CN100464740C - 羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片及其制备方法。本发明所提供的羟基喜树碱固体分散物渗透泵控释片，由片芯及包衣膜组成，片芯含有羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料，其中，羟基喜树碱固体分散物中80%以上的羟基喜树碱以分子、微晶或者无定型分散在聚合物载体中。本发明还提供了羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片的制备方法，包含羟基喜树碱固体分散物制备、将羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料混合制成片芯、薄膜包衣和打孔几个步骤。本发明提供的羟基喜树碱固体分散物渗透泵控释片，可实现12小时的恒速释放。

Description

羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制剂技术领域，确切的说它是利用固体分散物增溶技术和渗透泵技术实现羟基喜树碱零级释放的控释制剂。

背景技术

羟基喜树碱(HCPT)为细胞周期特异性药物，研究发现其对DNA拓扑异构酶I有靶向选择性抑制作用，从而抑制癌细胞DNA的复制和转录。它与其它常用的抗癌药无交叉耐药性，抗癌作用相当于喜树碱的30倍且毒性明显低于喜树碱。临床上多用于消化系统癌症如胃癌、食道癌、肝癌等；对口腔、颈面部癌等也有较好疗效。羟基喜树碱为水不溶、脂难溶性药物，且代谢较快、半衰期短。目前国内以羟基喜树碱的钠盐注射液用于临床，静脉滴注时，其分布半衰期为0.10523～0.1613h，消除半衰期为1.103～2.142h。但是，钠盐形式的羟基喜树碱E环开裂导致抗癌活性下降，副反应增大，同时其注射途径给药必须在医院并在医生监护下进行，给病人用药带来不便。另外羟基喜树碱的水溶性极低，限制了其溶出速率和体内吸收过程，降低了药物的生物利用度。一般制剂容易导致药物在血液中浓度的起伏而产生副作用，难以维持恒速的药物释放和血药浓度。

渗透泵控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片因其具有零级释放特性，释药行为不受环境因素(pH值、胃肠蠕动、进食状况等)影响以及体内外相关性好等特点，受到人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的。针对羟基喜树碱这样的难溶性药物，目前提出的渗透泵制剂形式包括单层高致悬渗透泵片和含有推动层的推拉式渗透泵片。

单层高致悬渗透泵片以高分子材料替代小分子水溶性物质作为促渗物质，当水分通过半透膜进入片芯后，片芯中的高分子材料迅速水化，与药物形成具有一定粘度的均匀混悬液，并利用高分子溶解时产生的溶胀压和渗透压使形成的混悬液从释药小孔中释放出来。但是，此类渗透泵大多存在零级释放特征不太显著、释药不够完全等问题。推拉式渗透泵的片芯一般由含药层和推动层构成，水份经半透膜进入片芯后，在含药层，难溶性药物与高分子材料迅速水化形成具有一定粘度的混悬液；在助推层，高分子材料吸水膨胀后，推动含药层中的混悬液从释药孔中释出。这种形式的渗透泵具有较好的零级特征和较高的释放度，为难溶性药物渗透泵的主要剂型。但是由于羟基喜树碱的溶解度极低，采用上述形式的渗透泵片仍不能实现药物的恒速释放。

发明内容

本发明的目的是提供由羟基喜树碱固体分散物制备的渗透泵控释片及其制备方法，从而实现羟基喜树碱12h的恒速释放。

本发明的目的通过以下方法来实现：

本发明所提供的羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片，由片芯及包衣膜组成，片芯含有羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料，其中所述羟基喜树碱固体分散物中80％以上的羟基喜树碱是以分子、微晶或者无定型分散在聚合物载体中的。

片芯含有如下质量百分含量的组分：

羟基喜树碱固体分散物                 15-50％；

起控释作用的辅料                     30-70％；

其他辅料                             余量。

其中，羟基喜树碱固体分散物中羟基喜树碱与聚合物载体的质量比为1：2、17：83、7：43或3：22。常用聚合物载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯、木糖醇中的一种或几种。

在本发明中，起控释作用的辅料包括骨架材料和渗透活性物质。所述渗透活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、尿素、酒石酸中的一种或几种，渗透活性物质占片芯质量分数的5-40％；其余起控释作用的辅料为骨架材料，选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或几种。

其他辅料包括粘合剂、润湿剂、填充剂和润滑剂，其用量可参照现有工艺选择。其中，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种用或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种；所述润湿剂选自水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素、糊精中的一种或几种。

本发明羟基喜树碱固体分散物的控释渗透泵片的形式包括单层渗透泵片和推拉式渗透泵片。单层渗透泵片的片芯是将羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料混合在一起；推拉式渗透泵片的片芯分为含药层和推动层，所述含药层包括羟基喜树碱固体分散物、骨架材料、渗透活性物质和填充剂，药层羟基喜树碱固体分散物的质量分数为15-50％，骨架材料的质量分数为10％，渗透活性物质的质量分数为10％，润滑剂的质量分数为0.05％，填充剂为余量；推动层包括骨架材料、渗透活性物质、粘合剂、润湿剂、润滑剂和填充剂，其中骨架材料的质量分数为15-20％，渗透活性物质的质量分数为5-15％，填充剂的质量分数为5-20％，润滑剂的质量分数为0.05％，其他辅料含量可根据工艺制备要求添加。

在本发明中，所述包衣膜为片芯重量的3-10％；包衣膜为微孔膜或半透膜；所述包衣膜材料选自聚乙烯醇、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯。包衣膜中还含有增塑剂和/或致孔剂，增塑剂在包衣膜中所占的质量分数为3-5％，致孔剂在包衣膜中所占的质量分数为20-40％。所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三酯、乙酸甘油酯和邻苯二甲酸甲酯中的一种或几种；致孔剂选自甘露醇、聚乙二醇和蔗糖中的一种或几种。

本发明羟基喜树碱固体分散物渗透泵控释片的制备方法，包含以下步骤：

1)将羟基喜树碱与聚合物载体混合，制备羟基喜树碱固体分散物；

2)羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料制成片芯；

3)将膜材料溶解于溶剂中，采用薄膜包衣技术对片芯进行包衣，干燥使包衣膜固化挥发溶剂；

4)若包衣膜为半透膜，则根据渗透泵片形式用激光打上释药孔；若包衣膜为微孔膜，则无需打孔，即得羟基喜树碱控释渗透泵片。

其中，步骤1)羟基喜树碱固体分散物中羟基喜树碱和聚合物载体的质量比为1:2-1:30。制备羟基喜树碱固体分散物的方法包括熔融法、溶剂-熔融法、共沉淀法和喷雾干燥法。

熔融法步骤为：将羟基喜树碱粉碎至0.1-400um；将载体熔化，熔化温度为60～180℃，再将粉碎后的羟基喜树碱粉末加入到熔融载体中充分搅拌混悬；然后快速冷却，冷却温度为-200～15℃，再干燥固化即得羟基喜树碱固体分散物。

溶剂-熔融法的步骤为：将羟基喜树碱溶于有机溶剂甲醇中使其部分溶解形成混悬体，将含有羟基喜树碱的有机溶剂加入到熔融状态的载体中搅拌，使二者混合均匀，并挥发除去有机溶剂，然后快速冷却，冷却温度为-200～15℃，再干燥固化即得羟基喜树碱固体分散物。

共沉淀法的步骤为：将羟基喜树碱与载体共同溶解于有机溶剂甲醇中，70℃蒸去溶剂后，得到混合而成的羟基喜树碱固体分散物。

喷雾干燥法的步骤为：将羟基喜树碱与载体共同溶解于有机溶剂甲醇中，然后喷雾干燥或冷冻干燥，除尽溶剂，即得羟基喜树碱固体分散物。

在包衣过程中，包衣膜溶剂选自丙酮、无水乙醇、水、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种。

渗透泵片是利用包衣膜内外的渗透压差而驱动药物释放、从而可实现零级释放的制剂。对于不溶性或者难溶性药物，由于药物在水环境中的溶解度非常低，不能及时从片芯中释放出来，不易实现零级释药。本发明将羟基喜树碱制备为羟基喜树碱固体分散物，解决了羟基喜树碱在水相和油相均难溶的问题，利用分散载体良好的溶解性能提高了羟基喜树碱的溶解度和溶解速度；并以羟基喜树碱固体分散物为片芯材料，制备为控释渗透泵片，增加了药物溶解速度和胃肠道对药物的吸收速度，从而提高药物的生物利用度。在使用过程中，当水透过包衣膜进入片芯后，羟基喜树碱固体分散物在片芯环境中直接溶解以溶液的形式释放或者部分溶解以混悬液的形式释放，进入胃肠环境后再完全溶解，从而羟基喜树碱实现零级释放，可以提高羟基喜树碱的吸收利用率。

综上所述，本发明的优点是：本发明制备的羟基喜树碱固体分散物渗透泵控释片，具有零级释药行为，不受介质环境pH、胃肠蠕动和进食状况等影响，且个体差异较小、体内外相关性好，获得稳定血药浓度。药物释放平稳且持续，可在12h或者更长时间内实现恒速释放，提高了药物的生物利用度，适应临床用药的需要。

附图说明

图1为羟基喜树碱固体分散物的溶出曲线

图2为实施例1羟基喜树碱推拉式渗透泵片的溶出曲线

图3为实施例3羟基喜树碱单层渗透泵片的溶出曲线

具体实施方式

本发明羟基喜树碱固体分散物的控释渗透泵片包括片芯和包衣膜，可分为单层渗透泵片和推拉式渗透泵片两种形式。单层渗透泵片的片芯是将羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料混合在一起制得；推拉式渗透泵片的片芯分为含药层和推动层，含药层主要包括羟基喜树碱固体分散物、一部分起控释作用的辅料(骨架材料、渗透活性材料)和填充剂等，推动层包括剩余的起控释作用的辅料和其他辅料。对片芯进行包衣，即可以得到本发明渗透泵片，当包衣膜为半透膜时，需要在含药面或两面用激光打一个或几个释药孔，用于释放药物。

其中，羟基喜树碱固体分散物是将质量比为1:2-1:30的羟基喜树碱与聚合物载体混合制得的，制备方法包括：熔融法、溶剂-熔融制备共沉淀法和喷雾干燥法等。

单层渗透泵片的片芯按如下过程制备：将羟基喜树碱固体分散物与起控释作用的辅料以及其他辅料分别粉碎过筛，将除其他辅料中的粘合剂和润滑剂以外的材料混合均匀后以粘合剂制软材，过筛制粒后50℃干燥，再次过筛整粒，加入润滑剂压制成片芯。

推拉式渗透泵片的片芯按如下过程制备：将羟基喜树碱固体分散物与起控释作用的辅料以及其他辅料分别粉碎过筛，混合均匀后以粘合剂制软材，过筛制粒后50℃干燥，再次过筛整粒，加入润滑剂得到药层粉末，药层羟基喜树碱固体分散物的质量分数为15-50％，骨架材料的质量分数为10-30％，渗透活性物质的质量分数为10-40％，润滑剂的质量分数为0.05％，填充剂为余量；将骨架材料、渗透活性物质，填充剂分别粉碎过筛，混合均匀后以粘合剂制软材，过筛制粒后50℃干燥，再次过筛整粒，加入润滑剂得到推动层粉末，其中骨架材料的质量分数为15-20％，渗透活性物质的质量分数为5-15％，填充剂的质量分数为5-20％，润滑剂的质量分数为0.05％；将含药层和推动层通过二次压片形成片芯。

将羟基喜树碱控释渗透泵片的片芯制备完成后，即可以采用膜包衣技术进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化挥发溶剂。其中包衣膜为片芯重量的3-10％。

以下以具体的实施例来说明本发明内容，但本发明所保护的范围并不限于实施例的内容。

实施例1：制备羟基喜树碱双层渗透泵片

采用薄膜包衣技术，湿法制粒压片，在含药层的包衣膜上进行激光打孔，作为释药孔。其中羟基喜树碱固体分散物的制备采用溶剂-熔融法。

羟基喜树碱固体分散物的组成为(质量百分比)：

羟基喜树碱                     17％

聚乙二醇6000                   83％

(羟基喜树碱与聚乙二醇6000的质量份数比为17：83)。

每100片渗透泵片的含量组成如下：

片芯含药层的组成为：

羟基喜树碱固体分散物                         9g

聚氧乙烯50                                  4g

氯化钠                                      4g

乳糖                                        3g

硬脂酸镁                                    0.05g

推动层的组成为：

聚氧乙烯550                                 4g

羟丙基甲基纤维素                            1g

氯化钠                                      2g

乳糖                                        3g

硬脂酸镁                                    0.05g

包衣膜的组成为：

醋酸纤维素                                  15g

聚乙二醇(PEG1500)                           0.6g

丙酮                                        500ml

亲水性聚合物聚氧乙烯50为助悬材料；聚氧乙烯550为亲水性高分子聚合物，遇水或消化液膨胀将药物推出；氯化钠为渗透活性物质，溶解后使膜内外形成渗透压差；醋酸纤维素膜起控释作用，包衣膜增重调节水份进入速率，从而达到零级释放的目的，本例包衣膜为片芯质量的6％。

其中，羟基喜树碱固体分散物溶出曲线图如图1；本实施例所制备的羟基喜树碱分散物双层渗透泵片的体外累积释放曲线图如图2，结果表明，羟基喜树碱分散物双层渗透泵片相比于羟基喜树碱固体分散物具有更好的控释效果，能够实现12h的零级恒速释放。

实施例2：制备羟基喜树碱双层渗透泵片

同实施例1，将羟基喜树碱制备为双层渗透泵片。此例中，羟基喜树碱固体分散物的制备采用共沉淀法。

羟基喜树碱固体分散物的组成为(质量百分比)：

羟基喜树碱                                   14％

聚乙烯吡咯烷酮(K30)                         86％

(羟基喜树碱与聚乙烯吡咯烷酮的质量份数比为7：43)

每100片渗透泵片的含量组成如下：

片芯含药层的组成为：

羟基喜树碱固体分散物                         9g

聚氧乙烯50                                   4g

氯化钠                                       4g

乳糖                                         3g

硬脂酸镁                                     0.05g

推动层的组成为：

聚氧乙烯550                                  4g

羟丙基甲基纤维素                             1g

氯化钠                                       2g

乳糖                                         3g

硬脂酸镁                                     0.05g

包衣膜的组成为：

醋酸纤维素                                   15g

聚乙二醇(PEG1500)                            0.6g

丙酮                                         500ml

本例包衣膜为片芯质量的6％。所制备羟基喜树碱双层渗透泵片具有良好的控释效果，能达到零级释放，恒速释放时间达到12h。

实施例3：制备羟基喜树碱固体分散物的单层渗透泵片

采用薄膜包衣技术，湿法制粒压片，包衣后在两侧进行激光打孔，作为释药孔。其中羟基喜树碱固体分散物的制备采用溶剂-熔融法。

羟基喜树碱固体分散物的组成为(质量百分比)：

羟基喜树碱                                   12％

聚乙二醇4000                                 88％

(羟基喜树碱与聚乙二醇4000的质量份数比为3：22)

每100片渗透泵片的含量组成如下：

片芯的组成为：

羟基喜树碱固体分散物                 9g

聚氧乙烯300                         10g

氯化钠                              9g

乳糖                                2g

硬脂酸镁                            0.05g

包衣膜的组成为：

醋酸纤维素                          15g

聚乙二醇(PEG1500)                   0.6g

丙酮                                500ml

亲水性聚合物聚氧乙烯300为骨架材料；氯化钠为渗透活性物质，溶解后使膜内外形成渗透压差；醋酸纤维素膜起控释作用，包衣膜增重调节水份进入速率，包衣膜为片芯质量的6.6％，从而达到零级释放的目的。

所制备羟基喜树碱单层渗透泵片具有良好的控释效果，能达到零级释放，恒速释放时间达到12h。其释药曲线如图3所示。

实施例4：制备羟基喜树碱固体分散物的单层渗透泵片

同实施例3将羟基喜树碱制成单层渗透泵控释片，其中羟基喜树碱固体分散物的制备采用熔融法。

本实施例中固体分散物的组成为(质量百分比)：

羟基喜树碱                            14％

聚乙二醇4000                          86％

每100片渗透泵片的含量组成如下：

片芯的组成为：

羟基喜树碱固体分散物                  10g

阿拉伯胶                             12g

氯化钠                               7g

乳糖                                 1g

硬脂酸镁                             0.05g

包衣膜的组成为：

醋酸纤维素                           15g

聚乙二醇(PEG1500)                    0.6g

丙酮                                 500ml

阿拉伯胶为骨架材料，起助悬、膨胀和促渗作用；氯化钠为渗透活性物质，溶解后使膜内外形成渗透压差；醋酸纤维素膜起控释作用，包衣膜增重调节水份进入速率，包衣膜为片芯质量的6.6％，从而达到零级释放的目的。

所制备羟基喜树碱单层渗透泵片具有良好的控释效果，能达到零级释放，恒速释放时间达到12h。

实施例5：制备羟基喜树碱固体分散物的单层渗透泵片

同实施例3，湿法制粒压片制成单层渗透泵控释片，采用微孔膜包衣。其中羟基喜树碱固体分散物的制备采用喷雾干燥法。

羟基喜树碱固体分散物的组成为(质量百分比)：

羟基喜树碱                            12％

聚乙二醇4000                          88％

每100片渗透泵片的含量组成如下：

片芯的组成为：

羟基喜树碱固体分散物                  9g

聚氧乙烯300                           10g

氯化钠                                9g

乳糖                                  2g

硬脂酸镁                              0.05g

包衣膜的组成为：

醋酸纤维素                            15g

聚乙二醇(PEG1500)                     0.6g

聚乙烯吡咯烷酮                        4.5g

丙酮                                  500ml

醋酸纤维素膜起控释作用，包衣膜为片芯质量的6.6％，通过包衣膜增重和致孔剂聚乙烯吡洛烷酮含量调节药物释放速率，从而达到零级释放的目的。

所制备羟基喜树碱单层渗透泵片具有良好的控释效果，能达到零级释放，恒速释放时间达到12h。

实施例6：制备羟基喜树碱固体分散物的单层渗透泵片

采用薄膜包衣技术，湿法制粒压片，包衣后在两侧进行激光打孔，作为释药孔。其中羟基喜树碱固体分散物的制备采用溶剂-熔融法。

羟基喜树碱固体分散物的组成为(质量百分比)：

羟基喜树碱                              12％

聚乙二醇4000                            88％

每100片渗透泵片的含量组成如下：

片芯的组成为：

羟基喜树碱固体分散物                    10.5g

游离的羟基喜树碱                        0.15g

聚氧乙烯300                             9g

氯化钠                                  8g

乳糖                                    2g

硬脂酸镁                                0.05g

包衣膜的组成为：

醋酸纤维素                              15g

聚乙二醇(PEG1500)                       0.6g

丙酮                                    500ml

亲水性聚合物聚氧乙烯300为骨架材料；氯化钠为渗透活性物质，溶解后使膜内外形成渗透压差；醋酸纤维素膜起控释作用，包衣膜增重调节水份进入速率，包衣膜为片芯质量的6.6％，从而达到零级释放的目的。

所制备羟基喜树碱单层渗透泵片具有良好的控释效果，能达到零级释放，恒速释放时间达到12h。

Claims (7)

1、一种羟基喜树碱固体分散物渗透泵控释片，由片芯及包衣膜组成，所述包衣膜为片芯重量的3％—10％，其中：

1)所述片芯由如下质量百分含量的组分组成：

羟基喜树碱固体分散物     15-50％；

起控释作用的辅料         30-70％；

其他辅料                 余量；

所述羟基喜树碱固体分散物由质量份数比为1：2、17：83、7：43或3：22的羟基喜树碱和聚合物载体组成，且80％以上的羟基喜树碱是以分子、微晶或者无定型分散在聚合物载体中的；所述聚合物载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯和木糖醇中的一种或几种；

所述起控释作用的辅料由骨架材料和渗透活性物质组成，其中，渗透活性物质占片芯质量的5-40％，其余起控释作用的辅料为骨架材料；所述骨架材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或几种；所述渗透活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、尿素、酒石酸中的一种或几种；

所述其他辅料包括粘合剂、润湿剂、填充剂和润滑剂；

2)所述包衣膜选自聚乙烯醇、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯。

2、根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于：所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述润湿剂选自水、无水乙醇或乙醇-水溶液；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素和糊精中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、淀粉和石蜡中的一种或几种。

3、根据权利要求1或2所述的渗透泵控释片，其特征在于：所述包衣膜中还含有增塑剂和/或致孔剂，增塑剂在包衣膜中所占的质量分数为3-5％，致孔剂在包衣膜中所占的质量分数为20-40％；所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三酯、乙酸甘油酯和邻苯二甲酸甲酯中的一种或几种；所述致孔剂选自甘露醇、聚乙二醇和蔗糖中的一种或几种。

4、根据权利要求1或2所述的渗透泵控释片，其特征在于：所述渗透泵控释片的形式为单层渗透泵片或推拉式渗透泵片。

5、根据权利要求4所述的渗透泵控释片，其特征在于：所述单层渗透泵片的片芯是将羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料混合在一起制成的。

6、根据权利要求4所述的渗透泵控释片，其特征在于：推拉式渗透泵片的片芯分为含药层和推动层；所述含药层包括羟基喜树碱固体分散物、骨架材料、渗透活性物质、润滑剂和填充剂，其中羟基喜树碱固体分散物的质量分数为15-50％，骨架材料的质量分数为10％，渗透活性物质的质量分数为10％，润滑剂的质量分数为0.05％；推动层包括骨架材料、渗透活性物质、粘合剂、润湿剂、润滑剂和填充剂，其中骨架材料的质量分数为15-20％，渗透活性物质的质量分数为5-15％，填充剂的质量分数为5-20％，润滑剂的质量分数为0.05％；所述含药层中的填充剂，所述推动层中的粘合剂和润湿剂共同组成余量。

7、权利要求4所述羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片的制备方法，包含以下步骤：

1)利用熔融法、溶剂-熔融法、共沉淀法或喷雾干燥法将羟基喜树碱与聚合物载体混合，制备羟基喜树碱固体分散物；

所述熔融法工艺为：将羟基喜树碱粉碎至0.1-400μm；将载体熔化，熔化温度为60～180℃，再将粉碎后的羟基喜树碱粉末加入到熔融载体中充分搅拌混悬；然后快速冷却，冷却温度为-200～15℃，再干燥固化即得羟基喜树碱固体分散物；

所述溶剂-熔融法工艺为：将羟基喜树碱溶于有机溶剂甲醇中使其部分溶解形成混悬体，将含有羟基喜树碱的有机溶剂加入到熔融状态的载体中搅拌，使二者混合均匀，并挥发除去有机溶剂，然后快速冷却，冷却温度为-200～15℃，再干燥固化即得羟基喜树碱固体分散物；

所述共沉淀法工艺为：将羟基喜树碱与载体共同溶解于有机溶剂甲醇中，70℃蒸去溶剂后，得到混合而成的羟基喜树碱固体分散物；

所述喷雾干燥法的步骤为：将羟基喜树碱与载体共同溶解于有机溶剂甲醇中，然后喷雾干燥或冷冻干燥，除尽溶剂，即得羟基喜树碱固体分散物；

2)将羟基喜树碱固体分散物、起控释作用的辅料和其他辅料制成片芯；其中，单层渗透泵片的片芯按如下过程制备：将羟基喜树碱固体分散物与起控释作用的辅料以及其他辅料分别粉碎过筛，将除其他辅料中的粘合剂和润滑剂以外的材料混合均匀后以粘合剂制软材，过筛制粒后50℃干燥，再次过筛整粒，加入润滑剂压制成片芯；

推拉式渗透泵片的片芯按如下过程制备：将羟基喜树碱固体分散物与起控释作用的辅料以及其他辅料分别粉碎过筛，将除其他辅料中的粘合剂和润滑剂以外的材料混合均匀后以粘合剂制软材，过筛制粒后50℃干燥，再次过筛整粒，加入润滑剂得到药层粉末；将骨架材料、渗透活性物质，填充剂分别粉碎过筛，将除其他辅料中的粘合剂和润滑剂以外的材料混合均匀后以粘合剂制软材，过筛制粒后50℃干燥，再次过筛整粒，加入润滑剂得到推动层粉末；将含药层和推动层通过二次压片形成片芯；

3)将包衣膜材料溶解于溶剂中，采用薄膜包衣方法对片芯进行包衣，干燥使包衣膜固化挥发溶剂；

4)若包衣膜为半透膜，则根据渗透泵片形式用激光打上释药孔；若包衣膜为微孔膜，则无需打孔，即得羟基喜树碱控释渗透泵片。

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