CN103040798A

CN103040798A - 一种苯扎贝特缓释药物组合物

Info

Publication number: CN103040798A
Application number: CN2011103509467A
Authority: CN
Inventors: 熊春德
Original assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2011-11-08
Filing date: 2011-11-08
Publication date: 2013-04-17

Abstract

本发明涉及一种苯扎贝特缓释药物组合物。本发明的苯扎贝特缓释药物组合物，包含占缓释药物组合物总重量60％以上的粒径大小为40～80目的苯扎贝特原料和一种以上起缓释作用的辅料，以及一种以上药学上可接受的非缓释作用性质的辅料组成。所制备得到的苯扎贝特缓释药物组合物释药性质稳定，解决了药物服用后前期易突释及各释放点片间释放差异较大的问题。

Description

一种苯扎贝特缓释药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域一种缓释药物组合物，特别涉及一种苯扎贝特缓释药物组合物。

背景技术

缓控释制剂指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类新型制剂，它使人体获得平稳的治疗血药浓度，使治疗剂量最佳化。它与普通口服制剂相比具有使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的不良反应；减少服药次数，提高病人的顺应性，使用方便；可减少用药的总剂量，可用比常规剂量更小的剂量达到常规剂量的疗效，且减少服药的次数等特点。

苯扎贝特(Bezafibrate)属于氯贝丁酸类似物，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶，临床上主要用于IIa、IIb及IV型高脂血症患者的治疗。目前上市产品普通片，胶囊规格为200mg，成人剂量常用为每日2～3次，每次200～400mg。为减少患者服药次数，服用较低规格药物并能长时间维持平稳的治疗药物浓度，同时减少普通片快速释放导致血药浓度过高而引起的副作用，罗氏公司首先开发了苯扎贝特缓释片，目前国内上市缓释片为400mg，成人常用剂量为每日服用1次。

目前有多篇苯扎贝特缓释片的文献公开，如罗氏公司专利申请US5840330，公开了一种苯扎贝特缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂由内、外两层组成，内层由苯扎贝特与具有抑制释放属性的辅料混合制成颗粒，内层颗粒相对缓释片有更快的释放速度；再用外层包被，外层含有抑制释放属性的辅料。专利申请US6224909，公开了如US5840330缓释制剂的内层颗粒处方，其是具有0.5～2mm直径的小药丸形式并含有(a)活性物质苯扎贝特，(b)5～70％重量的生产挤出小药丸所需的、起阻滞剂或崩解阻滞剂作用的成丸剂，(c)5～50％重量的片剂崩解剂和(d)(1)0.1～20％重量表面活性剂和(2)1～10％重量粘结剂中的至少一种，其中活性物质的释放速度是30分钟后至少90％。该处方及工艺可有效控制400mg规格的苯扎贝特缓释片的稳定释放，但因其处方需特殊的内层和外层，处方及其制备工艺相对复杂，不易于重现。

JP2000026281，公开了一种苯扎贝特缓释药物组合物，其含有：A：苯扎贝特；B：乳糖，甘露醇；C：(i)有机溶剂：乙醇、甲醇、丙酮，和(ii)水混合物；C中有机溶剂的含量≥5％(V/V)，C的重量为A和B总量0.1～0.8倍。制得颗粒在的40～90℃下干燥，用700～6500kg/cm²的力压制而成。该处方通过有机溶剂溶解活性成分，利于湿法制粒，提高药物在片中的均匀性而减少药物的突释，但因加入有机溶剂，使生产成本增高，并可能导致一定的溶剂残留，产生不必要的副作用。

JP11005739，公开了一种苯扎贝特缓释药物组合物，其含有：(A)苯扎贝特，(B)5～20％非水溶性缓释辅料甲基丙烯酸共聚物；0.2～20％山梨醇、麦芽糖、无水磷酸氢二钠钙作为支持剂；0.05～3％的碳酸钠作为助溶剂；3～8％的干氢氧化铝增强流动性；1～3％的硬脂酸镁。处方中需加入一定量的盐来保证了药物的稳定释放，但因盐的重量较大，口服会容易影响胃肠道的酸碱环境，引起一定副作用。

JP10130142，公开了一种苯扎贝特缓释药物组合物，其含有：苯扎贝特，羟丙基纤维素，加入十二烷基硫酸钠溶液揉匀，制粒，压制和干法制粒，羟丙基纤维素的重量4～10％；十二烷基硫酸钠的重量0.4～4％。该处方因需加入表面活性剂的溶液湿法制粒，需严格控制表面活性剂的重量和湿法制粒的程度，所以，制备工艺相对复杂且不易保证缓释效果的重现。

该三篇日本专利的处方主要适用于200mg规格的苯扎贝特缓释片，可较好的控制药物的突释，但当片剂规格调节至400mg规格时，必然将成倍的增加辅料，但此时片剂的总重会明显增大，不利于片剂的压制，很难达到如小规格时的药物稳定释放，另外，片剂过大会引起患者的反感，并且不利于患者的口服吞咽。

文献(大剂量难溶性药物苯扎贝特渗透泵片的研制，吴蘅，潘卫三等，2008，43(20)：1574-1578)公开了苯扎贝特渗透泵型缓释片，处方中Na₂CO₃和聚氧乙烯N80(PEO N80)对缓释效果具有重要影响：Na₂CO₃对该制剂的最终释放量起关键作用，少量的Na₂CO₃即可很好的改善药物溶出，但是随着Na₂CO₃重量增加，药物释放先增快后减慢；PEO的使用在本实验中对药物的前期释放过程有着重要的影响，主要起助悬的作用，所以选用低相对分子质量的PEO N80。该缓释片的制备方法为：将原、辅料分别过80目筛，称取处方量的苯扎贝特与Na₂CO₃，PEO N80，十二烷基硫酸钠SDS和NaCl混合均匀后，加入95％乙醇液制软材，以20目筛制粒，于40℃下干燥4h，以18目筛整粒，然后加入适量硬脂酸镁，填充于直径12mm浅凹冲模内压片，即得片芯。该文献主要为在先文献处方的正交优化，筛选出各辅料的适合重量得到更优处方，该处方在10小时左右得以药物完全释放。

根据苯扎贝特普通片和缓释片的临床实践，当400mg的苯扎贝特在4h～5h内稳定释放并释放完全可具有较好的治疗效果，且服药前期如能有效控制突释则有更好的安全性。因苯扎贝特水溶性差，给药物制剂带来了一定困难，所以，制备苯扎贝特大规格缓释片，如何有效控制片重，避免1h和2h时间点的药物突释，400mg苯扎贝特在4h～5h内稳定释放并释放完全，简化药物制剂的处方，保证辅料的人体耐受性，仍是目前需要解决的难题，需本领域技术人员的进一步的深入研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯扎贝特缓释药物组合物，通过控制原料的粒径制备大规格缓释片，该缓释药物组合物不需要功能性控释包衣调节药物释放，所得药物组合物释药性质稳定，解决了药物服用后前期易突释及各释放点片间释放差异较大的问题。

本发明的一种苯扎贝特缓释药物组合物，包含占缓释药物组合物总重量60％以上的粒径大小为40～80目的苯扎贝特和一种以上起缓释作用的辅料，以及一种以上药学上可接受的非缓释作用性质的辅料组成。

上述苯扎贝特缓释药物组合物中苯扎贝特的重量占缓释药物组合物总重量的60％～80％，优选67％～73％。

上述苯扎贝特缓释药物组合物中起缓释作用的辅料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠等中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物；其中，起缓释作用的辅料的重量占缓释药物组合物总重量的3％～20％，优选5％～9％。

上述苯扎贝特缓释药物组合物中药学上可接受的非缓释作用性质的辅料包含一种以上的填充剂，一种以上的固体粘合剂，一种以上的润滑剂，和一种以上的肠溶衣辅料等。

上述填充剂优选淀粉、乳糖、麦芽糖、甘露醇或环糊精等中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物；其中，填充剂的重量占缓释药物组合物总重量的4％～20％，优选14％～18％。

上述固体粘合剂优选聚乙二醇PEG4000、PEG 6000或PEG8000等中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物；其中，固体粘合剂的重量占缓释药物组合物总重量的3％～7％。

上述润滑剂优选硬脂酸、硬脂酸镁或滑石粉等中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物；其中，润滑剂的重量占缓释药物组合物总重量的0.01％～3％。

因苯扎贝特制剂在胃中分解吸收会引起一定的副作用，所以选用肠溶衣辅料包衣，所述肠溶衣辅料可以是制药领域任意常用肠溶衣辅料，例如：含有丙烯酸树脂材料的混合物，市售产品包括：赢创公司的肠溶衣材料产品，EudragitL30D-55，或Eudragit NE30D等，所用肠溶衣辅料的重量占缓释药物组合物总重量的0.01％～5％。

本发明的苯扎贝特缓释药物组合物采用本领域常规固体制剂方法即可制备得到，由于其处方的改进，可以采用工艺更为简单的直接压片的制备方法获得符合要求的苯扎贝特缓释药物组合物，所述的直接压片法具体可以是以下制备方法：

一种制备本发明的苯扎贝特缓释药物组合物的方法，包括以下几个步骤：

(1)、将苯扎贝特过筛，筛选粒径大小为40～80目部分，备用；

(2)、与起缓释作用的辅料和非缓释作用性质的辅料混和均匀；

(3)、直接压片；

(4)、用肠溶衣辅料包衣。

另一种制备本发明的苯扎贝特缓释药物组合物的方法，包括以下几个步骤：

(1)、将苯扎贝特过筛，筛选粒径大小为40～80目部分，备用；

(2)、将起缓释作用的辅料和非缓释作用性质的辅料过筛，筛选粒径大小为40～80目部分，与上述粒径大小的苯扎贝特混和均匀；

(3)、直接压片；

(4)、用肠溶衣辅料包衣。

所述苯扎贝特缓释药物组合物，通过体外释放度测定方法测定体外释放度：在1h(hour，小时)、2h、3h、4h体外释放度分别为20％～30％、55％～65％、75％～85％、90％～95％。

体外释放度测定方法为：取本发明的苯扎贝特缓释药物组合物(缓释片)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC中第二法)，以pH为6.8的磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在1h、2h、3h、4h自动取样5mL，同时自动补液5mL。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在228nm波长处测定吸光度；另取苯扎贝特对照品，精密称定，加溶出介质定量稀释成每1mL中约含10μg的溶液，同法测定，计算各时间点的体外释放度。

本发明所述苯扎贝特缓释药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

本发明的发明人通过对缓释片处方进行大量筛选后发现，仅通过调整缓释片的处方组成很难解决了药物服用后前期易突释，及缓释片总片重过大的问题，然而，在实验过程中惊奇的发现，当将苯扎贝特的粒径大小控制在40～80目，不仅可控制药物的稳定释放，解决上述棘手的难题，并且对缓释片中其他的辅料，特别是缓释辅料和片剂支持剂等的组成和比例的要求大大降低，当处方中只需含有一种以上常规的起缓释作用辅料，以及一种以上常规的药学上可接受的非缓释作用性质的辅料即可实现。

而且，发明人发现，当将苯扎贝特的粒径大小控制在40～80目，各辅料的粒径无需再严格限制，选择市售各辅料的常规粒径，制备得到的缓释药物组合物均能实现药物组合物的稳定释放，并且解决了药物服用后前期两小时内，尤其1小时时间点的突释严重的问题。

本发明进一步优选得到起缓释作用辅料的重量占缓释药物组合物总片重的5％～9％，填充剂的重量占缓释药物组合物总片重的14％～18％，及固体粘合剂的重量占缓释药物组合物总片重的3％～7％时；特别是上述比例的辅料的组成为：起缓释作用辅料为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物，填充剂为淀粉、乳糖、麦芽糖、甘露醇或环糊精中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物，固体粘合剂为PEG4000、PEG6000或PEG8000中的任意一种时，本发明的苯扎贝特缓释药物组合物具有更好的稳定释放药物性质，各释放时间点片与片之间的释放差异进一步明显缩小，更能保证用药的安全性和有效性。

本发明根据其处方组成，辅料选择上可根据各辅料的性质选择患者更容易耐受且性质稳定、廉价的辅料，减少辅料对胃肠道的刺激和可能引起的不必要的副作用，处方无需添加有机溶剂溶解药物后制剂、和/或一定量的盐调节片剂中酸碱环境、和/或一定量的表面活性剂促进药物的溶出、和/或制成特定内外层、以及缓释包衣层等来调节药物的稳定释放，处方组成上更为简单，成本更为低廉，更易于产业化。

本发明的苯扎贝特缓释药物组合物采用本领域固体制剂常规方法即可制备得到，特别是通过将上述特定粒径的原料与各辅料混合均匀后，采用直接压片的制备方法，该方法无需干法或湿法制粒过程，制备工艺更为简单。同时该药物组合物通过固体制剂常规制备方法制备易于重现，无需特殊制备设备，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1：

处方：苯扎贝特 400g

羟丙甲纤维素 50g

淀粉 80g

PEG 4000 20g

滑石粉 3g

制备方法：将苯扎贝特过40目和80目筛，筛选粒径大小40目～80目部分，与羟丙甲纤维素，淀粉和PEG 4000按上述比例混合均匀，加入上述比例滑石粉混匀，直接压片，压制1000片，称取Eudragit L30D-55适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的3％。

实施例2：

处方：苯扎贝特 400g

淀粉 8g

羟丙基纤维素 40g

乳糖 82g

PEG6000 30g

硬脂酸镁 0.5g

制备方法：将苯扎贝特过40目和80目筛，筛选粒径大小40目～80目部分，与羟丙基纤维素，乳糖，淀粉和PEG 6000按上述比例混合均匀，加入上述比例硬脂酸镁混匀，直接压片，压制1000片，称取Eudragit L30D-55适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的1％。

实施例3：

处方：苯扎贝特 400g

羟丙甲纤维素 25g

羟丙基纤维素 15g

乳糖 100g

PEG6000 25g

硬脂酸镁 1g

制备方法：将苯扎贝特过40目和80目筛，筛选粒径大小40目～80目部分，与羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，乳糖，和PEG 6000按上述比例混合均匀，加入上述比例硬脂酸镁混匀，直接压片，压制1000片，称取Eudragit L30D-55适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的0.5％。

实施例4：

处方：苯扎贝特 400g

羧甲基纤维素钠 20g

羟丙基纤维素 10g

甘露醇 80g

PEG8000 40g

硬脂酸 0.1g

制备方法：将苯扎贝特过40目和80目筛，筛选粒径大小40目～80目部分，备用，将羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，甘露醇，和PEG 8000分别过40目和80目筛，各自取40目～80目部分，按上述比例混合均匀，加入上述比例硬脂酸混匀，直接压片，压制1000片，称取EudragitNE30D适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的3％。

实施例5：

处方：苯扎贝特 400g

羧甲基纤维素钠 20g

羟丙甲纤维素 26g

环糊精 85g

PEG6000 35g

硬脂酸镁 1.5g

制备方法：将苯扎贝特过40目和80目筛，筛选粒径大小40目～80目部分，备用，将羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，环糊精，和PEG 6000分别过40目和80目筛，各自取40目～80目部分，按上述比例混合均匀，加入上述比例硬脂酸镁混匀，直接压片，压制1000片，称取EudragitNE30D适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的1％。

实施例6：

处方：苯扎贝特 400g

羧甲基纤维素钠 25g

羟丙基纤维素 25g

乳糖 80g

甘露醇 20g

PEG4000 38g

滑石粉 2g

制备方法：将苯扎贝特过40目和80目筛，筛选粒径大小40目～80目部分，备用，将羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，乳糖，甘露醇，和PEG 4000分别过40目和80目筛，各自取40目～80目部分，按上述比例混合均匀，加入上述比例滑石粉混匀，直接压片，压制1000片，称取Eudragit NE30D适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的0.5％。

实施例7：

处方：苯扎贝特 400g

淀粉 8g

羟丙基纤维素 40g

乳糖 82g

PEG6000 30g

硬脂酸镁 0.5g

制备方法：将苯扎贝特过20目和40目筛，筛选粒径大小20目～40目部分，与羟丙基纤维素，乳糖，淀粉和PEG 6000按上述比例混合均匀，加入上述比例硬脂酸镁混匀，直接压片，压制1000片，称取Eudragit L30D-55适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的1％。

实施例8：

处方：苯扎贝特 400g

淀粉 8g

羟丙基纤维素 40g

乳糖 82g

PEG6000 30g

硬脂酸镁 0.5g

制备方法：将苯扎贝特过80目和150目筛，筛选粒径大小80目～150目部分，与羟丙基纤维素，乳糖，淀粉和PEG 6000按上述比例混合均匀，加入上述比例硬脂酸镁混匀，直接压片，压制1000片，称取Eudragit L30D-55适量，用95％乙醇适量，配成重量浓度为5％的包衣液，进行肠溶衣包衣，包衣后肠溶衣占片重的1％。

实施例9：对实施例1～6处方比例及制备方法制得的苯扎贝特缓释片进行体外释放度测定。

体外释放度测定方法：取实施例1～6所得苯扎贝特缓释片各1片，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC中第二法)，以pH为6.8的磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在1h、2h、3h、4h自动取样5mL，同时自动补液5mL。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在228nm波长处测定吸光度；另取苯扎贝特对照品，精密称定，加溶出介质定量稀释成每1mL中约含10μg的溶液，同法测定，计算各时间点的体外释放度，结果如下：

实验结果发现：实施例1～6所得的缓释片，在1h、2h、3h、4h的体外释放度分别为20％～30％、55％～65％、75％～85％和90％～95％，有效控制了1h和2h时间点的药物突释，缓释片各时间点药物释放稳定。

实施例10：对实施例2、7和8处方比例及制备方法制得的苯扎贝特缓释片进行体外释放度测定。

体外释放度测定方法：取实施例2、7和8所得苯扎贝特缓释片各6片，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC中第二法)，以pH为6.8的磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在1h、2h、3h、4h自动取样5mL，同时自动补液5mL。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在228nm波长处测定吸光度；另取苯扎贝特对照品，精密称定，加溶出介质定量稀释成每1mL中约含10μg的溶液，同法测定，计算各时间点的体外释放度，结果如下：

实验结果发现：实施例2所得的缓释片，在1h、2h、3h、4h体外释放度分别为20％～30％、55％～65％、75％～85％和90％～95％，有效控制了1h和2h时间点的药物突释，缓释片各时间点药物释放稳定，各释放时间点片与片之间的释放差异很小(相对标准偏差RSD值很小)；实施例7所得的缓释片，1h和2h时间点片间释放差异大，且在4h时间点的体外释放度最大值为82％，未能达到药物较完全释放，达不到治疗所需的血药浓度；实施例8所得的缓释片，1h和2h时间点的药物突释情况明显，且该两时间点片间释放差异大，因此，会因初始药物浓度过高且各时间点药物浓度变化大而影响治疗效果和产生一定副作用。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：包含占缓释药物组合物总重量60％以上的粒径大小为40～80目的苯扎贝特和一种以上起缓释作用的辅料，以及一种以上药学上可接受的非缓释作用性质的辅料组成。

2.如权利要求1所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物。

3.如权利要求1所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述苯扎贝特的重量占缓释药物组合物总重量的60％～80％；所述起缓释作用的辅料的重量占缓释药物组合物总重量的3％～20％。

4.如权利要求2所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述苯扎贝特的重量占缓释药物组合物总重量的60％～80％；所述起缓释作用的辅料的重量占缓释药物组合物总重量的3％～20％。

5.如权利要求1或2任一权利要求所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述苯扎贝特的重量占缓释药物组合物总重量的67％～73％；所述起缓释作用的辅料的重量占缓释药物组合物总重量的5％～9％。

6.如权利要求1～5任一权利要求所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述的非缓释作用性质的辅料包含一种以上的填充剂，一种以上的固体粘合剂，一种以上的润滑剂，和一种以上的肠溶衣辅料。

7.如权利要求6所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述填充剂为淀粉、乳糖、麦芽糖、甘露醇或环糊精中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物；所述固体粘合剂为PEG4000、PEG 6000或PEG8000中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物；所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁或滑石粉中的任意一种或两种以上按任意比例混合的混合物。

8.如权利要求6所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述填充剂的重量占缓释药物组合物总重量的4％～20％；所述固体粘合剂的重量占缓释药物组合物总重量的3％～7％；所述润滑剂的重量占缓释药物组合物总重量的0.01％～3％；所述肠溶衣辅料的重量占缓释药物组合物总重量的0.01％～5％。

9.如权利要求7所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述填充剂的重量占缓释药物组合物总重量的4％～20％；所述固体粘合剂的重量占缓释药物组合物总重量的3％～7％；所述润滑剂的重量占缓释药物组合物总重量的0.01％～3％；所述肠溶衣辅料的重量占缓释药物组合物总重量的0.01％～5％。

10.如权利要求8或9任一权利要求所述的一种苯扎贝特缓释药物组合物，其特征在于：所述填充剂的重量占缓释药物组合物总重量的14％～18％。