CN1939291A

CN1939291A - 羟苯磺酸钙缓、控释制剂

Info

Publication number: CN1939291A
Application number: CNA2006100479384A
Authority: CN
Inventors: 何岩
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-09-29
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2007-04-04

Abstract

本发明涉及羟苯磺酸钙的缓、控释制剂及其制备方法。按质量百分比羟苯磺酸钙与起缓释作用辅料的比例为1∶0.001～1∶20。缓释基质选自纤维素及其衍生物、海藻酸盐、淀粉及其衍生物、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。羟苯磺酸钙的缓、控释制剂能减少给药次数，由普通剂型的一天给药3次减少为一天给药1～2次，使血药浓度在较长时间内维持平稳，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应的发生，达到稳定、持续起效的效果。

Description

羟苯磺酸钙缓、控释制剂

技术领域

本发明涉及一种毛细血管保护药羟苯磺酸钙缓、控释制剂及其制备方法。

技术背景

羟苯磺酸钙(Calcium Dobesilate)其化学名为2，5-二羟基苯磺酸钙一水合物。分子式为C₁₂H₁₀CaO₁₀S₂，H₂O，分子量为436.42。羟苯磺酸钙通过调节微血管壁的生理功能，减少阻力，降低血浆粘稠度和血小板的高聚集性，从而防止血栓形成。能提高红细胞柔韧性；能间接增加淋巴的引流而减轻水肿。另外，本品还可抑制血管活性物质(组胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)对微血管引起的高通透作用，改善基底膜胶原的生物合成。

健康志愿者口服本品500mg，约4小时血药浓度达峰值，峰浓度约为13μg/ml。在组织中分布广泛，与血浆蛋白结合率为20～25％，但不能透过血脑屏障。本品主要以原形从尿中排泄，口服后24小时内约有50％从尿中排出，其中仅有10％是代谢产物。静脉给本品500mg后5分钟，血浓达峰，峰浓为65μg/ml。静注后24小时内约有75％从尿中排出。其药动学特征符合二房室模型，β相消除半衰期为4.1小时。

目前该药临床有口服片剂和胶囊，已广泛应用于治疗糖尿病性视网膜病变、静脉曲张综合症治疗、与微循环障碍伴发静脉功能不全的治疗、静脉剥离和静脉硬化法的辅助治疗、术后综合症，水肿及组织浸润的治疗。羟苯磺酸钙的缓、控释制剂能减少给药次数，由普通剂型的一天给药3次减少为一天给药1～2次，使血药浓度在较长时间内维持平稳，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应的发生，达到稳定、持续起效的效果。

发明内容

本发明一个目的是提供羟苯磺酸钙的缓、控释制剂。另一个目的是提供易于制备的制剂。

羟苯磺酸钙的缓、控释制剂，可以设计成一天给药一次，也可以设计成一天给药两次。

羟苯磺酸钙的缓、控释制剂，根据制备工艺不同，可以设计成缓、控释片或胶囊。

羟苯磺酸钙的缓、控释制剂，按质量百分比羟苯磺酸钙与起缓释作用辅料的比例为1∶0.001～1∶20，优选比例为1∶0.5～1∶5。其余辅料包括致孔剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂等。

羟苯磺酸钙的缓、控释制剂，通过加入骨架材料控制药物的释放和/或通过包衣技术控制药物的释放。

上述起骨架材料中起缓释作用的辅料选自①纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)②非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等)⑤惰性脂肪或蜡类：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。包衣材料可采用醋酸纤维素、聚乙烯醇、羟甲级纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅等；填充剂可采用乳糖、淀粉、甘露醇、糊精等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度乙醇-水溶液等；润滑剂可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁等。

本发明的优点是：该缓、控释制剂较之普通片，减轻了服药后的峰谷波动现象，降低了不良反应的发生，提高了病人的顺应性，又有普通口服固体制剂生产设备简单、便于包装、运输及携带的特点。

具体实施方式：

实施例1：羟苯磺酸钙片的制备

1000片量

羟苯磺酸钙 500g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 30g

硬脂酸镁 5g

5％PVP80％乙醇溶液适量

制备工艺：将羟苯磺酸钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按等量递加法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。普通片溶出度的测定：

照溶出度测定方法，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、25、35、45min时，取溶液适量，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，滤液用溶出介质稀释成每1ml约含25μg的溶液，另取羟苯磺酸钙对照品适量，依法制成每1ml约含25μg的溶液，取上述两种溶液，照分光光度法，在300nm处分别测定吸收度，计算溶出量。

实施例2：羟苯磺酸钙缓释片的制备

1000片量

羟苯磺酸钙 500g

羟丙基甲基纤维素(K100M) 200g

乳糖 80g

硬脂酸镁 5g

5％PVP80％/醇溶液适量

制备工艺：将羟苯磺酸钙、羟丙基甲基纤维素、乳糖按等量递加法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。制备的羟苯磺酸钙缓释片有明显的缓释特性。

缓释片释放度的测定：

照溶出度测定方法，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12小时，取溶液适量，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，滤液用溶出介质稀释成每1ml约含25μg的溶液，另取羟苯磺酸钙对照品适量，依法制成每1ml约含25μg的溶液，取上述两种溶液，照分光光度法，在300nm处分别测定吸收度，计算释放度。

实施例3：羟苯磺酸钙缓释包衣片的制备

1000片量

羟苯磺酸钙 500g

乳糖 50g

低取代羟丙纤维素 10g

硬脂酸镁 5g

隔离层包衣材料

15％羟丙基甲基纤维素溶液或乙醇水溶液

缓释层包衣材料

10％丙烯酸树脂异丙醇-丙酮溶液

制备工艺：将羟苯磺酸钙、乳糖、低取代羟丙纤维素加适量润湿剂制备软材，过18目筛制粒，干燥，16目筛整理，加硬脂酸镁混匀，压片。用隔离层包衣材料包衣，干燥，用缓释衣液进行包衣，可达到不同的释药速率。

缓释片释放度的测定：

实施例4 羟苯磺酸钙缓释胶囊的制备

1000片量

核心部分

空白微丸

羟苯磺酸钙

隔离包衣层

10％羟丙基甲基纤维素溶液或乙醇水溶液

缓释层包衣材料

10％乙基纤维素水溶液或乙醇溶液

制备工艺：将空白丸芯(糖丸或微晶纤维素丸)置于流化床，配制羟苯磺酸钙的水溶液(也可是一定浓度的醇水溶液)，上药，使微丸增重10％～200％，采用HPMC的水或醇溶液包隔离衣，再采用乙基纤维素的水或醇溶液包缓释衣，使缓释层增重3～50％，干燥，将不同增重的微丸按一定比例灌装胶囊，得到不同释药速率的缓释胶囊。

缓释胶囊释放度的测定：

上述处方制备的羟苯磺酸钙缓、控释制剂都具有良好的缓控释作用，实际生产中优选上述处方。

Claims

1、一种羟苯磺酸钙的缓、控释制剂，其特征在于：按质量百分比羟苯磺酸钙与起缓释作用辅料的比例为1∶0.001～1∶20。优选比例为1∶0.5～1∶5。

2、权利要求1所述的缓、控释制剂，其特征在于：该制剂可以是缓、控释片、胶囊、渗透泵片或缓、控释微丸。

3、权利要求1所述的缓、控释制剂，其特征在于：通过加入骨架材料控制药物的释放和/或通过包衣技术控制药物的释放。

4、权利要求3所述的骨架材料，辅料选自①纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)②非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等)⑤惰性脂肪或蜡类：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。

5、权利要求3所述的包衣成分为醋酸纤维素、聚乙烯醇、羟甲级纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。其中还包括一定量的致孔剂，可以是蔗糖、乳糖、甘露醇、聚维酮、淀粉、滑石粉、聚乙二醇等。

6、权利要求1～5所述的缓、控释制剂，其特征在于：该制剂可以是口服缓、控释胶囊或是口服缓、控释片。