.25％～1.0％；

(7)金属螯合剂：0.05％～0.2％；

(8)防腐剂0.1％～0.4％；

(9)补充注射用水至全量。

按以下步骤制备：

(1)按配方量将包合材料置于含乙醇的圆底烧瓶中配制饱和溶液，向其加入盐酸多西环素和氟苯尼考原料药，密封不断搅拌以形成包合物分子；

(2)按配方量将高分子囊材加至上述制备的包合物分子的圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪蒸发在50℃条件下蒸发去除有机溶媒乙醇形成粉末状微球；

(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的初始混悬液分别通过0.01～0.04MPa低压乳匀3-5次和0.06～0.10MPa高压乳匀3-5次，制得兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。

2.根据权利要求1所述的兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于，所述的粉末状微球为高分子囊材包裹盐酸多西环素氟苯尼考包合物分子制备而成，微球大小为1～10μm，分散指数为0.01～0.5，电位为1～25mV。

3.根据权利要求1所述的兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于，注射液的pH为4～6，沉降系数为1。

4.根据权利要求1～3任一项兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于，配方按质量/体积计为：

(1)盐酸多西环素原料药：8％～15％；

(2)氟苯尼考原料药：8％～15％；

(3)包合材料：20％～28％

(4)高分子囊材：4％～6％；

(5)助悬剂：0.4％～0.6％；

(6)抗氧化剂：0.4％～0.6％；

(7)金属螯合剂：0.08％～0.15％；

(8)防腐剂0.15％～0.30％；

补充注射用水至全量。

5.根据权利要求1～4任一项兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于配方按质量/体积计为：

(1)盐酸多西环素原料药：10％；

(2)氟苯尼考原料药：10％；

(3)包合材料：25％

(4)高分子囊材：5％；

(5)助悬剂：0.5％；

(6)抗氧化剂：0.5％；

(7)金属螯合剂：0.1％；

(8)防腐剂0.2％；

补充注射用水至全量。

6.根据权利要求1～5所述的兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于，所述的包合材料为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精一种或其组合。

7.根据权利要求1～5所述的兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于：所述的高分子囊材为聚乙烯吡咯烷酮K-30或聚乙烯醇一种或其组合。

8.根据权利要求1～5所述的兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于：所述的助悬剂为羟丙基甲基纤维素、单硬脂酸铝、羧甲基纤维素钠或司盘-80中的一种或其组合。

9.根据权利要求1～5所述的兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂为甲醛合次硫酸钠，所述的金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，所述的防腐剂为尼泊金甲酯。

10.权利要求1～8所述的兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液在防治猪链球菌、胸膜肺炎杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和支原体敏感菌引发的猪呼吸道疾病的药学上可接受的剂量。