CN105560200A - 难溶性药物控释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了难溶性药物控释片及其制备方法,属于药物制剂技术领域。本发明所述的控释片的重量百分组成为:难溶性药物为9.6%~32%,高粘度聚氧乙烯占10%~35%,亲水性低粘度材料占10%~35%,填充剂20%~50%,润滑剂0.5%~1.0%。所述的难溶性药物选自:格列齐特、茶碱、氟比洛芬、尼美舒利、尼莫地平。本发明采用小粘度的亲水材料与聚氧乙烯混合使用可以改善药物从骨架中释药缓慢的缺点,并通过调解聚氧乙烯与小粘度亲水材料的比例来控制药物的释药速度。较传统的具有零级释药行为的渗透泵制剂相比此类制剂的生产制备过程得到了大大简化。
Description
技术领域
本发明涉及难溶性药物控释片及其制备方法,属于药物制剂领域。
背景技术
聚氧乙烯(PEO)做为亲水性高分子材料在口服型凝胶骨架片中越来越得到药学界的关注。药物从骨架片中的释放机理包括两种,对于难溶性药物而言,主要以骨架的溶蚀为主;而对于水溶性药物而言,主要以药物从膨胀的凝胶层中扩散为主。
传统缓释片多以羟丙甲纤维素(HPMC)作为骨架材料,采用低取代羟丙基纤维素做崩解剂,采用粉末直接压片或湿法制粒压片制得亲水性凝胶骨架片。该亲水凝胶骨架片在体外的释药曲线缓慢非恒速,释放前期存在突释现象,释放后期缓慢。这使得药物进入体内后存在一定的血药波动现象,且个体差异性较大。
采用高粘度聚氧乙烯和亲水材料作为骨架材料制备亲水凝胶骨架片,可以很好地延缓药物的体外释放,并且可以通过调节聚氧乙烯和亲水缓释材料的比例得到近似零级的释放的控释制剂,改善传统以羟丙甲基纤维素为骨架材料的缓释片的缺点,减小传统缓释制剂存在血药浓度的峰谷现象。
渗透泵片是经典的控释制剂,其中的药物有很好的零级释药曲线,但其制备工艺复杂,操作不便,生产设备昂贵,工业化生产成本太大。含有聚氧乙烯的控释片,可以依赖传统缓释片的制备工艺,大大的简化生产,降低生产成本。
发明内容
本研究的目的是在于针对现有技术的不足,提供一种控释效果良好,制备工艺简单的难溶性药物控释骨架片。
本发明的另一个目的是在于提供针对难溶性药物控释片的制备方法。
本发明采用以聚氧乙烯为核心骨架,以另一种常见亲水材料加入适当的填充剂和润滑剂,采用传统的缓释片制备工艺(粉末直接压片法或湿法制粒压片法),制备成达到零级释放效果的的控释片。该制剂与传统的渗透泵控释制剂相比,具有相同的零级释药行为,但是渗透泵制剂需要有机溶剂包衣,打孔等操作,这极大地增加了制剂的安全性和工业化的成本。而本制剂采用传统的缓释制剂的制备工艺生产,大大地简化了该制剂的生产工艺,使安全性提高。并且相对于缓释片而言,克服了传统缓释片的缓慢非恒速释药的特点,使得药物在体内有效的避免了普通制剂及缓释制剂血药浓度的峰谷现象;减少了服药次数,减少了不良反应,提高了患者的顺应性。
本发明是利用聚氧乙烯在水中吸水膨胀,形成凝胶层,难溶性药物通过在其凝胶层中的扩散和聚氧乙烯自身的溶蚀共同控制药物的释放。相对于单纯的应用聚氧乙烯,采用小粘度的亲水材料与聚氧乙烯混合使用可以改善药物从骨架中释药缓慢的缺点,并通过调解聚氧乙烯与小粘度亲水材料的比例来控制药物的释药速度。其中,小粘度亲水材料包括泊洛沙姆、低分子量的聚氧乙烯、聚乙二醇、低粘度的羟丙甲纤维素,主要是依赖于其吸水后迅速膨胀,使骨架溶蚀,药物缓慢释放出来,从而达到零级控制释放的效果。
本发明是通过以下技术方案实现:
本发明的难溶性药物控释片包含如下组分,其重量百分数为:难溶性药物为9.6%~32%,高粘度聚氧乙烯占10%~35%,亲水性低粘度材料占10%~35%,填充剂20%~50%,润滑剂0.5%~1.0%。
高粘度聚氧乙烯PEO分子量为1,000,000-7,000,000,其可以是PEON12K(25℃下,2%的溶液粘度400~800mPa·s),PEON60K(25℃下,2%的溶液粘度2000~4000mPa·s),WSR301(25℃下,1%的溶液粘度1650~5500mPa·s),WSRCoagulant(25℃下,1%的溶液粘度5500~7500mPa·s),WSR303(25℃下,1%的溶液粘度7500~10000mPa·s)等之间的一种或几种组合。
所述的亲水性低粘度材料为泊洛沙姆188(Mw为7680~9510;粘度约为100mPa·s)、低分子量的聚氧乙烯(Mw为200,000~900,000;25℃下,5%的溶液粘度55~17600mPa·s)、聚乙二醇(Mw为4000~6000,8~16mPa·s)、低粘度的羟丙甲纤维素K100LVP、E15和E50(20℃下,2%的溶液粘度,12~120mPa·s)中的一种或几种。
所述的高粘度聚氧乙烯PEO优选WSR301(百分含量为23%~35%);亲水性低粘度材料优选PEON80、PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆188(含量在20%~30%)中的一种。
所述的难溶性药物选自:格列齐特、茶碱、氟比洛芬、尼美舒利、尼莫地平。
本发明可以通过以下方法制备
方案一:原辅料分别过80目筛,称取:难溶性药物,高粘度聚氧乙烯,亲水性低粘度材料,填充剂,润滑剂,采用等量递加法混合,混匀,采用粉末直接压片法进行压片。
方案二:将处方量难溶性药物,高粘度的聚氧乙烯,亲水性低粘度材料,填充剂,润滑剂分别过80目筛,称取处方量的以上成分,采用等量递加法混合,然后加94%~95%的无水乙醇作为黏合剂制软材,过18目筛,制粒,干燥,加润滑剂混匀,压制成片。
附图说明:
图1为实施例1的格列齐特体外累积释放百分数-时间曲线;
图2为实施例2的茶碱体外累积释放百分数-时间曲线;
图3为实施例3的氟比洛芬体外累积释放百分数-时间曲线;
图4为实施例4的尼美舒利和尼莫地平体外累积释放百分数-时间曲线;
图5为实施例5的尼莫地平体外累积释放百分数-时间曲线;
图6格列奇特三种剂型的体外释放曲线;
图7三种不同剂型的格列齐特体内的血药浓度-时间曲线。
具体实施例及实施方式如下:
具体制备方法:
将实例1中的格列齐特和其他辅料分别过80目的筛,称取处方量的格列齐特,WSR301,海藻酸钠,微晶纤维素,硬脂酸镁,采用等量递加法混合均匀并进行粉末直接压片,即得。
具体制备方法:
将实例2的茶碱和其他辅料分别过80目筛,称取处方量的茶碱,WSRN12K,WSRcoagulate,PEG4000,乳糖,微粉硅胶,除微粉硅胶外采用等量递加法混合,混匀,然后加95%无水乙醇拌匀,制粒,在45℃条件下烘干12小时,加微粉硅胶混匀,压片,即得。
具体制备方法:
将实例3的氟比洛芬和其他辅料分别过80目筛,称取处方量的氟比洛芬,WSRN12K,WSR303,PEG6000,可压性淀粉,滑石粉,除滑石粉外采用等量递加法混合,混匀,然后加95%无水乙醇拌匀,制粒,在45℃条件下烘干12小时,加滑石粉混匀,压片,即得。
具体制备方法:
将实例4中的尼美舒利和其他辅料分别过80目筛,称取处方量的尼美舒利,WSR1105,WSR303,泊洛沙姆,可压性淀粉和硬脂酸镁,采用等量递加法混合均匀并进行粉末直接压片,即得。
具体制备方法:
将实例5的尼莫地平和其他辅料分别过80目筛,称取处方量的尼莫地平,WSRN60K,WSR303,PEON80,微晶纤维素,微粉硅胶,除微粉硅胶外采用等量递加法混合,混匀,然后加95%无水乙醇拌匀,制粒,在45℃条件下烘干12小时,加微粉硅胶混匀,压片,即得。
格列奇特传统缓释片的处方组成如下:
格列奇特传统缓释片制备工艺如下:
将处方中格列齐特、辅料分别过80目筛,按处方量称取格列齐特,羟丙甲纤维素、乳糖等,置快速搅拌制粒机中混匀后加入80%乙醇适量,高速搅拌,过20目筛,35℃干燥5min后过20目筛整粒,再置35℃下干燥2h,使颗粒完全干燥,加入处方量的硬脂酸镁,混匀,采用直径8mm冲压片,即得。
本实验根据《中华人民共和国药典》2010版附录释放度测定四种难溶性药物体外释放度的测定方法,对四种难溶性药物的有效成分的体外释放情况进行评价。
对五种难溶性药物的体外释放曲线进行零级释放动力学的方程拟合.结果表明,五种难溶性药物在控释骨架骨架片中,0~12h的体外释放基本上都达到了零级释放特征,相关系数r>0.98(见表1到表5)。
表1.格列齐特(剂量30mg)的处方筛选。
当难溶性药物为格列齐特时,其组方中,高粘度聚氧乙烯PEO:亲水性低粘度材料的范围为WSR301:PEON80=1:1~2:1,优选1:1.2~1.2:1,更优选为1:1。
表2.茶碱(剂量100mg)的处方筛选
当难溶性药物为茶碱时,其组方中,高粘度聚氧乙烯PEO和亲水性低粘度材料的范围为WSRN12K:WSRcoagulate:PEG4000=4:(3~6):(6~16)优选4:(3~3.5):(5.5~6.5),更优选4:3:6。
表3.氟比洛芬(剂量100mg)的处方筛选
药物为氟比洛芬时,其组方中,高粘度聚氧乙烯PEO和亲水性低粘度材料的范围为WSRN12K:WSR303:PEG6000=5:(1~2):(7~8),优选为5:(1.5~2):(7~7.5),更优选为5:2:7。
表4.尼美舒利(剂量100mg)的处方筛选
当难溶性药物为尼美舒利时,其组方中,高粘度聚氧乙烯PEO和亲水性低粘度材料的范围为WSR1105:WSR303:泊洛沙姆188=3:(2~4):(8-9),更优选3:4:8。
表5.尼莫地平(剂量60mg)的处方筛选
当难溶性药物为尼莫地平时,其组方中,高粘度聚氧乙烯PEO和亲水性低粘度材料的范围为WSRN60K:WSR303:PEON80=8:(6~7):(12~15),优选为8:(6~7):(14~15),更优选8:7:14。
Claims (9)
1.一种难溶性药物控释片,其特征在于,其重量百分组成为:难溶性药物为9.6%~32%,高粘度聚氧乙烯占10%~35%,亲水性低粘度材料占10%~35%,填充剂20%~50%,润滑剂0.5%~1.0%。
2.如权利要求1所述的难溶性药物控释片,其特征在于,所述的高粘度聚氧乙烯是分子量为1,000,000-7,000,000,优选EON12K,PEON60K,WSR301,WSR303,WSRCoagulant中的一种或几种组合。
3.根据权利要求1或2所述的难溶性药物控释片,特征在于:所述的亲水性低粘度材料为低分子量的聚氧乙烯、泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙二醇、海藻酸钠、羟丙甲纤维素E型中的一种。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的难溶性药物控释片,特征在于:所述的水性低粘度材料为PEON80、PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆188中的一种。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的难溶性药物控释片,特征在于:所述的高粘度聚氧乙烯为23%~35%。
6.根据权利要求1-5任何一项所述的难溶性药物控释片,特征在于:所述的亲水性低粘度材料占20%~30%。
7.根据权利要求1-6任何一项所述的难溶性药物控释片,特征在于:所述的难溶性药物为格列齐特、茶碱、氟比洛芬、尼美舒利或尼莫地平。
8.根据权利要求1-7任何一项所述的难溶性药物控释片,其特征在于:所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、无机盐、淀粉、可压性淀粉,预胶化淀粉或山梨醇中的一种或几种组合,所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合。
9.一种如权利要求1所述的难溶性药物控释片的制备方法,其特征在于:
原辅料分别过80目筛,称取,采用等量递加法混合,混匀,采用粉末直接压片法进行压片;
或将处方量难溶性药物,高粘度的聚氧乙烯,亲水性材料,填充剂分别过80目筛,称取处方量的以上成分,采用等量递加法混合,然后加95%以上的乙醇溶液作为黏合剂制软材,过筛,制粒,干燥,加润滑剂混匀,压制成片。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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