CN113559077A - 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 - Google Patents
一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113559077A CN113559077A CN202010359850.6A CN202010359850A CN113559077A CN 113559077 A CN113559077 A CN 113559077A CN 202010359850 A CN202010359850 A CN 202010359850A CN 113559077 A CN113559077 A CN 113559077A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- bezafibrate
- lactose
- tablet
- sustained
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 72
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 42
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 35
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 34
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 34
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 34
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 42
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 40
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 40
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 19
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(4,5,6,7-tetrabromo-1h-benzoimidazol-2-yl)-amine Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C2NC(N(C)C)=NC2=C1Br SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 10
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 8
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 5
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims description 3
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLWJYCDAXUIBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZTLWJYCDAXUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000001021 Hyperlipoproteinemia Type I Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 description 1
- 208000001748 Hyperlipoproteinemia Type V Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 1
- 235000010721 Vigna radiata var radiata Nutrition 0.000 description 1
- 235000011469 Vigna radiata var sublobata Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011110 familial lipoprotein lipase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000020887 hyperlipoproteinemia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种苯扎贝特缓释片及其制备方法，所述苯扎贝特缓释篇，包括片芯和包衣层，所述片芯由以下质量份的原料制备而成：苯扎贝特400份，乳糖25～38份，聚维酮28～32份，十二烷基硫酸钠10～20份，羟丙基甲基纤维素30～59份，胶态二氧化硅1～5份，硬脂酸镁8～12份。本发明提供的制剂处方，制得的苯扎贝特缓释片重量均匀，溶出均衡，解决溶出前快后慢的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及苯扎贝特缓释片及其制备方法。
背景技术
苯扎贝特，别名葡萄糖酸钠，化学名称N-(4-氯苯甲酰)-酪胺，分子式为C19H20ClNO4，分子量为361.81900，结构式：
苯扎贝特为调血脂药，临床上主要用于高脂蛋白血症Ⅰ型、高脂蛋白血症Ⅱ型、高脂蛋白血症Ⅲ型、高脂蛋白血症Ⅳ型和高脂蛋白血症Ⅴ型。其为第二代贝特类药物，二十世纪70年代首次面市，在世界范围内经过了大量临床应用考验，以及大规模系统临床试验，均被证实明显地降低甘油三酯、升高HDL-C浓度，延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。近期对苯扎贝特的深入研究显示，苯扎贝特具有很独特的作用，不仅仅可以改善脂代谢，更重要的对糖代谢也有改善，国外研究证实，长期服用苯扎贝特对预防糖尿病，改善胰岛素敏感性有作用。这一点明显优于其他的第二代贝特类药品。
苯扎贝特在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。其药代动力学特性为，口服后从胃肠道吸收迅速而完全。普通片的消除半衰期为1.6h，健康人服药(单剂400mg)后约2h，血浆药物浓度达高峰，95％与蛋白质结合，24h内94％的药物由肾脏排出，其中以原药从尿中排出占40％以上。
目前，苯扎贝特的上市的剂型包括常规释放制剂和缓释制剂，常规释放的片剂有规格为0.2g/片，用法用量为口服，每日3次，每次1～2片。
关于苯扎贝特的缓释片的研究较多，包括骨架片，薄膜包衣片，以及渗透泵等，其中，薄膜包衣片以其辅料用量小，特别适合苯扎贝特这种大剂量和晶体结构松软不定的药物，现有苯扎贝特薄膜包衣缓释片的专利有：CN102462675A(申请号为201010535713.X)，CN103908437A(申请号为201310001932.3)，美国专利US5840330等，缓释片剂的释放作用很大程度上取决于片子的硬度，上述现有技术没有给出解决方案，导致在实践中难以达到同一性，美国专利US5840330公开的技术方案虽在某种程度上可以解决该问题，但在制备过程中的如何把握操作的稳定性，生产出释放程度一致性和同一性高的缓释片仍有困难，如部分批次的产品会出现溶出曲线前快后慢的问题，为了克服现有技术的缺点，发明人对现有配方和制备工艺进行了改进，得到本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种苯扎贝特缓释片，通过该缓释片的使用，保证即使低剂量使用，由于药物以缓慢方式释放，也能够产生稳定的治疗效果，而且，即使药物以缓释方式释放，血浆药物浓度达高峰时间也很快，实现较佳的治疗效果。
本发明的第一目的是提供一种苯扎贝特缓释片，包括片芯和包衣层，所述片芯由以下质量份的原料制备而成：苯扎贝特400份，乳糖25～38份，聚维酮28～32份，十二烷基硫酸钠10～20份，羟丙基甲基纤维素30～59份，胶态二氧化硅1～5份，硬脂酸镁8～12份。
优选地，苯扎贝特400份，乳糖29～34份，聚维酮28～32份，十二烷基硫酸钠12～18份，羟丙基甲基纤维素48～55份，胶态二氧化硅1～5份，硬脂酸镁8～12份。
进一步的优选地，所述片芯由以下质量份的制备而成：苯扎贝特400份，乳糖31份，聚维酮K25 30份，十二烷基硫酸钠15份，羟丙基甲基纤维素51份，胶态二氧化硅3份，硬脂酸镁10份。
上述片芯中：
所述乳糖选用100～300目乳糖，优选为200目；
所述聚维酮为聚维酮K25；
所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K100LV。
所述包衣层由以下重量份的组分制备而成：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体0.4-0.5份，聚山梨酯0.1-0.2份，羟丙基甲基纤维素2-3份，聚乙二醇1-2份，乳糖4-5份，滑石粉6-7份，二氧化钛2-3份，枸橼酸钠0.09-0.1份。
优选的，所述包衣层由以下重量份的组分制备而成：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体0.474份，聚山梨酯0.141份，羟丙基甲基纤维素2.694份，聚乙二醇1.417份，乳糖4.725份，滑石粉6.850份，二氧化钛2.835份，枸橼酸钠0.095份。
上述包衣层中，
所述聚山梨酯为聚山梨酯80；
所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素E5；
所述聚乙二醇为聚乙二醇8000；
所述乳糖粒径为100～300目，优选为200目。
本发明的另一目的是提供本发明的苯扎贝特缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1)乳糖200目、聚维酮K25、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素K100LV、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2)按照配比片芯中的各原料，用纯化水作粘合剂，先将原料药苯扎贝特用纯化水润湿，在物料持续翻转下，60秒内缓缓加入颗粒批量22％的水，继续混合润湿60秒；
然后加入乳糖、聚维酮K25、十二烷基硫酸钠，造粒、干燥、整粒，得到干颗粒；
3)将干颗粒、羟丙基甲基纤维素(K100LV)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合5分钟，压片，制得片芯；
4)按照上述重量份配比称取配置包衣液所需各原料，均匀分散于纯化水中形成包衣液；将片芯置于包衣机中，包衣液以薄膜液能形成雾化状态均匀喷洒到片芯上，得到苯扎贝特缓释包衣片，包衣片增重2.8～3.2％。
上述方法中：
所述1)中
水做粘合剂时，水的用量为苯扎贝特重量的15％-25％；
造粒时：干燥温度为70-90℃；
全部物料混合时，混合机的转速为10-20转/分钟，混合时间为4～6min。
本发明的苯扎贝特缓释片用法用量，早餐或晚餐后用少量水送服。成人常用量为一日1次，一次1片(约含苯扎贝特400mg)。
本发明的苯扎贝特缓释片处方和制备方法是在文献US5840330公开的基础上进行的筛选得到的，具体筛选过程如下：
美国专利US5840330(以下简称文献1)实施例8公开的配方和制备方法如下：
表1：文献1产品配方及作用
文献1的工艺是将素片制粒然后加入外加粉末，压片，包衣，制得苯扎贝特缓释片。
但在实际研究过程中发现如完全按文献1处方制备的片剂，溶出行为与文献1有一定的差距，主要问题是溶出前快后慢、片间差异大或者重复性差等问题。
为了进一步提高产品质量，本发明人对配方中的辅料的用量和制备方法等进行了研究。
1、粘合剂的筛选
文献1是通过造粒压片制得，其颗粒部分是由药物、乳糖、聚维酮(K25)、十二烷基硫酸钠(SDS)组成。将颗粒部分的原辅料置于造粒锅中(个别辅料是以水溶液的形式作粘合剂加入，故视如下粘合剂种类减投相应辅料)，混匀，分别用水、30％乙醇水溶液、50％乙醇水溶液、80％乙醇水溶液、K25水溶液、SDS水溶液、K25与SDS混合水溶液作粘合剂，用漏斗缓缓加入混合物料中，边加粘合剂边造粒，造粒结果见表2。
表2：用不同种类粘合剂的造粒效果
表2结果表明：
通过对诸多常用粘合剂以及用辅料水溶液作粘合剂进行验证，无论怎么调整造粒参数均无法制得均匀的颗粒，疙瘩与细粉两极分化，类似“绿豆、汤圆”越滚越大，也对喷雾加粘合剂方式进行了验证，效果未见明显改善。
分析原因，认为苯扎贝特极其疏水，而处方中的乳糖、聚维酮、十二烷基硫酸钠亲水性极好，上述混合物遇水后，亲水性辅料率先被润湿聚集，而苯扎贝特则无法润湿，吸附在润湿辅料的周围，导致疙瘩越滚越大，无法分散均匀。根据对诸多粘合剂种类的考察，均未见有根本性区别，故拟定选用水作粘合剂，既方便又节约成本，造粒呈疙瘩状的问题拟通过别的方案予以解决。
2、造粒问题的排查
文献1颗粒部分，是由原料药、乳糖、聚维酮(K25)、十二烷基硫酸钠(SDS)组成，造粒时遇到很大的困难。主要问题是加粘合剂后物料聚集呈疙瘩状，根本不成颗粒，且越滚越大，未见有任何可实施的迹象。为了究其原因，用水作粘合剂，采用拆分的方式对颗粒中各组分进行排查，有针对性的予以解决，试验方案与结果见表3。
表3：颗粒处方拆分后的造粒效果
结论：
通过对颗粒处方进行拆分，发现导致造粒出现疙瘩团块的问题是由聚维酮(K25)与十二烷基硫酸钠(SDS)导致的。意外发现，当K25与SDS在加水之后加入，造粒效果非常好，特别是方案5，先将药物与水分散均匀后，再加乳糖、K25、SDS进行造粒，达到了意想不到的造粒效果，颗粒圆整均匀，故拟定原料润湿法作为本品的造粒方案。
3、原料润湿法的可靠性
按文献1颗粒处方，用水作粘合剂，采用原料润湿法进行造粒，分别在原料加水润湿后以及加乳糖、K25、SDS造粒后，分别在造粒锅中进行上中下对角取样，各得到6个样品，进行含量测定，以此来评价物料的均匀性，结果见表4。
表4：造粒时物料含量均匀性测定结果
结论：
采用原料润湿法，即“先将原料药置于造粒锅中，开启搅拌浆与切割刀，边搅拌边加水，使原料充分润湿，然后加乳糖、K25、SDS，依法造粒”，无论是原料药润湿阶段还是湿颗粒阶段，物料含量均匀，上中下对角取样的RSD小于1％，故原料润湿法不存在含量不均匀的问题，简单易行，很巧妙的解决了无法造粒的问题。
4、水用量
按拟定的制备工艺，在造粒时，分别平行考察水用量为15％、20％、25％、30％时对溶出度的影响，分别依法造粒、压片，即得不同水用量制备的缓释片。以溶出度以及片间差异RSD为指标进行评价，并与文献1进行比较。实验结果，见表5。
表5：造粒时不同水用量的自制片溶出度以及片间RSD测定结果
结论：
水用量与造粒时间相结合，用量从15％-30％，均能制得预期的颗粒；当水用量过多时(30％)，溶出度略快，15％-25％的用量未见明显区别，22％最佳。
5、以文献1处方为基础，在颗粒处方总用量不变的前提下，仅对颗粒中的辅料配比进行适当调整，其余原辅料用量完全同原研药。拟改变物料造粒特性，提高成粒性，目的是使制得的颗粒均匀细小、片剂溶出行为好，克服了文献1的溶出前快后慢的问题。以溶出度为评价指标，考察不同颗粒处方对缓释片质量的影响。实验设计见表6。
表6：不同颗粒处方对照表(mg/片)
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 苯扎贝特 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
| 乳糖 | 51 | 41 | 41 | 41 | 31 | 31 | 31 | 21 | 21 | 21 |
| K25 | 15 | 20 | 25 | 30 | 25 | 30 | 35 | 35 | 40 | 45 |
| SDS | 10 | 15 | 10 | 5 | 20 | 15 | 10 | 20 | 15 | 10 |
结果发现：适当调整乳糖、K25与SDS的用量，造粒效果非常显著，很轻易就能制得细小而又均匀的颗粒；颗粒处方中辅料的比例直接影响片剂的溶出度；结合颗粒状态以及溶出度情况，处方6最佳，溶出行为好。
6、原辅料过筛
为了防止原辅料结团而影响产品质量，拟将原辅料过40目筛。由于苯扎贝特具有流动性差、吸附性强的特性，导致无法顺利过40目筛，但原料长期考察，发现该原料不存在结团聚集现象，粒度批间基本都在20μm左右，非常细小，故对原料过筛的必要性不大；胶态二氧化硅有少许结团现象，试验发现其并不影响产品质量，为了物料更加均匀，对其依然进行过筛处理；其余素片辅料流动性极好，过40目筛极其顺畅，几乎无截留。
本发明的有益效果为：
1、本发明是在现有技术上的改进发明，现有欧洲上市产品(依据专利US5840330，简称文献1)公开的配方的的片芯由苯扎贝特400、十二烷基硫酸钠10、羟丙基甲基纤维素51、乳糖51、硬脂酸镁10、二氧化硅3,但是溶出前快后慢、片间差异大或者重复性差，因此，发明人对该产品进行了改进：
1)制备方法上：苯扎贝特极其疏水，而处方中的乳糖、聚维酮、十二烷基硫酸钠亲水性极好，上述混合物遇水后，亲水性辅料率先被润湿聚集，而苯扎贝特则无法润湿，吸附在润湿辅料的周围，导致疙瘩越滚越大，无法分散均匀，造成制粒困难，因此，在制备过程中选择先将苯扎贝特与水混合均匀，然后再加入乳糖、聚维酮和十二烷基硫酸钠；
关于用水量，水用量与造粒时间相结合，用量从15％-30％，均能制得预期的颗粒；当水用量过多时(30％)，溶出度略快，15％-25％的用量未见明显区别，22％最佳；
2)因为原辅料容易结团，且现有产品有溶出前快后慢的问题，所以发明人调整了乳糖、聚维酮、十二烷基硫酸钠的用量，造粒效果非常显著，很轻易就能制得细小而又均匀的颗粒；颗粒处方中辅料的比例直接影响片剂的溶出度。
3)文献1中二氧化硅状态没有限定，本发明限定为胶态。
上面从配比上比较了与现有技术的不同，整体来说，通过调整成分用量及其用量，试图改进释放速度不稳定的问题。
2、本发明提供的制备方法：
1)水为粘合剂：文献1中采用的是常规的等量递加法制备，本发明在造粒时先将原料用适量的水将苯扎贝特进行润湿分散，然后再加辅料分批混合造粒，原料加水润湿后，由于苯扎贝特疏水性极强，即便是加水润湿，物料依然呈干爽均匀的粉末状，并未出现聚集、成团、成粒的现象，该物料特性为后续加辅料均匀的造粒奠定了基础，制得的颗粒均匀细小，造粒效果非常好。
2)苯扎贝特与其他物料混合时，时间不能过短，否则会造成片间差异偏大，混合时间5分钟最佳。
3、最终试验结果证实，本发明提供的制剂处方，制得的苯扎贝特缓释片重量均匀，溶出均衡，解决溶出前快后慢的问题。
附图说明：
图1、对US5840330的实施例8(文献1)的方法制备的对照品1，实施例1-3制备的产品，检测的溶出曲线。
具体实施方式
实施例1：苯扎贝特缓释片及其制备方法
1、组成：
1)片芯：称取苯扎贝特400g，200目乳糖31g，聚维酮K25 30g，十二烷基硫酸钠15g，羟丙基甲基纤维素K100LV 51g，胶态3g，硬脂酸镁10g，备用。
2)包衣层：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体47.4mg，聚山梨酯8014.1mg，羟丙基甲基纤维素E5 269.4mg，聚乙二醇8000141.7mg，200目乳糖472.5mg，滑石粉685.0mg，二氧化钛283.5mg，枸橼酸钠9.5mg。
2、制备方法：
1)片芯制备
按照重量分别称取乳糖、聚维酮K25、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素K100LV、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，然后分别过40目筛，备用；
原料药润湿：取苯扎贝特，置于造粒锅中，开启搅拌浆与切割刀，造粒锅搅拌桨的转速为100转/分钟，造粒锅切割刀的转速为1000转/分钟，运行30秒使物料完全翻转，在物料持续翻转下，60秒内缓缓加入苯扎贝特重量的22％的纯化水，继续混合润湿60秒；
造粒：向造粒锅中加入乳糖200目、聚维酮K25、十二烷基硫酸钠，开启搅拌浆与切割刀，造粒锅搅拌桨的转速为100转/分钟，造粒锅切割刀的转速为1000转/分钟，造粒2分钟，得物料A；
干燥：将物料A置于沸腾干燥机中干燥，得物料B，所述干燥温度为80℃，控制水分不得大于2.0％；
整粒：将物料B置于移动式整粒机中，进行干整粒，整粒机选用1.5mm的网，转速为500转/分钟，得干颗粒；
终混：将干颗粒、羟丙基甲基纤维素K100LV、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，置于料斗混合机中混合4～6min，得物料C，料斗混合机转速为15转/分钟；
压片：将物料C置于压片机中压片，用直径11毫米的普通深凹圆形冲压片；片重约0.54g，片厚约3mm；填料轨道不得小于16mm，预压深度不得大于片厚的2倍，即得苯扎贝特缓释片芯。
2)包衣
考虑到包衣损失，包衣液按照增重3.5％～4％配置。
取聚山梨酯80、聚乙二醇8000、200目乳糖、柠檬酸钠，置于纯化水中，搅拌至溶解，得溶液a；持续搅拌溶液a呈旋涡状，缓慢均匀的加入羟丙基甲基纤维素E5，并搅拌至完全溶解；缓慢滴加丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体，搅拌使分散均匀；投入滑石粉、二氧化钛，搅拌使分散均匀后，得包衣液，所述包衣液的固含量为23％～28％。
将苯扎贝特缓释片芯置于包衣锅中，锅转速为4转/分钟，进风温度为70℃，进行预热，使片床温度达到50℃左右。雾化压力0.12Mpa、锅转速8转/分钟、蠕动泵转速220转/分钟、进风温度70℃；按上述参数进行包衣，至包衣液喷完，将锅转速设为4转/分钟，继续在锅中烘干15分钟，关闭加热，使片床温度降至室温，最终使片剂增重2.8％～3.2％，即得苯扎贝特缓释片。
实施例2：苯扎贝特缓释片及其制备方法
1、片芯：苯扎贝特400g，乳糖29g，聚维酮K25 28g，十二烷基硫酸钠12g，羟丙基甲基纤维素K100LV 48g，胶态二氧化硅1g，硬脂酸镁8g。
2、包衣层：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体47.4mg，聚山梨酯8014.1mg，羟丙基甲基纤维素E5 269.4mg，聚乙二醇8000141.7mg，200目乳糖472.5mg，滑石粉685.0mg，二氧化钛283.5mg，枸橼酸钠9.5mg，备用。
3、制备过程同实施例1。
实施例3：苯扎贝特缓释片及其制备方法
1、片芯：苯扎贝特400g，乳糖34g，聚维酮K25 32g，十二烷基硫酸钠18g，羟丙基甲基纤维素K100LV 55g，胶态二氧化硅5g，硬脂酸镁12g。
2、包衣层：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体47.4mg，聚山梨酯8014.1mg，羟丙基甲基纤维素E5 269.4mg，聚乙二醇8000141.7mg，200目乳糖472.5mg，滑石粉685.0mg，二氧化钛283.5mg，枸橼酸钠9.5mg。
3、制备过程同实施例1。
实验例1：溶出效果
1、试验样品：实施例1-3制备的苯扎贝特缓释片，对照品1为根据文献1的实施例8制备的产品。
2、检测方法：
参照“欧洲药典EP9.0版苯扎贝特原料药质量标准”、“英国药典BP2017年版苯扎贝特缓释片质量标准”、“苯扎贝特缓释片(史达平)进口标准X20000213”、“中国药典2015年版苯扎贝特片质量标准”，根据“中国药典2015年版通则9101(药品质量标准分析方法验证指导原则)”的技术要求以及实际情况，初步建立了有关物质以及溶出度测定方法，用于处方工艺的研究。
2.1溶出度
精密量取苯扎贝特对照品10mg，置于100ml量瓶中，用溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，分别移取1ml、2ml、3ml、4ml、5ml上述溶液，分别置于50ml量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，作为标准曲线溶液，在228nm的波长处分别测定吸收值，求得吸收值A与浓度C的回归方程。
溶出度：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931)，采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931)第一法(篮法)装置，以pH值为6.8的磷酸盐缓冲液(取氢氧化钠0.896g,磷酸二氢钾6.805g，加水溶解稀释至1000ml，用磷酸或氢氧化钠调节pH值为6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时取样10ml，滤过，弃去初滤液，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质；精密量取续滤液1ml，置于50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在228nm的波长处测定吸光度，从标准曲线的回归方程得出相应的浓度，计算出每片在不同时间的累计溶出度。
2.2高温、高湿、强光等加速试验
取本品，置于高温(60℃)、高湿(相对湿度90±5％)、强光(4500LX±500LX)条件下，加速放置30天后取出。然后按照2.1的方法进行检测。
2.3片剂差异：参考《中国药典》2015年版。具体检查方法：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较(凡无含量测定的片剂或有标示片重的的中药片剂，每片重量应与标示片重比较)，按表7中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
表7：片重差异限度
| 平均片重或标示片重 | 重量差异限度 |
| 0.30g以下 | ±7.5％ |
| 0.30g及0.30g以上 | ±5％ |
3、试验结果：
3.1各样品组的溶出曲线见表8、9。
表8：实施例1的溶出度考察结果(篮法，50转/分钟，pH6.8)
表9：实施例1、2和3、对照品1的溶出度考察结果(篮法，75转/分钟，pH6.8)
表8结果显示：实施例1在高温、高湿、强光条件下加速放置30天，与0天相比，溶出度未见根本性变化，且片间差异RSD很小，即便是在极端环境下存储依然不影响本品的溶出度。
表9结果和图1结果显示：对照品1溶出前快后慢，本发明溶出均衡。
3.2片重差异：见表10和表11
表10：对照品1的片重结果
| 0.5623 | 0.5867 | 0.5328 | 0.5614 | 0.5567 | 0.5579 | 0.5625 | 0.5482 | 0.5627 | 0.5629 |
| 0.5634 | 0.5227 | 0.5865 | 0.5730 | 0.5605 | 0.5771 | 0.5639 | 0.5935 | 0.5599 | 0.5422 |
表11：实施例1的片重结果
| 0.5618 | 0.5594 | 0.5640 | 0.5627 | 0.5681 | 0.5656 | 0.5703 | 0.5701 | 0.5608 | 0.5640 |
| 0.5655 | 0.5595 | 0.5643 | 0.5663 | 0.5678 | 0.5613 | 0.5650 | 0.5681 | 0.5618 | 0.5664 |
表10结果显示：对照品1制备的片中有3片(0.5328、0.5227、0.5935)超过标准规定。表11结果显示：实施例1制备的片剂中，片重符合规定，且片间差异小。
由此可见，本发明提供的配方，优于现有产品，片重差异小，缓慢释放，且释放均匀血浆药物浓度达高峰时间快。
Claims (10)
1.一种苯扎贝特缓释片，包括片芯和包衣层，所述片芯原料含有以下质量份的成分：苯扎贝特400份，乳糖25～38份，聚维酮28～32份，十二烷基硫酸钠10～20份，羟丙基甲基纤维素30～59份，胶态二氧化硅1～5份，硬脂酸镁8～12份。
2.根据权利要求1所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于，所述片芯原料含有以下质量份的成分：苯扎贝特400份，乳糖29～34份，聚维酮28～32份，十二烷基硫酸钠12～18份，羟丙基甲基纤维素48～55份，胶态二氧化硅1～5份，硬脂酸镁8～12份。
3.根据权利要求1所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于，所述片芯原料含有以下质量份的成分：苯扎贝特400份，乳糖31份，聚维酮K25 30份，十二烷基硫酸钠15份，羟丙基甲基纤维素51份，胶态二氧化硅3份，硬脂酸镁10份。
4.根据权利要求1所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于，所述片芯中：
所述乳糖选用100～300目乳糖；
所述聚维酮为聚维酮K25；
所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K100LV。
5.根据权利要求1所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于，所述包衣层由以下重量份的组分制备而成：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体0.4-0.5份，聚山梨酯0.1-0.2份，羟丙基甲基纤维素2-3份，聚乙二醇1-2份，乳糖4-5份，滑石粉6-7份，二氧化钛2-3份，枸橼酸钠0.09-0.1份。
6.根据权利要求5所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于，所述包衣层由以下重量份的组分制备而成：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体0.4-0.5份，聚山梨酯0.1-0.2份，羟丙基甲基纤维素2-3份，聚乙二醇1-2份，乳糖4-5份，滑石粉6-7份，二氧化钛2-3份，枸橼酸钠0.09-0.1份。
7.根据权利要求5所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于，所述包衣层由以下重量份的组分制备而成：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体0.474份，聚山梨酯0.141份，羟丙基甲基纤维素2.694份，聚乙二醇1.417份，乳糖4.725份，滑石粉6.850份，二氧化钛2.835份，枸橼酸钠0.095份。
8.根据权利要求5所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于，
所述聚山梨酯为聚山梨酯80；
所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素E5；
所述聚乙二醇为聚乙二醇8000；
所述乳糖粒径为100～300目。
9.权利要求1所述苯扎贝特缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1)乳糖200目、聚维酮K25、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素K100LV、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2)按照配比片芯中的各原料，用纯化水作粘合剂，先将原料药苯扎贝特用纯化水润湿，在物料持续翻转下，60秒内缓缓加入颗粒批量22％的水，继续混合润湿60秒；
然后加入乳糖、聚维酮K25、十二烷基硫酸钠，造粒、干燥、整粒，得到干颗粒；
3)将干颗粒、羟丙基甲基纤维素(K100LV)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合5分钟，压片，制得片芯；
4)按照上述重量份配比称取配置包衣液所需各原料，均匀分散于纯化水中形成包衣液；将片芯置于包衣机中，包衣液以薄膜液能形成雾化状态均匀喷洒到片芯上，得到苯扎贝特缓释包衣片，包衣片增重2.8～3.2％。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其中步骤1)中：
水做粘合剂时，水的用量为苯扎贝特重量的15％-25％；
造粒步骤中：干燥温度为70-90℃；全部物料混合时，混合机的转速为10-20转/分钟，混合时间为4～6min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010359850.6A CN113559077B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010359850.6A CN113559077B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113559077A true CN113559077A (zh) | 2021-10-29 |
| CN113559077B CN113559077B (zh) | 2023-11-14 |
Family
ID=78158669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010359850.6A Active CN113559077B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113559077B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10130142A (ja) * | 1996-10-31 | 1998-05-19 | Zensei Yakuhin Kogyo Kk | 放出持続型圧縮製剤 |
| JPH10167962A (ja) * | 1996-12-10 | 1998-06-23 | Daito Kk | ベザフィブラートの徐放性製剤 |
| US5840330A (en) * | 1990-07-02 | 1998-11-24 | Boehringer Mannhelm Gmbh | Process for the preparation of shaped, compressed controlled-release unit-dosage forms, and the compressed unit-dosage forms thus obtained |
| JPH115739A (ja) * | 1997-06-17 | 1999-01-12 | Taisho Yakuhin Kogyo Kk | ベザフィブラート含有持続性製剤およびその製造方法 |
| CN101342164A (zh) * | 2007-08-21 | 2009-01-14 | 徐立元 | 苯扎贝特控释制剂及其制备方法 |
| CN102462675A (zh) * | 2010-11-09 | 2012-05-23 | 北京以岭生物工程技术有限公司 | 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 |
| CN103040798A (zh) * | 2011-11-08 | 2013-04-17 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种苯扎贝特缓释药物组合物 |
| CN103908437A (zh) * | 2013-01-04 | 2014-07-09 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种苯扎贝特缓释制剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-04-29 CN CN202010359850.6A patent/CN113559077B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840330A (en) * | 1990-07-02 | 1998-11-24 | Boehringer Mannhelm Gmbh | Process for the preparation of shaped, compressed controlled-release unit-dosage forms, and the compressed unit-dosage forms thus obtained |
| JPH10130142A (ja) * | 1996-10-31 | 1998-05-19 | Zensei Yakuhin Kogyo Kk | 放出持続型圧縮製剤 |
| JPH10167962A (ja) * | 1996-12-10 | 1998-06-23 | Daito Kk | ベザフィブラートの徐放性製剤 |
| JPH115739A (ja) * | 1997-06-17 | 1999-01-12 | Taisho Yakuhin Kogyo Kk | ベザフィブラート含有持続性製剤およびその製造方法 |
| CN101342164A (zh) * | 2007-08-21 | 2009-01-14 | 徐立元 | 苯扎贝特控释制剂及其制备方法 |
| CN102462675A (zh) * | 2010-11-09 | 2012-05-23 | 北京以岭生物工程技术有限公司 | 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 |
| CN103040798A (zh) * | 2011-11-08 | 2013-04-17 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种苯扎贝特缓释药物组合物 |
| CN103908437A (zh) * | 2013-01-04 | 2014-07-09 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种苯扎贝特缓释制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M HANEFELD等: "Effects of a bezafibrate sustained release formulation on plasma lipoproteins in patients with hypercholesterolemia. Importance of timing of tablet intake for efficacy", 《ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG.》, vol. 38, no. 12, pages 1835 - 1837 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113559077B (zh) | 2023-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1407894A (zh) | 药物组合物 | |
| CN112190559B (zh) | 一种控制释放的叶酸片及其制备方法 | |
| CN103181923B (zh) | 包含瑞格列奈的药物制剂及其制备方法 | |
| CN109528675A (zh) | 一种他达拉非肠溶片剂及其制备方法 | |
| CN114010612B (zh) | 一种西格列汀二甲双胍双层缓释片及其制备方法 | |
| WO2023070985A1 (zh) | 一种盐酸阿比多尔片及其制备方法 | |
| CN102755301B (zh) | 格列美脲组合物片及其制备方法 | |
| CN110354090B (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
| CN113559077B (zh) | 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 | |
| CN105853386A (zh) | 一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法 | |
| CN111557920A (zh) | 一种含有硫辛酸的片剂及其制备方法 | |
| CN109700773B (zh) | 一种替格瑞洛制剂组合物及其制备方法 | |
| CN112245402A (zh) | 一种吲达帕胺片及其制备方法 | |
| CN112315931A (zh) | 一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法 | |
| CN111135153A (zh) | 一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 | |
| CN106727375B (zh) | 阿戈美拉汀片剂及其制备方法 | |
| CN112618502B (zh) | 一种高溶出度克霉唑阴道片及其制备工艺 | |
| CN105147690A (zh) | 一种治疗泌尿外科类疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂 | |
| CN115177599B (zh) | 一种马来酸阿法替尼微囊粉及其制备方法和应用 | |
| CN112618499B (zh) | 一种格列美脲分散片剂组合物及其制备方法 | |
| CN108096193A (zh) | 一种苯丁酸钠散剂及其制备方法 | |
| CN114209668B (zh) | 一种盐酸阿夫唑嗪缓释制剂及其制备方法 | |
| CN112370434B (zh) | 一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法 | |
| CN111494331B (zh) | 一种拉考沙胺药物口服制剂及其制备方法 | |
| CN102058552B (zh) | 索法酮缓释片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |