CN106138004A - 一种己酮可可碱缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种己酮可可碱缓释片及其制备方法,属于医药制剂技术领域。本发明所述的己酮可可碱缓释片由片芯和包衣层组成,其中片芯由己酮可可碱、缓释材料等组分制备而成。本发明所述己酮可可碱缓释片所用辅料种类少,处方工艺简单,具有缓释效果好、释药重现性好、产品稳定性高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种片剂及其制备方法,更具体的说,是涉及一种己酮可可碱缓释片及其制备方法,属于医药制剂技术领域。
背景技术
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物,是从可可豆中提取的可可豆碱再引入已酮基而得到的一种生物碱,为白色粉末或颗粒;有微臭,味苦;在三氯甲烷中易溶,在水或乙醇中溶解,在乙醚中微溶。分子式为C13H18N4O3,化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮,结构式如下所示:
己酮可可碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂,通过抑制磷酸二酯酶,升高细胞内三磷酸腺苷,改善红细胞的变形能力,降低纤维蛋白原,抑制红细胞以及血小板的聚集。己酮可可碱作为非特异性外周血管扩张剂,可舒张离体犬基底动脉,可增强大鼠红细胞变形能力,可增加组织携氧能力;降低血黏度,增加毛细血管流量,从而改善血液的流动性,促进缺血组织的微循环,增加特殊器官的氧供,其代谢产物亦具有改善血液粘度和改善微循环作用。
口服己酮可可碱后,被肠道快速、完全地吸收,血浆半衰期约0.4~0.8小时,代谢产物的半衰期约为1~1.6小时,其普通制剂口服血浆达峰时间小于1小时。己酮可可碱不与血浆蛋白结合,主要在肝脏代谢,口服后几乎完全以代谢产物的形式从尿中排出。
己酮可可碱临床适应症为,主要用于缺血性脑血管病后脑循环的改善,同时可用于周围血管病,如伴有间歇性跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。此外,近年来关于己酮可可碱新用途的文献报道较多,研究表明己酮可可碱:可以应用于糖尿病引起早期肾衰,通过增加红细胞膜顺应性,降低2型糖尿病患者高血粘度状态,降低尿系列微量蛋白、24小时尿蛋白,治疗糖尿病肾病,预防肾功能衰竭的发生、发展;能够改善周围神经内、外膜中血管的微循环,提高周围神经的传导速度,改善糖尿病周围神经病变并发症患者得肢体麻木、痛痛等症状;可抑制肝纤维化,用于酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化等的治疗。
脑血管病目前已成为我国第一位致残和死亡原因,且发病率呈逐年增多的趋势。流行病学研究表明,中国每年有150万~200万新发脑卒中的病例,我国现存脑血管病患者700余万人,其中约80%~85%为缺血性脑卒中。周围血管病是一个正在迅速发展壮大的学科,人们的重视程度和对疾病认识在不断提高,下肢静脉疾病的患病率达8.89%,即近1亿患者,每年新发病率为0.5%~3.0%,而年龄在50岁以上的心血管病高危人群中,1/4存在下肢动脉疾病。中国目前糖尿病患病率高达9.7%,是世界上患者人数最多的国家,总数接近1亿,并以每分钟增加7人的速度增长,而糖尿病并发症则占糖尿病患者的四分之三。酒精性肝病,目前已成为肝病中的第二号角色,仅次于甲肝、乙肝等病毒性肝炎,而且嗜酒者有年轻化的趋势。由此可见,己酮可可碱药物市场潜力巨大,未来市场前景十分广阔。
目前上市的己酮可可碱口服制剂产品有肠溶片和缓释片。由于肠溶片半衰期短,在体内吸收消除迅速,每天需要服药2~3次,并且有效浓度维持时间短,存在血药浓度峰谷现象,易导致毒副作用的发生,所以可延长治疗作用持续时间,降低毒副作用,减少用药次数,改善用药依从性的己酮可可碱缓释片剂更受医生和患者的关注。
中国专利CN 101239050A公开了一种己酮可可碱缓释片及其制备方法,所述缓释片包含己酮可可碱、缓释材料、填充剂、稳定剂、润滑剂和粘合剂。本发明人经试验发现按照该专利公开的方法制备的己酮可可碱缓释片剂释药重现性不好,产品难以达到制剂标准。
发明内容
有鉴于此,本发明克服现有技术之缺陷,提供了一种组成简单、释药行为稳定的己酮可可碱缓释片及其制备方法。本发明提供的己酮可可碱缓释片为骨架型缓释片,所用辅料种类少,处方工艺简单,尤其表现出缓释效果好、释药重现性好、产品稳定性高的优点。
本发明提供的己酮可可碱缓释片,由片芯和包衣层组成,所述片芯由以下重量份的组分制备而成:
优选的,上述己酮可可碱缓释片,所述缓释材料为山嵛酸甘油酯和聚氧乙烯,其重量比为1:1;其中,所述聚氧乙烯,其分子量为4.0×106~7.0×106。所述粘合剂为5%的聚维酮K30的95%乙醇溶液。优选的,所述润滑剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种,更优选为硬脂酸镁。
在本发明的优选技术方案中,本发明提供的己酮可可碱缓释片,其片芯由以下重量份的组分制备而成:
在本发明的优选技术方案中,本发明提供的己酮可可碱缓释片,其片芯由以下重量份的组分制备而成:
一种制备上述己酮可可碱缓释片的方法,包括如下步骤:
1)取与山嵛酸甘油酯相同重量的己酮可可碱加入熔融的山嵛酸甘油酯中,搅拌使药物均匀分散,冷却后粉碎、整粒得颗粒1;
2)取剩余己酮可可碱、聚氧乙烯加入制粒机中搅拌,预混;然后加入粘合剂制软材,制粒,整粒,干燥得颗粒2;
3)将颗粒1、颗粒2、润滑剂,混合,压片,得片芯;
4)包衣,制得己酮可可碱缓释片。
优选的,上述制备己酮可可碱缓释片的方法,步骤1)中所述冷却的方式为冰浴冷却,冷却的时间为5h~8h,所述整粒为60目筛整粒。
优选的,上述制备己酮可可碱缓释片的方法,步骤2)中预混的搅拌转速为95-105转/分钟,预混时间为3-5分钟;所述制软材的搅拌转速为180-200转/分钟,所述制粒时间为9-12分钟;所述整粒为使用20目筛整粒;所述干燥,其温度为50℃~60℃。
优选的,上述制备己酮可可碱缓释片的方法,步骤3)中所述混合为使用混合机进行,转速为10-15转/分,混合时间为10-15分钟;所述片芯的硬度控制在100-130N。
优选的,上述制备己酮可可碱缓释片的方法,步骤4)中所述包衣为9-14%欧巴代水溶液包衣;包衣层增重为2-5%。
本发明提供的己酮可可碱缓释片由己酮可可碱、粘合剂、润滑剂和缓释材料制备得片芯,然后包衣而成。与现有技术相比,本发明提供的己酮可可碱缓释片通过采用两种特定的物质——山嵛酸甘油酯和聚氧乙烯以重量比为1:1组成的混合骨架材料,共同作为缓释材料,并经过特殊的制备工艺(部分己酮可可碱分散于熔融的山嵛酸甘油酯,部分己酮可可碱与聚氧乙烯湿法制粒,两者所得颗粒再行压制片芯),不仅起到调节药物释放作用,实现良好的缓释效果,而且提高了己酮可可碱缓释片的产品均匀度,使得产品体外释放行为重现性好,更能保证产品质量的一致性。
本发明己酮可可碱缓释片组成简单,制备工艺简单易行,体外释放度实验结果表明,本发明提供的己酮可可碱缓释片2h的累积释放度在20-23%,6h的累积释放度在48-52%左右,12h的累积释放度在75-79%左右,16h的累积释放度达到91%以上,0-2h无药物突释,2-12h药物平稳释放,在16h时药物达到释放完全,表现出良好的缓释效果;并且加速放置6个月后释放度几乎没有改变。释放度重现性检验结果表明,本发明己酮可可碱缓释片的三批产品间的释放度具有更小的RSD值,重现性明显优于对照产品,产品质量均一性更好。
附图说明
图1实施例1三批样品的释放度曲线
图2对比例1三批样品的释放度曲线
图3对比例4三批样品的释放度曲线
具体实施方式
为了使本领域技术人员能够更好地理解本发明,下面结合实施例,对本发明的技术方案进一步阐述。需要说明的是,以下描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例,本领域普通技术人员基于本发明实施例,在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他实施例,都属于本发明保护的范围。
在本发明中,所述己酮可可碱为主药成分;本发明对所述己酮可可碱的来源没有特殊限制,采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中,所用到的试剂和原料均可由市场购买得到。
实施例1本发明己酮可可碱缓释片的制备
制备工艺:
1)取90g己酮可可碱加入熔融的山嵛酸甘油酯中,搅拌使药物均匀分散,冰浴冷却6h,粉碎,60目筛整粒得颗粒1;
2)取剩余己酮可可碱、聚氧乙烯加入制粒机中搅拌,转速100转/分钟,预混5分钟;然后加入5%的聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材,搅拌转速180转/分钟,制粒10分钟,20目筛整粒,将湿颗粒转移至沸腾干燥机干燥,进风温度为60℃,得颗粒2;
3)将颗粒1、颗粒2、硬脂酸镁,在混合机中混合10分钟,转速为12转/分,压片(每片含己酮可可碱0.4g),片芯硬度控制为100-130N,得片芯;
4)10%欧巴代295F680014水溶液包衣,包衣增重为3%,制得己酮可可碱缓释片。
实施例2本发明己酮可可碱缓释片的制备
制备工艺:
1)取70g己酮可可碱加入熔融的山嵛酸甘油酯中,搅拌使药物均匀分散,冰浴冷却8h,粉碎,60目筛整粒得颗粒1;
2)取剩余己酮可可碱、聚氧乙烯加入制粒机中搅拌,转速105转/分钟,预混4分钟;然后加入5%的聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材,搅拌转速185转/分钟,制粒12分钟,20目筛整粒,将湿颗粒转移至沸腾干燥机干燥,进风温度为55℃,得颗粒2;
3)将颗粒1、颗粒2、硬脂酸镁,在混合机中混合11分钟,转速为10转/分,压片(每片含己酮可可碱0.4g),片芯硬度控制为100-130N,得片芯;
4)9%欧巴代295F680014水溶液包衣,包衣增重为4%,制得己酮可可碱缓释片。
实施例3本发明己酮可可碱缓释片的制备
制备工艺:
1)取110g己酮可可碱加入熔融的山嵛酸甘油酯中,搅拌使药物均匀分散,冰浴冷却5h,粉碎,60目筛整粒得颗粒1;
2)取剩余己酮可可碱、聚氧乙烯加入制粒机中搅拌,转速95转/分钟,预混3分钟;然后加入5%的聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材,搅拌转速190转/分钟,制粒11分钟,20目筛整粒,将湿颗粒转移至沸腾干燥机干燥,进风温度为50℃,得颗粒2;
3)将颗粒1、颗粒2、硬脂酸镁,在混合机中混合15分钟,转速为11转/分,压片(每片含己酮可可碱0.4g),片芯硬度控制为100-130N,得片芯;
4)12%欧巴代295F680014水溶液包衣,包衣增重为5%,制得己酮可可碱缓释片。
实施例4本发明己酮可可碱缓释片的制备
制备工艺:
1)取50g己酮可可碱加入熔融的山嵛酸甘油酯中,搅拌使药物均匀分散,冰浴冷却7h,粉碎,60目筛整粒得颗粒1;
2)取剩余己酮可可碱、聚氧乙烯加入制粒机中搅拌,转速100转/分钟,预混5分钟;然后加入5%的聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材,搅拌转速195转/分钟,制粒10分钟,20目筛整粒,将湿颗粒转移至沸腾干燥机干燥,进风温度为60℃,得颗粒2;
3)将颗粒1、颗粒2、硬脂酸镁,在混合机中混合12分钟,转速为14转/分,压片(每片含己酮可可碱0.4g),片芯硬度控制为100-130N,得片芯;
4)13%欧巴代295F680014水溶液包衣,包衣增重为2%,制得己酮可可碱缓释片。
实施例5本发明己酮可可碱缓释片的制备
制备工艺:
1)取130g己酮可可碱加入熔融的山嵛酸甘油酯中,搅拌使药物均匀分散,冰浴冷却6h,粉碎,60目筛整粒得颗粒1;
2)取剩余己酮可可碱、聚氧乙烯加入制粒机中搅拌,转速95转/分钟,预混4分钟;然后加入5%的聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材,搅拌转速200转/分钟,制粒9分钟,20目筛整粒,将湿颗粒转移至沸腾干燥机干燥,进风温度为55℃,得颗粒2;
3)将颗粒1、颗粒2、硬脂酸镁,在混合机中混合15分钟,转速为13转/分,压片(每片含己酮可可碱0.4g),片芯硬度控制为100-130N,得片芯;
4)14%欧巴代295F680014水溶液包衣,包衣增重为4%,制得己酮可可碱缓释片。
对比例1按照CN 101239050A专利中实施例3的处方及制备方法制得。
对比例2按照CN 101239050A专利中实施例9的处方及制备方法制得。
对比例3按照CN 101239050A专利中实施例12的处方及制备方法制得。
对比例4赛诺菲公司生产的己酮可可碱缓释片剂(Trental)。
实施例6体外释放度检验
按照中国药典2015年版通则溶出度与释放度测定第二法,以盐酸溶液(9—1000)900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,在2小时、6小时、12小时和16小时,分别取溶液10ml,滤过,并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质,分别精密量取续滤液3.0ml、l.0m、l.0ml、l.0ml,置25ml量瓶中,加盐酸溶液(9—1000)稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法,在274nm的波长处测定吸光度,按C13H18N403的吸收系数为351分别计算溶出量。实施例和对比例结果如下:
表1实施例1-5与对比例1-3的释放度检验结果
以上结果表明,本发明己酮可可碱缓释片具有良好的体外缓释效果,尤其在16小时的释放度明显高于其他对照样品,活性药物的释放更加完全。
实施例7体外释放度重现性检验
按照实施例6的体外释放度检测方法,分别考察实施例1和对比例1、4样品各三个批号的片剂释放度,结果如下:
表2实施例1的释放度检验结果
表3对比例1的释放度检验结果
表4对比例4的释放度检验结果
以上结果表明,本发明己酮可可碱缓释片的释放度重现性明显优于对照产品,质量均一性更好。
实施例8释放度稳定性考察
取本发明实施例1样品和对比例4样品(赛诺菲公司Trental)于温度40℃±2℃,相对湿度为75%±5%条件下放置6个月,分别于第1、2、3、6个月末取样,考察释放度的变化情况,结果如下:
表5实施例1的释放度加速试验结果
表6对比例4的释放度加速试验结果
释放度(%) | 2小时 | 6小时 | 12小时 | 16小时 |
0天 | 20.1% | 43.9% | 69.2% | 80.2% |
加速1个月 | 21.9% | 46.8% | 71.8% | 83.7% |
加速2个月 | 25.5% | 51.2% | 73.6% | 89.4% |
加速3个月 | 27.5% | 55.2% | 78.9% | 91.2% |
加速6个月 | 29.4% | 57.9% | 85.8% | 93.4% |
以上数据表明,本发明己酮可可碱缓释片在加速条件下放置6个月后,释放度基本没有改变,稳定性优于现有产品。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种己酮可可碱缓释片,由片芯和包衣层组成,其特征在于,所述片芯由以下重量份的组分制备而成:
2.根据权利要求1所述的己酮可可碱缓释片,其特征在于,所述缓释材料为山嵛酸甘油酯和聚氧乙烯,其重量比为1:1;其中,所述聚氧乙烯,其分子量为4.0×106~7.0×106;所述粘合剂为5%的聚维酮K30的95%乙醇溶液;所述润滑剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的己酮可可碱缓释片,其特征在于,所述片芯由以下重量份的组分制备而成:
4.根据权利要求3所述的己酮可可碱缓释片,其特征在于,所述片芯由以下重量份的组分制备而成:
5.一种制备如权利要求1至4任意一项所述的己酮可可碱缓释片的方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)取与山嵛酸甘油酯相同重量的己酮可可碱加入熔融的山嵛酸甘油酯中,搅拌使药物均匀分散,冷却后粉碎、整粒得颗粒1;
2)取剩余己酮可可碱、聚氧乙烯加入制粒机中搅拌,预混;然后加入粘合剂制软材,制粒,整粒,干燥得颗粒2;
3)将颗粒1、颗粒2、润滑剂,混合,压片,得片芯;
4)包衣,制得己酮可可碱缓释片。
6.根据权利要求5所述的制备己酮可可碱缓释片的方法,其特征在于,步骤1)中所述冷却的方式为冰浴冷却,冷却的时间为5h~8h,所述整粒为60目筛整粒;步骤2)中预混的搅拌转速为95-105转/分钟,预混时间为3-5分钟;所述制软材的搅拌转速为180-200转/分钟,所述制粒时间为9-12分钟;所述整粒为使用20目筛整粒;所述干燥,其温度为50℃~60℃;步骤3)中所述混合为使用混合机进行,转速为10-15转/分,混合时间为10-15分钟;所述片芯的硬度控制在100-130N;步骤4)中所述包衣为9-14%欧巴代水溶液包衣;包衣层增重为2-5%。
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