CN116270668B - 一种复方多西环素制剂 - Google Patents
一种复方多西环素制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116270668B CN116270668B CN202310576806.4A CN202310576806A CN116270668B CN 116270668 B CN116270668 B CN 116270668B CN 202310576806 A CN202310576806 A CN 202310576806A CN 116270668 B CN116270668 B CN 116270668B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- doxycycline
- florfenicol
- liposome
- weight
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 claims abstract description 110
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 88
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 28
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 21
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 16
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 claims description 16
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 14
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 13
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 4
- 229940031975 doxycycline injection Drugs 0.000 description 18
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O Chemical compound [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- -1 isotonic regulators Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 2
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940063650 terramycin Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于动物医药技术领域，具体涉及一种复方多西环素制剂。本发明复方多西环素制剂由多西环素‑氟苯尼考脂质体、药学上可接受的辅料组成。通过脂质体技术，制备成多西环素‑氟苯尼考脂质体，尤其是优选辅料和pH的筛选，提高了多西环素‑氟苯尼考脂质体的载药量、包封率，降低了其渗漏率；进一步利用制剂技术将多西环素‑氟苯尼考脂质体制备成片剂、颗粒剂、注射剂、粉剂等复方制剂，解决了多西环素见光遇热易被氧化、氟苯尼考遇热易分解的问题。
Description
技术领域
本发明属于动物医药技术领域，具体涉及一种复方多西环素制剂。
背景技术
畜禽细菌性疾病是目前规模化养殖场及养殖户养殖过程中的常见多发病，已成为危害畜禽业发展的主要因素。联合用药发挥抗菌药物间的协同作用是提高畜禽细菌性疾病的治疗效果和减少畜禽细菌性疾病对养猪业的危害的有效途径之一，已有文献报道了多西环素与氟苯尼考联合使用能扩大抗菌谱增强疗效，表现为协同作用，成为临床经典配方。
多西环素，化学式为C22H24N2O8，常温下为黄色晶体，属于四环类抗生素，易溶于水或甲醇，微溶于丙酮或乙醇，但是多西环素见光遇热易被氧化，故多西环素溶液剂的稳定性成为该剂型制备的工艺难点。
氟苯尼考，化学式为C12H14Cl2FNO4S，呈白色或灰白色结晶性粉末，无臭，难溶于水，略溶于冰醋酸，能溶于甲醇、乙醇。公开号为CN102846550A的中国专利公开了一种氟苯尼考脂质体的制备方法，但其需要在72℃的高温下反应，氟苯尼考易分解，影响治疗效果，用药安全也难以保障。
公开号为CN104510722A的中国专利公开了一种氟苯尼考微囊及其制备方法与应用，氟苯尼考微囊包含氟苯尼考和明胶、乙基纤维素，采用喷雾干燥法制备，再加入其他药物辅料制备成含有氟苯尼考微囊的兽药组合物，延长有效作用时间、减少给药次数。
公开号为CN105287607A的中国专利公开了一种盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液，利用包合技术、微囊技术和高压均质技术进行制剂工艺生产，提高缓释效果，但是其反应温度为50℃，会造成氟苯尼考的分解。
现有技术中，未发现通过脂质体技术将多西环素和氟苯尼考两种活性成分同时载药的技术方案。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种稳定的复方多西环素制剂，利用脂质体技术，将水溶性药物多西环素溶于水相，将难溶于水的药物氟苯尼考溶于油相，制备成多西环素-氟苯尼考脂质体，进一步制备成片剂、颗粒剂、注射剂、粉剂等制剂。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种复方多西环素制剂，所述复方多西环素制剂由多西环素-氟苯尼考脂质体、药学上可接受的辅料组成；
所述多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法为：将1~3重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.5~1重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1~2重量份的氟苯尼考溶于有机溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1~2重量份的多西环素的缓冲溶液，水化，加入0.1~0.3重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
在较优的实施例中，所述二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡基磷酸盐、氟苯尼考、多西环素、葡甲胺的重量份比为2：0.7：1.5：1.5：0.2。
进一步的，所述有机溶剂为氯仿和乙醇的混合物或氯仿和甲醇的混合物。
在多个实施例中，所述有机溶剂为体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂。
在多个实施例中，所述有机溶剂为体积比为5：1的氯仿和甲醇的混合溶剂。
在多个实施例中，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、酒石酸盐缓冲溶液中的一种。
在较优的实施例中，所述缓冲溶液为酒石酸盐缓冲溶液。
在多个实施例中，所述缓冲溶液的pH=5.5~7.0。
进一步的，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、等渗调节剂、保护剂、缓冲剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种。
进一步的，所述复方多西环素制剂为片剂、颗粒剂、注射剂、粉剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明通过脂质体技术，将水溶性药物多西环素溶于水相，将难溶于水药物氟苯尼考溶于油相，制备成多西环素-氟苯尼考脂质体，通过优选辅料和pH的筛选，提高了多西环素-氟苯尼考脂质体的载药量、包封率，降低了其渗漏率，提供了一种稳定的多西环素-氟苯尼考脂质体。
进一步的，利用多西环素-氟苯尼考脂质体制备成片剂、颗粒剂、注射剂、粉剂等复方制剂，解决了多西环素见光遇热易被氧化、氟苯尼考遇热易分解的问题，加速试验显示本发明复方多西环素制剂含量稳定。
附图说明
图1：pH值对多西环素-氟苯尼考脂质体渗漏率的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
一、复方多西环素注射液
实施例1 复方多西环素注射液
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将2重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.7重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1.5重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1.5重量份的多西环素的pH=6.2的酒石酸盐缓冲溶液，水化，加入0.2重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素注射液的制备：
将步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体复溶于少量注射用水，加入氯化钠调节渗透压，利用磷酸缓冲液调节pH为7.5，加注射用水至全量，得到复方多西环素注射液。
实施例2 复方多西环素注射液
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将1重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.5重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1重量份的多西环素的pH=5.5的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，加入0.1重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素注射液的制备：
将步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体复溶于少量注射用水，加入氯化钠调节渗透压，利用磷酸缓冲液调节pH为7.5，加注射用水至全量，得到复方多西环素注射液。
实施例3 复方多西环素注射液
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将3重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、1重量份的二鲸蜡基磷酸盐、2重量份的氟苯尼考溶于体积比为5：1的氯仿和甲醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有2重量份的多西环素的pH=7.0的磷酸盐缓冲溶液，水化，加入0.3重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素注射液的制备：
将步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体复溶于少量注射用水，加入氯化钠调节渗透压，利用磷酸缓冲液调节pH为7.5，加注射用水至全量，得到复方多西环素注射液。
对比实施例1 复方多西环素注射液
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将2重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.7重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1.5重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1.5重量份的多西环素的pH=6.2的酒石酸盐缓冲溶液，水化，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素注射液的制备：
将步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体复溶于少量注射用水，加入氯化钠调节渗透压，利用磷酸缓冲液调节pH为7.5，加注射用水至全量，得到复方多西环素注射液。
对比实施例2 复方多西环素注射液
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将2重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.7重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1.5重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1.5重量份的多西环素的pH=6.2的酒石酸盐缓冲溶液，水化，加入0.6重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素注射液的制备：
将步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体复溶于少量注射用水，加入氯化钠调节渗透压，利用磷酸缓冲液调节pH为7.5，加注射用水至全量，得到复方多西环素注射液。
对比实施例3 复方多西环素注射液
按照中国CN105287607A中实施例5的方法制备的复方多西环素注射液。
二、复方多西环素片
实施例4 复方多西环素片
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将2重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.7重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1.5重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1.5重量份的多西环素的pH=5.5的酒石酸盐缓冲溶液，水化，加入0.2重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素片的制备：
取步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体，加入适量的淀粉、交联聚维酮、滑石粉，直接压片，得到复方多西环素片。
实施例5 复方多西环素片
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将1重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.5重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1重量份的多西环素的pH=7.0的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，加入0.1重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素片的制备：
取步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体，加入适量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维钠、硬脂酸镁，直接压片，得到复方多西环素片。
实施例6 复方多西环素片
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将3重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、1重量份的二鲸蜡基磷酸盐、2重量份的氟苯尼考溶于体积比为5：1的氯仿和甲醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有2重量份的多西环素的pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液，水化，加入0.3重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素片的制备：
取步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体，加入适量的淀粉、蔗糖、交联聚维酮、微粉硅胶，直接压片，得到复方多西环素片。
三、复方多西环素颗粒
实施例7 复方多西环素颗粒
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将2重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.7重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1.5重量份的氟苯尼考溶于体积比为5：1的氯仿和甲醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1.5重量份的多西环素的pH=5.5的酒石酸盐缓冲溶液，水化，加入0.2重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素颗粒的制备：
取步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体，加入适量的淀粉、交联聚维酮、滑石粉、乙醇，制粒，得到复方多西环素颗粒。
实施例8 复方多西环素颗粒
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将1重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.5重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1重量份的氟苯尼考溶于体积比为5：1的氯仿和甲醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1重量份的多西环素的pH=7.0的磷酸盐缓冲溶液，水化，加入0.1重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素颗粒的制备：
取步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体，加入适量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维钠、硬脂酸镁、水，制粒，得到复方多西环素颗粒。
实施例9 复方多西环素颗粒
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将3重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、1重量份的二鲸蜡基磷酸盐、2重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有2重量份的多西环素的pH=6.5的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，加入0.3重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素颗粒的制备：
取步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体，加入适量的淀粉、蔗糖、水、交联聚维酮、微粉硅胶，制粒，得到复方多西环素颗粒。
四、复方多西环素粉剂
实施例10 复方多西环素粉剂
（1）多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法：
将2重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.7重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1.5重量份的氟苯尼考溶于体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1.5重量份的多西环素的pH=6.2的酒石酸盐缓冲溶液，水化，加入0.2重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体。
（2）复方多西环素粉剂的制备：
取步骤（1）得到的多西环素-氟苯尼考脂质体，加入适量的淀粉、蔗糖、交联聚维酮、微粉硅胶，混合，过筛，得到复方多西环素粉剂。
五、多西环素-氟苯尼考脂质体的质量评价
利用载药量、包封率、渗漏率作为指标评价多西环素-氟苯尼考脂质体的质量。其中渗漏率的贮存条件为温度40±2℃，相对湿度75%±5%，在贮存时间为第2个月末取样检测。
表1 多西环素-氟苯尼考脂质体中多西环素的载药量、包封率、渗漏率
表2 多西环素-氟苯尼考脂质体中氟苯尼考的载药量、包封率、渗漏率
表1、表2分别为多西环素-氟苯尼考脂质体中多西环素、氟苯尼考的载药量、包封率、渗漏率的评价结果，显示本发明制备的多西环素-氟苯尼考脂质体对于多西环素、氟苯尼考的载药量高、包封率高、渗漏率低，较为稳定。
六、缓冲溶液对于多西环素-氟苯尼考脂质体渗漏率的影响
其他试验条件如同实施例1脂质体的制备，设计单因素试验，探究本发明所述的磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、酒石酸盐缓冲溶液三种缓冲溶液在pH=6.2时对多西环素-氟苯尼考脂质体渗漏率的影响。渗漏率的贮存条件为温度40±2℃，相对湿度75%±5%，在贮存时间为第2个月末取样检测。
表3 多西环素、氟苯尼考的渗漏率
表3显示，磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、酒石酸盐缓冲溶液三种缓冲溶液均可以使西环素-氟苯尼考脂质体保持稳定，维持较低的渗漏率。
其他试验条件如同实施例1脂质体的制备，设计单因素试验，探究同一种缓冲溶液（酒石酸盐缓冲溶液）在不同pH值范围下对多西环素-氟苯尼考脂质体渗漏率的影响。渗漏率的贮存条件为温度40±2℃，相对湿度75%±5%，在贮存时间为第2个月末取样检测。
图1为pH值对多西环素-氟苯尼考脂质体渗漏率的影响，显示在pH=5.5~7.0范围内，多西环素-氟苯尼考脂质体稳定性高，渗漏率低，在pH=5.5~7.0范围内多西环素和氟苯尼考均能具有较低的渗漏率，因此，调节的最佳pH为5.5~7.0。
七、复方多西环素制剂的稳定性考察
加速试验：按市售包装，温度40±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，在试验期间的第0个月、第6个月末分别取样，分别测多西环素和氟苯尼考的含量。
1. 多西环素含量的检测
照高效液相色谱法（通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（pH值适用范围应大于9）；以醋酸盐缓冲液[0.25mol/L醋酸铵-0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠-三乙胺（100：10：1），用冰醋酸或氨水调节pH值至8.8]-乙腈（85：15）为流动相；柱温为35℃；检测波长为280mn。称取土霉素对照品、美他环素对照品、β-多西环素对照品及多西环素对照品各适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中分别约含土霉素、美他环素、β-多西环素0.1mg与多西环素0.2mg的混合溶液，取20μ1注入液相色谱仪，记录色谱图，多西环素峰与β-多西环素峰间的分离度应大于4.0，多西环素峰与杂质F峰间的分离度应符合要求。测定法：取本品适量，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含多西环素0.1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取多西环素对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中多西环素的含量。
表4 复方多西环素制剂中多西环素含量
表4为加速试验第0个月、第6个月复方多西环素制剂中多西环素含量，本发明复方多西环素制剂稳定性高，克服了多西环素易被氧化分解的缺陷，在加速试验中，复方多西环素制剂的多西环素含量基本保持不变。
2. 氟苯尼考含量的检测
照中国专利CN112345661B中的氟苯尼考检测方法测定。
表5 复方多西环素制剂中氟苯尼考含量
表5为复方多西环素制剂中氟苯尼考的含量，本发明在脂质体的制备过程中，预先将溶液降温至30℃，再加入氟苯尼考溶液，避免了高温引起的氟苯尼考分解，从而使得本发明复方多西环素制剂稳定性高。
Claims (7)
1.一种复方多西环素制剂，其特征在于，所述复方多西环素制剂由多西环素-氟苯尼考脂质体、药学上可接受的辅料组成；
所述多西环素-氟苯尼考脂质体的制备方法为：将1~3重量份的二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.5~1重量份的二鲸蜡基磷酸盐、1~2重量份的氟苯尼考溶于有机溶剂，置于25℃的水浴锅中旋转蒸发，逐步升高水浴温度至50℃，形成脂质体薄膜，水浴降温至30℃，加入溶有1~2重量份的多西环素的缓冲溶液，水化，加入0.1~0.3重量份的葡甲胺，35℃水浴中旋转蒸发，超声，微滤，冻干，得到多西环素-氟苯尼考脂质体；
所述有机溶剂为氯仿和乙醇的混合物或氯仿和甲醇的混合物；
所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、酒石酸盐缓冲溶液中的一种，所述缓冲溶液的pH=5.5~7.0。
2.根据权利要求1所述的复方多西环素制剂，其特征在于，所述二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡基磷酸盐、氟苯尼考、多西环素、葡甲胺的重量份比为2：0.7：1.5：1.5：0.2。
3.根据权利要求1所述的复方多西环素制剂，其特征在于，所述有机溶剂为体积比为4：1的氯仿和乙醇的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的复方多西环素制剂，其特征在于，所述有机溶剂为体积比为5：1的氯仿和甲醇的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的复方多西环素制剂，其特征在于，所述缓冲溶液为酒石酸盐缓冲溶液。
6.根据权利要求1所述的复方多西环素制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、等渗调节剂、保护剂、缓冲剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的复方多西环素制剂，其特征在于，所述复方多西环素制剂为片剂、颗粒剂、注射剂、粉剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310576806.4A CN116270668B (zh) | 2023-05-22 | 2023-05-22 | 一种复方多西环素制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310576806.4A CN116270668B (zh) | 2023-05-22 | 2023-05-22 | 一种复方多西环素制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116270668A CN116270668A (zh) | 2023-06-23 |
| CN116270668B true CN116270668B (zh) | 2023-08-11 |
Family
ID=86830908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310576806.4A Active CN116270668B (zh) | 2023-05-22 | 2023-05-22 | 一种复方多西环素制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116270668B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1853640A (zh) * | 2005-03-02 | 2006-11-01 | 上海医药工业研究院 | 盐酸多西环素脂质体及其制备方法 |
| CN102309450A (zh) * | 2011-09-14 | 2012-01-11 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸多西环素脂质体注射剂 |
| CN102846550A (zh) * | 2012-09-05 | 2013-01-02 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种氟苯尼考脂质体的制备方法 |
| CN105287607A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-03 | 华中农业大学 | 兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019213101A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Purdue Research Foundation | Liposomal nano formulation of combinational antibiotics and the uses thereof |
-
2023
- 2023-05-22 CN CN202310576806.4A patent/CN116270668B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1853640A (zh) * | 2005-03-02 | 2006-11-01 | 上海医药工业研究院 | 盐酸多西环素脂质体及其制备方法 |
| CN102309450A (zh) * | 2011-09-14 | 2012-01-11 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸多西环素脂质体注射剂 |
| CN102846550A (zh) * | 2012-09-05 | 2013-01-02 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种氟苯尼考脂质体的制备方法 |
| CN105287607A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-03 | 华中农业大学 | 兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116270668A (zh) | 2023-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5328903A (en) | Composition for solid pharmaceutical preparations containing vitamin D3 derivative | |
| CN110650730A (zh) | 维生素d类似物制剂及其制备方法 | |
| EP3261676B1 (en) | Liquid levothyroxine formulations | |
| CN107669683B (zh) | 含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物 | |
| US5968553A (en) | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer | |
| CN114028410B (zh) | 一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法 | |
| CN103610650A (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法 | |
| GB2595141A (en) | Flupentixol melitracen tablet and preparation method therefor | |
| WO2020143394A1 (zh) | 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂 | |
| CN116270668B (zh) | 一种复方多西环素制剂 | |
| CN108030924B (zh) | 一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法 | |
| CN107375224A (zh) | 一种格列齐特缓释片 | |
| CN114010615B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐缓释片及其制备方法 | |
| CN112156067B (zh) | 一种含有米力农的药物组合物及其制备方法 | |
| WO2018069805A2 (en) | Method for preparation of liquid oral composition of l-thyroxin | |
| Goodhart et al. | Stabilized compressed nitroglycerin tablets | |
| JP2564822B2 (ja) | 塩酸ブロムヘキシン固形製剤 | |
| EP4327805A1 (en) | 13c methacetin granule, and preparation method therefor and use thereof | |
| CN110037992B (zh) | 一种稳定的非达霉素组合物 | |
| CN111973569A (zh) | 含有硝基咪唑类衍生物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN110448694B (zh) | 一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和应用 | |
| CN115025059B (zh) | 一种具有自显色功能的明胶空心胶囊及其在药学领域的应用 | |
| CN112999176B (zh) | 一种阿昔替尼片剂 | |
| KR20060028822A (ko) | 다형성 티볼론을 포함하는 즉시-방출형 약학 제형 | |
| CN117482063A (zh) | 一种己酮可可碱缓释片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230720 Address after: 261061 No. 88 Shengli East Street, Shandong, Weifang Applicant after: SHANDONG VOCATIONAL ANIMAL SCIENCE AND VETERINARY College Applicant after: Shandong Tianyu Biological Technology Co.,Ltd. Address before: No. 888-1666, Gaoer Road, Comprehensive Bonded Zone, Weifang, Shandong 261000 Applicant before: Shandong Tianyu Biological Technology Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |