CN107375224A - 一种格列齐特缓释片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列齐特缓释片，由载药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成，所述的载药颗粒按如下方法制备而得：将山嵛酸甘油酯加热至65‑70℃熔融，然后保温过程中加葡甲胺搅匀，再加入格列齐特搅拌至熔融，冷却固化，制粒，其中格列齐特、山嵛酸甘油酯与葡甲胺的质量比为1:(1.5‑4.5)：(0.1‑0.3)。该缓释片释药速率平稳，药物稳定性也较好，生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

一种格列齐特缓释片

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，具体而言，涉及一种格列齐特缓释片及其制备方法。

背景技术

糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。格列齐特最先由法国施维雅药厂开发成功，商品名为达美康(Diamicron)，达美康目前已经在世界上130多个国家注册和销售。该药进入中国后，得到广大医生和专家和一致好评，现在已成为我国第一线口服降糖药。

格列齐特的化学名称为1-(3-氮杂双环[3.3.0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中溶解，在甲醇中略溶，在水中难溶。为了能迅速起到控制血糖的作用，许军等人开发了格列齐特分散片(时珍国医国药，2007，18(11)： 2671-2672)。CN1404832A公开一种快速崩解的格列齐特口服片及其制备工艺，在水中可迅速膨胀使格列齐特迅速溶出，具体工艺是将原料与填充剂充分混合后进行微粉处理，将表面活性剂溶于润湿剂中，制粒干燥压片而成。CN101744781A公开了一种格列齐特分散片，采用干法制粒工艺；该片剂口服后能迅速崩解，具有服用方便，吸收快、生物利用度高等特点，但由于其能迅速崩解、吸收快的特点，也造成了药物会短时间在体内达到很高的血药浓度，而极易引发低血糖，另外，其还存在日服用次数较多的缺点。

糖尿病是一种慢性进行性疾病，需要长期服药，如果每天服药次数较多，将给患者带来诸多不便，若制成日服一次的缓释制剂，将极大地提高患者的顺应性，获得较好的治疗效果，因而研制格列齐特缓释制剂是非常必要而有意义的。临床上应用广泛的格列齐特缓释制剂包括骨架片、膜控释片、缓释微丸等，其缓释释放机制主要还是传统的骨架型释药或膜控型释药。骨架型缓释片存在释药不均一、易发生突释或释药不完全的问题；而膜控型缓释制剂存在包衣膜老化，长期放置释药变慢等问题。

CN102440972A公开了一种格列齐特缓释片，服用后患者体内格列齐特血液浓度长时间维持适当浓度，不易造成低血糖，大大提高了服药顺应性，服药次数适中；其采用的骨架材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或乙基纤维素，骨架材料的含量为5％-15％，释放调节剂为羧甲基淀粉钠和/或交联聚维酮，含量为2％-5％。但该工艺既添加崩解剂，又添加缓释材料，工艺可控性不高，且崩解剂、骨架材料用量均较少，如果片剂中崩解剂和骨架材料用量不准确，可能造成制剂突释或难以释放的问题。CN1572294A公开了一种格列齐特缓释制剂，所用骨架材料由至少一种蜡类或包合脂肪类构成，占制剂总重的 10-40％。所制备的制剂在4-6小时之间释放约50％。然而，所用的蜡质材料或包合脂肪类熔点低，压片过程中容易粘冲，难以实现产业化大生产。CN101254178B公开一种格列齐特控释片，片心含有聚氧乙烯、格列齐特和十二烷基硫酸钠。片剂包有半透膜，一侧有释药孔。但是这种渗透泵控释片生产工艺复杂，不利于产业化大生产。

CN103191077A公开了一种格列齐特片剂，由格列齐特固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的格列齐特固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒。该制剂是在格列齐特中加入枸橼酸和聚醋酸乙烯酯制备而成，聚醋酸乙烯酯在缓释制剂中大量使用，导致格列齐特的副作用也逐渐呈现，主要对人体的胃肠道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究并不懈努力，提供一种以山嵛酸甘油酯作为载体的格列齐特缓释片及其制备方法。

本发明人在开发格列齐特缓释片的试验中，针对现有技术存在的问题，发明人考虑固体分散体技术可以提高药物溶解度，但由于药物水溶性差，常见固体分散体制备技术均难以实现，添加有机溶剂，又有可能残留在最终制剂中，给人体带来危害。

热熔技术是一种新兴的制备固体分散体技术，其特点是无溶剂残留，然而格列齐特熔点165℃左右，利用该技术制备格列齐特缓释固体分散体，可能存在以下问题：165℃的高温易使格列齐特降解，同时由于山嵛酸甘油酯为水难溶性材料，药物在12h时也难以释放完全。为此，本发明人通过大量试验研究，意外地发现葡甲胺的加入可有效降低格列齐特山嵛酸甘油酯混合物的低共熔温度，从而保证了药物的稳定性。

具体地，本发明的技术方案概况如下：一种格列齐特缓释片，由载药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成，所述的载药颗粒按如下方法制备而得：将山嵛酸甘油酯加热至65-70℃熔融，然后保温过程中加葡甲胺搅匀，再加入格列齐特搅拌至熔融，冷却固化，制粒，其中格列齐特、山嵛酸甘油酯与葡甲胺的质量比为1:(1.5-4.5)：(0.1-0.3)。

进一步优选地，如上所述的格列齐特缓释片，其中格列齐特、山嵛酸甘油酯与葡甲胺的质量比为1:(2-3)：(0.20-0.26)。

进一步优选地，如上所述的格列齐特缓释片，其中所述药学上可接受的辅料为填充剂和润滑剂。

再进一步优选地，如上所述的格列齐特缓释片，其中所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种。

再进一步优选地，如上所述的格列齐特缓释片，其中所述的填充剂选自甘露醇。

再进一步优选地，如上所述的格列齐特缓释片，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁或 /和滑石粉。

另外，本发明还提供了一种上述格列齐特缓释片的制备方法，该方法包括如下步骤：

①称取山嵛酸甘油酯，加热至65-70℃熔融，保温并搅拌中加入葡甲胺；

②继续保温，同时加入格列齐特，搅拌至熔融，冷却固化，干燥，研磨，过筛，得载药颗粒；

③将载药颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。

进一步优选地，如上所述的格列齐特缓释片的制备方法，其中步骤②中干燥的温度低于62℃，干燥的时间为2-3h。

与现有技术相比，本发明涉及的格列齐特缓释片及其制备方法具有如下优点和显著进步：本发明可减少药物对胃肠道的副作用，无恶心、呕吐、腹泻等副反应；另外，缓释片释药速率平稳，接近零级速度过程，药物稳定性也较好，生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化大生产。

附图说明

图1为实施例2制备的格列齐特缓释片的释放曲线图；

图2为实施例3制备的格列齐特缓释片的释放曲线图；

图3为实施例4制备的格列齐特缓释片的释放曲线图；

图4为实施例5制备的格列齐特缓释片的释放曲线图；

图5为对比例1制备的格列齐特片的释放曲线图。

具体实施例

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1葡甲胺用量筛选试验

称取山嵛酸甘油酯，分为6等份，每份90g，分别加热至65-70℃熔融，各山嵛酸甘油酯熔融液分别加入葡甲胺1、2、4、8、12、16g，在保温65-70℃条件下，分别加入格列齐特30g，使用电动搅拌器搅拌60min，观察格列齐特是否熔融。

表1：葡甲胺用量筛选

葡甲胺用量

1g

2g

4g

8g

12g

16g

格列齐特状态

少量熔融

大量熔融

完全熔融

完全熔融

完全熔融

少量熔融

实施例2格列齐特缓释片的制备

制备工艺：

①取山嵛酸甘油酯，加热至65-70℃熔融，保温并搅拌中加入处方量的葡甲胺；

②继续保温65-70℃，同时加入格列齐特，使用电动搅拌器搅拌30min以上至熔融，迅速放入冰水混合物中固化，待完全固化后放入干燥器中干燥，干燥温度低于60℃，干燥的时间为2h，研磨，过80目筛，得载药颗粒；

③将载药颗粒与处方量的甘露醇(过100目筛)、硬脂酸镁混合均匀，压片，Φ9mm冲压片，控制硬度40-60N范围内。

实施例3格列齐特缓释片的制备

制备工艺：

①取山嵛酸甘油酯，加热至65-70℃熔融，保温并搅拌中加入处方量的葡甲胺；

②继续保温65-70℃，同时加入格列齐特，使用电动搅拌器搅拌30min以上至熔融，迅速放入冰水混合物中固化，待完全固化后放入干燥器中干燥，干燥温度低于60℃，干燥的时间为2h，研磨，过80目筛，得载药颗粒；

③将载药颗粒与处方量的甘露醇(过100目筛)、硬脂酸镁混合均匀，压片，Φ9mm冲压片，控制硬度40-60N范围内。

实施例4格列齐特缓释片的制备

制备工艺：

①取山嵛酸甘油酯，加热至65-70℃熔融，保温并搅拌中加入处方量的葡甲胺；

②继续保温65-70℃，同时加入格列齐特，使用电动搅拌器搅拌30min以上至熔融，迅速放入冰水混合物中固化，待完全固化后放入干燥器中干燥，干燥温度低于60℃，干燥的时间为2h，研磨，过80目筛，得载药颗粒；

③将载药颗粒与处方量的甘露醇(过100目筛)、硬脂酸镁混合均匀，压片，Φ9mm冲压片，控制硬度40-60N范围内。

实施例5格列齐特缓释片的制备

制备工艺：

①取山嵛酸甘油酯，加热至65-70℃熔融，保温并搅拌中加入处方量的葡甲胺；

②继续保温65-70℃，同时加入格列齐特，使用电动搅拌器搅拌30min以上至熔融，迅速放入冰水混合物中固化，待完全固化后放入干燥器中干燥，干燥温度低于60℃，干燥的时间为2h，研磨，过80目筛，得载药颗粒；

③将载药颗粒与处方量的甘露醇(过100目筛)、硬脂酸镁混合均匀，压片，Φ9mm冲压片，控制硬度40-60N范围内。

对比例1格列齐特缓释片的制备

制备工艺：

将格列齐特过80目筛，与山嵛酸甘油酯(过100目筛)、甘露醇(过100目筛)和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

实施例6格列齐特缓释片的释放度和有关物质测定

色谱条件为：Waters 510Pump型高效液相色谱仪(美国Waters公司)；WatersTM486型紫外检测器(美国Waters公司)；色谱柱：日本岛津-A C18柱(150mm×4.6mm；Φ 5m)；流动相：乙腈-水-三乙胺-三氟乙酸(40:60:0.1:0.1)，检测波长为229nm。

释放度的方法如下：释放度的方法采用中国药典2000年版二部一法。溶出介质采用pH7.4磷酸盐缓冲液500ml，以不同时间取样，过滤。在229nm处检测。计算片剂的释放度。试验结果见图1、图2、图3、图4、图5。

实施例7影响因素试验

按照实施例3的处方工艺制备的样品,批号161022,分别在强光照射、高温、高湿度条件下,对样品的外观、降解产物、释放度及含量进行了考察。

1.光照试验

仪器:ST-80C照度计,日光灯

条件:4500LX

将样品置日光灯下,分别于0、5、10天取样，测定各项指标,结果见表2。

2.高温试验

仪器:AXGZ-10型医用干燥箱

取本品,置60℃烘箱中,分别于0、5、10天取样,测定各项指标,结果见表2。

高湿试验

取样品,置相对湿度92.5％(KNO₃饱和溶液)环境中,分别于0、5、10天取样,测定各项指标,结果见表2。

表2影响因素试验结果

实施例8加速试验

仪器：WS/08-01型调温调湿箱

条件：温度40℃,相对湿度75％

样品批号：161022 161023 161024

按照实施例3的处方工艺制备的样品,按上市包装后放入调温调湿箱内六个月，分别于0、1、2、3、6月取样测定各项指标，结果见表3。

表3加速试验结果

Claims (8)

1.一种格列齐特缓释片，其特征在于，由载药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成，其特征在于，所述的载药颗粒按如下方法制备而得：将山嵛酸甘油酯加热至65-70℃熔融，然后保温过程中加葡甲胺搅匀，再加入格列齐特搅拌至熔融，冷却固化，制粒，其中格列齐特、山嵛酸甘油酯与葡甲胺的质量比为1:(1.5-4.5)：(0.1-0.3)。

2.根据权利要求1所述的格列齐特缓释片，其特征在于，格列齐特、山嵛酸甘油酯与葡甲胺的质量比为1:(2-3)：(0.20-0.26)。

3.根据权利要求1或2所述的格列齐特缓释片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为填充剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述的格列齐特缓释片，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的格列齐特缓释片，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇。

6.根据权利要求3所述的格列齐特缓释片，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁或/和滑石粉。

7.一种根据权利要求1或2所述的格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

①称取山嵛酸甘油酯，加热至65-70℃熔融，保温并搅拌中加入葡甲胺；

②继续保温，同时加入格列齐特，搅拌至熔融，冷却固化，干燥，研磨，过筛，得载药颗粒；

③将载药颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。

8.根据权利要求7所述的格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，步骤②中干燥的温度低于62℃，干燥的时间为2-3h。