CN1513453A

CN1513453A - 一种含有己酮可可碱的控释片

Info

Publication number: CN1513453A
Application number: CNA031008038A
Authority: CN
Inventors: 卫王; 王卫; 田瑞锋
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-01-22
Filing date: 2003-01-22
Publication date: 2004-07-21

Abstract

本发明提供一种含有己酮可可碱的控释片剂，它是由有效含量的己酮可可碱活性成分和辅料压制的固体片芯，片芯外包控释的半透膜构成。片芯含有渗透活性物质以及具有一定的阻滞性能调节溶出度的药用辅料，片芯外包半透膜，用激光在片芯包衣膜上开孔；制成控释包衣渗透泵片；延伸技术方案是片芯外包含有致孔剂的控释半透膜，制成微孔渗透泵片。本发明的优点是克服多剂量用药时产生“峰谷”现象，副作用小，服用方便，扩大了临床应用范围。

Description

一种含有己酮可可碱的控释片

技术领域

本发明涉及到一种含有己酮可可碱的控释片剂，属于药物制剂技术领域。

背景技术

己酮可可碱是一种黄嘌呤的衍生物，化学名为3.7-二氢-3.7-二甲基1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，其化学结构式为：

己酮可可碱属血管扩张药，能改善血管病患者的红细胞变形能力，它是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断环磷酸腺苷(cAMP)转变为AMP。目前被广泛用于防治血栓栓塞性疾病及改善机体脏器的血液供应，临床上用于治疗外周血管疾病，脑血管疾病，以及其它局部微循环障碍性疾病。己酮可可碱口服用药吸收迅速、完全。由于它的生物半衰期短，每天3～4次给药，造成“峰谷”现象，易引起某些副作用。

发明内容

本发明提供一种含有己酮可可碱的控释片剂，有效地控制计量给药速度并保持药物缓释。

本发明的技术方案是这样实现的：这种含有己酮可可碱的控释片，其特征在于它是由有效含量的己酮可可碱活性成分和辅料压制的固体片芯，片芯外包控释的半透膜构成。

所述的含有己酮可可碱的控释片有效含量的活性成分包括己酮可可碱：【3.7-二氢-3.7-二甲基1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮】，或具有与己酮可可碱同样药理活性的己酮可可碱的代谢物：【1-(5-羟己酰)-3，7-二甲基黄嘌呤(MI)和1-(3-羧丙基)-3，7-二甲基黄嘌呤(MV)】。

为达到片芯在体内溶解形成理想的溶解度和溶解速率，在制备渗透泵片的片芯中加入一种或几种蜡脂、蜡脂-脂肪、或其它高分子聚合物和渗透压促进剂。

所述含有己酮可可碱的控释片的片芯中调节溶出度的辅料包括氢化植物油、硬脂酸、硬脂酸丁酯、甘油-(2、3)硬脂酸脂、丙二醇-硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、聚氧单硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、十六醇、十八醇、聚乙二醇-6000、乙酸乙酯、聚丙烯酸树脂(RS100、RL100)其中一种或几种。

所述含有己酮可可碱的控释片的片芯辅料还包括渗透活性物质如水溶性糖、无机盐或亲水性环糊精等，其中常用的包括乳糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、果糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸氢钠、羟丙基-β-环糊精、硫丁基醚-β-环糊精其中一种或几种。

所述含有己酮可可碱的控释片的片芯外包控释半透膜的材料是醋酸纤维素、二醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、乙基纤维素、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇其中一种或几种，使用量占片重的0.5～5.0％，优选用量为1～3％。

所述含有己酮可可碱的控释片的片芯外包控释半透膜包衣液所用溶媒为水、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯其中一种或几种混合使用。

所述含有己酮可可碱的控释片的片芯外包控释半透膜包衣液的浓度在3～30％，优选浓度为5～10％。

所述含有己酮可可碱的控释片的包衣液还包括增塑剂：柠檬酸三乙脂、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油其中一种或几种以改善膜的柔韧性。

所述含有己酮可可碱的控释片的包衣液中增塑剂的用量为0.1～30％，优选为0.5～10％。

所述含有己酮可可碱的控释片的片芯包衣膜上设置至少1个溶出孔。

所述含有己酮可可碱的控释片的片芯外包聚合物半透膜可加入致孔剂调解药物的释放速率，致孔剂包括乳糖、聚乙二醇1500、糊精、聚乙烯吡咯烷酮(PVP_k-30)其中一种或几种，用量0.1～20％。

本发明的优点是克服多剂量用药时产生“峰谷”现象，副作用小，服用方便，扩大了临床应用范围。

具体实施方式

下面结合本发明控释包衣材料组合的实例，说明本发明的具体实施方式。

本发明控释片剂的基本设计方案包括由有效含量的己酮可可碱和水溶性辅料或其它辅料制成的固体片芯，外包控释的半透膜，再用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔。口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加上高渗透性辅料的溶解，使片芯内的溶液成为高渗溶液，由于膜内外存在渗透压差，药物溶液通过片芯膜上的小孔持续泵出，以恒释或缓释的速率释放药物。

本发明的延伸技术方案是用含有致孔剂的薄膜包衣液包裹片芯得到微孔渗透控释片剂。口服给药后，致孔剂溶解，片内的渗透剂溶于渗入水中，形成很高的渗透压，在这个系统中，药物依靠静水压从渗透片的微孔处释放，这些微孔是与膜结合的致孔剂溶出形成的。静水压是在水通过半透膜吸收后由渗透活性物质产生的，这种渗透活性物质可以是己酮可可碱本身或片剂的一种组分。

实施例：制备薄膜衣开孔渗透泵片

片芯组分％：例1 例2 例3

己酮可可碱 53.6 69.3 73.9

山嵛酸甘油酯 21.0 17.0 16.0

乳糖 20.5 10.7 3.0

乙基纤维素 1.0 0.8

聚丙烯酸树脂 1.85

滑石粉 1.5 1.4 1.5

硬脂酸镁 0.8 0.8 0.75

包衣液组分：

醋酸纤维素 5g

聚乙二醇1500 1g

色素(氧化铁红) 0.2g

乙醇/二氯甲烷(重量比：25/75) 100g

薄膜衣增重 1.0-1.3％

片芯的制备：

按照处方量称取原辅料，湿法制粒，颗粒在50℃±5℃的条件下干燥，干燥后颗粒加入滑石粉、硬脂酸镁混合后，压片。

渗透泵片的制备：

醋酸纤维素用乙醇/二氯甲烷(重量比为25/75)溶解并加入聚乙二醇1500和色素，将片芯包薄膜衣，包衣后的薄膜片进行激光开孔。得到己酮可可碱渗透泵片。

实施例：制备微孔渗透泵片

制备微孔渗透泵片的给药系统，为达到片芯在体内溶解形成理想的溶解度和溶解速率。在片芯中除了加入疏水性辅料氢化植物油、硬脂酸、硬脂酸丁酯、甘油-(二、三)硬脂酸脂、丙二醇-硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、聚氧单硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、十六十八醇、聚乙二醇-6000、乙酸乙酯、聚丙烯酸树脂(Eudragit RS)、乙基纤维素等外，还可加入羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡泊波(Carbopo )、甲壳素、甲壳胺、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等亲水性物质以及蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、环糊精、淀粉其他稀释剂。这些辅料的用量在0～50.0％之间，优选5～35％之间。

片芯组分％：例4 例5 例6

己酮可可碱 53.7 69.5 74.0

羟丙甲纤维素 20.0 18.0

羧甲基纤维素钠 1.2

羟丙纤维素 32.0

乳糖 10.0 5.0 3.74

乙酸乙酯 0.01

聚乙烯吡咯烷酮 2.0 2.0 2.0

滑石粉 1.5 1.5 1.5

硬脂酸镁 0.8 0.8 0.75

包衣液组分：

醋酸纤维素 5g

乳糖(200目以上) 5g

柠檬酸三乙酯 3g

色素(氧化铁红) 0.2g

乙醇/二氯甲烷(重量比：25/75) 100g

薄膜衣增重 0.8-1.5％

片芯的制备：

按照处方量称取原辅料，用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇/水溶液湿法制粒，颗粒在50℃±5℃的条件下干燥，干燥后颗粒加入滑石粉、硬脂酸镁混合后，压片。

己酮可可碱微孔渗透泵片(OPT)制备：

微粉化的乳糖(200目以上的细粉)/醋酸纤维素/柠檬酸三乙酯混悬在乙醇/二氯甲烷的溶液中，将片芯包薄膜衣。得到己酮可可碱微孔渗透泵片。

释放度测定：己酮可可碱渗透泵片的释放度按照中国药典2000年版二部附录XC溶出实验(50rpm，37±1℃)浆法来做，以蒸馏水为溶出溶剂。在不同的时间里分别取样，经高压液相色谱仪在274nm的波长处测定吸收度；按C₁₃H₁₆N₄O₃的吸收系数(E_1CM ^1％)为365计算出不同时间的释放量。

Claims

1、一种含有己酮可可碱的控释片，其特征在于它是由有效含量的己酮可可碱活性成分和辅料压制的固体片芯，片芯外包控释的半透膜构成。

2、根据权利要求1所述的含有己酮可可碱的控释片，其特征在于所述有效含量的活性成分包括己酮可可碱【3.7-二氢-3.7-二甲基1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮】，或具有与己酮可可碱同样药理活性的己酮可可碱的代谢物【1-(5-羟己酰)-3，7-二甲基黄嘌呤(MI)和1-(3-羧丙基)-3，7-二甲基黄嘌呤】。

3、根据权利要求1或2所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于片芯辅料包括氢化植物油、硬脂酸、硬脂酸丁酯、甘油-(2、3)硬脂酸脂、丙二醇-硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、聚氧单硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、十六、十八醇、聚乙二醇-6000、乙酸乙酯、聚丙烯酸树脂(RS100、RL100)其中一种或几种。

4、根据权利要求1所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于片芯辅料还包括渗透活性物质乳糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、果糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸氢钠、羟丙基-β-环糊精、硫丁基醚-β-环糊精其中一种或几种。

5、根据权利要求1所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于片芯外包控释半透膜的材料是醋酸纤维素、二醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、乙基纤维素、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇其中一种或几种，使用量占片重的0.5～5.0％，优选用量为1-3％。

6、根据权利要求1所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于片芯外包控释半透膜包衣液所用溶媒为水、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯其中一种或几种；

7、根据权利要求6所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于片芯外包控释半透膜包衣液的浓度在3～30％，优选浓度为5～10％。

8、根据权利要求6所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于包衣液还包括增塑剂柠檬酸三乙脂、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油其中一种或几种。

9、根据权利要求8所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于包衣液中增塑剂的用量为0.1～30％，优选为0.5～10％。

10、根据权利要求1所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于片芯包衣膜上设置至少1个溶出孔。

11、根据权利要求1所述含有己酮可可碱的控释片，其特征在于片芯外包带有致孔剂的聚合物半透膜，致孔剂包括有乳糖、聚乙二醇1500、糊精、聚乙烯0比咯烷酮(PVP_k-30)其中一种或几种，用量0.1～20％。