CN103347503A - 泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂 - Google Patents

泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103347503A
CN103347503A CN2012800080433A CN201280008043A CN103347503A CN 103347503 A CN103347503 A CN 103347503A CN 2012800080433 A CN2012800080433 A CN 2012800080433A CN 201280008043 A CN201280008043 A CN 201280008043A CN 103347503 A CN103347503 A CN 103347503A
Authority
CN
China
Prior art keywords
granule
active component
solid core
described granule
gamma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012800080433A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103347503B (zh
Inventor
帕斯卡·祖普利
西尔维亚·莱科塞特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Debregeas Et Associes Pharma SAS
Original Assignee
Debregeas Et Associes Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debregeas Et Associes Pharma SAS filed Critical Debregeas Et Associes Pharma SAS
Publication of CN103347503A publication Critical patent/CN103347503A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103347503B publication Critical patent/CN103347503B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种包含固体核的颗粒剂，在所述固体核上承载有活性成分，所述活性成分选自γ-羟基丁酸或一种其药学上可接受的盐，所述颗粒剂还包含承载在所述固体核上的一种或多种可以产生气体释放的化合物、一种或多种稀释剂，所述颗粒剂的特征在于，所述颗粒剂被膜包衣，其中基于所述颗粒剂的总重量，所述固体核为15wt%～50wt%。

Description

泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂
技术领域
本发明的目的是γ-羟基丁酸颗粒剂以及含有它们的药物组合物。γ-羟基丁酸（GHB或羟丁酸钠）是存在于哺乳动物的大脑层面的天然代谢物，其化学结构接近于γ-氨基丁酸（GABA，一种神经递质），由此，其具有对中枢神经系统的活性。
背景技术
这种活性成分用作全身麻醉药和在失眠症治疗中的安眠药。目前，
Figure BDA00003635515600011
商品名下的这种活性成分以两次夜晚服用溶质的量特别用于某些睡眠障碍中，诸如发作性睡病患者的僵住症。在这个范围内，患者在睡前服用初始剂量并不得不在大约四个小时后为第二次夜晚服用而起床。
GHB是高溶解性、高吸湿性且强碱性的。治疗剂量非常高。事实上，在发作性睡病的治疗中，所使用的剂量范围为每天4.5g～9g活性成分。
此外，GHB是经常使用的用于不同目的娱乐性药物：去抑制、放松、身体能力或性能力的探究。
这些特性整体表明具有这种活性成分的延释形式的好处。关于这个方向进行了许多研究。从而，在现有技术中报道过不同的口服延释制剂，但它们中没有一种对这个复杂问题的整体提供完整的答案。
US5594030描述了表现为含有在纤维素基质中的GHB的颗粒剂或片剂的药物组合物；这些药物剂型历时7～8小时的时间段表现为溶解。
EP0635265描述了基于γ-羟基丁酸盐的控释药物组合物，该组合物由包含分散在纤维素基质中的活性成分的颗粒剂或片剂形式的核组成。从而控释形式由扩散通过膜而获得，旨在在消化道的上部中释放活性成分。
申请US2006/210630描述了GHB的控释的药物组合物，该组合物由含有作为核的活性成分的粒子组成。然后用保护层覆盖这些粒子，保护层自身被用于肠溶释放的第二层覆盖。
因此，从现有技术中已知直接的或胃保护的粒子，这些粒子可以单独使用或者组合使用。
申请PCT WO2010/055260描述了一种包含固体核，可选地包含碳酸钙、PVP、着色剂的颗粒剂，在该固体核上承载有GHB，所述颗粒剂涂覆有羟丙甲纤维素的层并然后涂覆有邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯的层。
本申请中所描述的颗粒剂通过增加活性成分的表观半衰期和生物利用度来允许减少每日剂量和每日服用的次数。而且，提供了减少误用的手段。
最后，这实际上是要点，基于颗粒剂的总重量，所述颗粒剂的固体核为11.48wt%。
重要的是回想起GHB的问题复杂且多重：事实上，GHB溶解性极好，且口服给药后绝对生物利用度仅为25%。到达血浆水平的平均时间范围为30分钟～2小时，吸收从一个个体到另一个个体变化很大。
本质上，消除是通过30分钟～1小时的半衰期新陈代谢成二氧化碳而完成。然而，吸收似乎是有限且区域特定的容量，更具体地在消化道中处于非常高的水平（Palatini et al,European Journal of Clinical Pharmacology,1993）。
在现有技术中所描述的制剂整体提及延释形式且更具体地提及胃保护形式，即GHB的释放将发生在离开胃时，这通过pH依赖型聚合物的应用（在pH值为5.5或6时，聚合物溶解）。
在这种情况下以及也在基质的情况下，在GHB的吸收时间内生理上得到移位（shift）。但是，这不能完全令人满意，因为在优选的吸收部位的滞留时间仍然有限而且延释的效果更加显著，在血液中的有效浓度不太显著。
这种类型的制剂不适合用于诸如尤其是发作性睡病或酒精戒断（alcoholicwithdrawal）等需要非常快的GHB体内利用度的病理。
发明内容
本发明所提供的方案给出了解决这一问题的可行性。
因此，本发明的目的是提供一种基于γ-羟基丁酸或基于一种γ-羟基丁酸的盐（尤其是钠盐）的能够克服上述缺点的新盖仑制剂形式。
本发明的目的是提供一种基于γ-羟基丁酸或基于一种γ-羟基丁酸的盐的使活性成分在胃中的滞留时间增加的新盖仑制剂形式。
本发明涉及一种包含固体核的颗粒剂，在所述固体核上承载有活性成分，所述活性成分选自γ-羟基丁酸或一种其药学上可接受的盐。
所述颗粒剂还包含承载在所述固体核上的以下化合物：
一种或多种可以产生气体释放（evolvement）的化合物，
一种或若干种稀释剂，
粘合剂，
包衣膜（coating membrane），
所述颗粒剂，其特征在于，基于所述颗粒剂的总重量，所述固体核为15wt%～50wt%。
有利地，根据本发明的颗粒剂由以下物质组成：
15%～25%的固体核，
50%～60%的活性成分，
5%～15%的碳酸氢钠，气体发生器，
2%～18%的
Figure BDA00003635515600031
稀释剂，
3%～10%的虫胶，粘合剂，
3%～6%的包衣膜。
本发明的颗粒剂的独创性在于使用旨在增加在胃中的滞留时间的特定的盖仑制剂形式。事实上，据观察，GHB的碱度在胃介质中可能发生反应并产生气体释放。这种效应结合膜的使用而允许在胃中原位调节活性成分的扩散。
因此，活性成分的碱度通过添加与活性成分混合且包含在活性成分的核处的碱盐而被加强。通过将由此制成的颗粒剂浸泡在酸性液体中，然后在该液体的表面上得到颗粒剂的剩余物。那么碱剂（可产生气体释放）与包衣的组合使用允许调节与相同介质的反应，并最终确保在吸收部位的滞留时间延长。
根据本发明的颗粒剂的膜允许活性成分缓慢扩散，然后与胃介质反应并最终确保在吸收部位的滞留时间延长。
因此，本发明涉及细粒（grain）或颗粒剂的多微粒形式。这些颗粒剂由固体核组成，该固体核本身由固体载体（support）组成或不由固体载体组成，在该固体载体上沉积着活性成分和不同赋形剂的混合物。这些赋形剂选自可以产生气体释放的化合物（碱剂）和稀释剂。然后，所得到的颗粒剂被膜包围，这将允许活性成分的逐渐释放和在表面上保持胃丸剂形式所需的佐剂的逐渐释放。优选地，该膜选自pH依赖型包衣赋形剂并更优选虫胶。
为了使误用期间每个技术不会发生相遇，本发明由提供药物制剂组成，所述药物制剂包含几种盖伦制剂人工产品的使用。基于上述颗粒剂的这些制剂以单块形式（片剂）或多微粒形式出现。因此，本发明的所述颗粒剂包括若干层不同的组合物，每种组合物都具有特定的功能。
措词“颗粒剂”指的是由干燥固体细粒组成的剂型，每个干燥固体细粒形成具有允许多样化处理操作的足够硬度的粉末粒子（particle）的聚集体。
从物理的角度来看，颗粒剂是多样的结晶粉末或无定形粉末的粒子聚集体。
本发明的颗粒剂特别用于口服给药，更特别用于被吞服。
本发明的颗粒剂具有核壳型的特征结构，所述核具有与形成所述壳的化合物不相同的性质。
因此，这些颗粒剂具有多层结构。事实上，活性成分沉积在上述核上并因此形成围绕该核（或载体）而沉积的层（或壳）。
所述颗粒剂的核也可以看作是载体，活性成分的粒子将附着在该载体上。
上述核由固体粒子组成，且由所述核所承载的活性成分也是固体形式。
因此，本发明基于新的多微粒口服形式的开发。
本发明的颗粒剂具有活性成分层。
本发明的颗粒剂还可以包含一种或多种着色剂。因此，着色剂根据其在溶剂中的溶解度来选择。例如，一种着色剂因为其在乙醇中的溶解度而被选择，而另一种因为其在水中的溶解度而被选择。事实上，这两种溶剂都是通常用于提取或溶解活性成分的溶剂。
然后，所得到的着色允许观察在饮料中的恶意添加物，例如化学提交物（submission）。
本发明的颗粒剂还可以包含一种或多种金属颜料。着色剂和金属颜料的存在也允许观察碾磨药物形式之后可能的溶解和随后可能的摄入。此外，在咀嚼的情况下，观察到相同的现象。
着色剂和金属颜料也可以同样地放置在本发明颗粒剂的不同层中。
有利地，着色剂的均匀混合物（intimate mixture）与活性成分进行，而金属颜料用于组合物的表面层，即在表面上是可以看见的层。
在本发明颗粒剂的结构中，本发明的颗粒剂还包含当药物形式被水化时可产生气体释放的一种或多种化合物。
在本发明颗粒剂的着色剂中，可特别提及的是可溶于水性溶剂中的着色剂和可溶于醇性溶剂中的着色剂。
在可溶于乙醇中的着色剂中，可特别提及的是下列着色剂：中性红，亮蓝FDC。
在可溶于水中的着色剂中，使用传统的食品着色剂。本发明的范围内所应用的着色剂特别是在1995年7月26日的95/45/CE指令中所列出的（2006年3月20日的2006/33/CE指令修改）关于可用于食品中的那些着色剂。因此，可特别提及的是着色剂E100至E180。
既溶于水也溶于乙醇的着色剂E131（专利蓝）也可以被提及。
根据更优选的实施方式，本发明颗粒剂的金属颜料是存在于所述颗粒剂表面上的基于二氧化钛的颜料。
优选地，根据本发明的颗粒剂的固体核是不溶性载体。作为不溶性载体，优选使用多元醇；树胶；二氧化硅衍生物；钙或钾的衍生物；无机化合物，诸如磷酸二钙、磷酸三钙和碳酸钙；蔗糖；纤维素衍生物，尤其是微晶纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉；或它们的混合物。
本发明的颗粒剂包括优选选自不溶于水性溶剂或醇性溶剂的不溶性载体的固体核。形成本发明的颗粒剂的固体核的这些不溶性载体的选择给出了在研磨的情况下避免颗粒剂完全溶解的可能性。
颗粒剂的固体核还可以由化合物的混合物组成，特别是由不溶性载体的混合物组成。因此可以特别提及的是与蔗糖和淀粉或来自于二氧化硅或钙的无机化合物形成的混合物。
固体核也可以由可溶性载体组成，其中，可提及的是某些固体等级的PEG（PEG4000或PEG6000）。
措词“二氧化硅衍生物”指的是二氧化硅，以及从碱性硅酸盐所获得的沉淀二氧化硅，特别是或还有滑石、膨润土或高岭土。
措词“钙衍生物”指的是来自于氢氧化钙的结晶赋形剂、在药物中用作稀释剂的不溶于水的产品，或填料以及还有磨料。
措词“钾衍生物”特别指的是碳酸氢钾和氯化钾。
在形成本发明颗粒剂的核的不溶性载体中，还可提及镁的衍生物（特别是碳酸盐或氧化物）。
优选地，糖球用作形成本发明颗粒剂的核的固体载体。这些球由蔗糖和淀粉的混合物组成。
根据优选的实施方式，上述颗粒剂还包含粘合剂。粘合剂的作用是将粒子粘合在一起，即，增强颗粒剂的凝聚力。因此，粘合剂给出了确保颗粒剂中的活性成分和核的良好凝聚的可能性。
因此，像活性成分一样，上述粘合剂被沉积在颗粒剂的核周围。
作为粘合剂，可以提及的是大部分提供粘性溶液的亲水赋形剂：阿拉伯树胶和黄蓍树胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素、明胶、淀粉、麦芽糖糊精、PEG4000和PEG6000的醇性溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水性溶液或醇性溶液，以及还有蔗糖溶液和葡萄糖溶液或山梨糖醇溶液。
本发明颗粒剂的粘合剂优选选自由淀粉、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP或聚维酮）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、虫胶、羟丙基纤维素（HPC）、纤维素、多元醇或藻酸盐、聚乙二醇甘油酯
Figure BDA00003635515600071
或硬聚乙二醇甘油酯（macrogolglyceride）（特别是硬脂酰硬聚乙二醇甘油酯）、丙烯酸衍生物，以及它们的混合物组成的组。
在多元醇中，可以特别提及的是甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇。
根据具体实施方式，粘合剂优选选自由聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、多元醇或藻酸盐，聚乙二醇甘油酯（Gelucire）或硬聚乙二醇甘油酯（特别是硬脂酰硬聚乙二醇甘油酯），以及它们的混合物组成的组。
还可以使用选自上面提到的用于具体性能的组，例如，将pH依赖型赋形剂（诸如
Figure BDA00003635515600072
L100或虫胶）用作粘合剂是有用的。也可以由于聚乙二醇甘油酯
Figure BDA00003635515600073
的疏水性而优选选择使用聚乙二醇甘油酯
Figure BDA00003635515600074
根据优选的实施方式，本发明的颗粒剂还包含一种或多种苦味剂。
优选地，所述苦味剂选自由地那铵苯甲酸盐（denationium benzoate）、龙胆提取物、奎宁、咖啡因、番木鳖碱、苦木素、丙硫氧嘧啶（PROP）、苯硫脲（PTC）、收敛剂化合物（诸如单宁酸）、葡萄柚香味剂（aroma）和苦味可可香味剂组成的组。
所述苦味剂（或苦味促进剂）（例如：
Figure BDA00003635515600075
-地那铵苯甲酸盐）在具有活性成分的均匀混合物中的存在使得即使在提取和/或溶解后通过意外的咀嚼而吸收是困难或甚至是不可能的。实际上，然后发现所述苦味剂与活性成分在相同的时间溶解，差异分离（differential separation）非常困难。
苦味化合物的使用给出了防止以在水/醇混合物（冰块/伏特加等）中“鸡尾酒”的形式自愿给药或隐蔽给药的可能性。
根据更优选的实施方式，基于颗粒剂的总重量，本发明颗粒剂的固体核为15wt%～30wt%，优选20wt%～25wt%。
在根据本发明优选的稀释剂中，可以提及的是二氧化硅衍生物以及特别是硅酸铝镁的衍生物（magnesium aluminometasilicate）。
在硅酸铝镁的衍生物中，可以特别提及的是产品
Figure BDA00003635515600081
其相对于GHB非常高的吸湿性质具有优势。
优选地，可以产生气体释放的化合物选自由碳酸盐和碳酸氢盐组成的组，并且特别选自由碳酸氢钠、碳酸钠、甘氨酸钠碳酸盐、碳酸氢钾、碳酸镁和碳酸钙组成的组。
根据优选的实施方式，根据本发明的颗粒剂包含碳酸氢钠作为可以产生气体释放的化合物。
优选地，本发明的颗粒剂的活性成分是γ-羟基丁酸的钠盐。
根据实施方式，根据本发明的颗粒剂可以包含由用于速释的包衣赋形剂组成的膜。这样的颗粒剂随后命名为速释颗粒剂。
根据另一实施方式，根据本发明的颗粒剂可以包含由用于随时间逐步释放或缓释的包衣赋形剂组成的膜。这样的颗粒剂随后命名为逐步缓释颗粒剂。
本发明还涉及包含如上所定义的颗粒剂的混合物的药物组合物，其中所述混合物由颗粒剂（A）和颗粒剂（B）两组组成，颗粒剂（A）和颗粒剂（B）具有不同的活性成分释放动力学。
这种特定的盖仑制剂形式在于两种不同动力学的颗粒剂的组合。这种组合物给出获得与体外观察到的结果一致的体内结果的可能性。此外，与单块（monolithic form）形式相比，通过使用多微粒形式，能够减小所观察到的该活性成分的大的个体差异。
本发明还涉及包含速释颗粒剂和逐步/缓释颗粒剂的药物组合物。
根据优选的实施方式，本发明涉及包含5wt%～50wt%的速释颗粒剂和50wt%～95wt%的逐步/缓释颗粒剂的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含25wt%的速释颗粒剂和75wt%的逐步/缓释颗粒剂。
本发明还涉及如上所限定的颗粒剂或如上所限定的药物组合物用于治疗发作性睡病患者的僵住症或用于酒精戒断。
本发明还涉及如上所限定的颗粒剂或如上所限定的药物组合物用于预防和/或治疗纤维肌痛、用于预防酒精屡犯（alcoholic recidivism）并保持戒酒，或进一步用于治疗酗酒者的焦虑。
本发明还涉及用于制备如上所限定的颗粒剂的方法，其中，所述方法包括通过喷粉（dusting）将活性成分应用在固体核上的步骤。
根据本发明方法的优选实施方式，在通过喷粉而应用在固体核上的步骤之前，活性成分与可以产生气体释放的化合物、稀释剂、可选的着色剂和可选的金属颜料混合。
本发明的方法在喷粉步骤之后还可以包括用于包衣颗粒剂的步骤，特别是通过层压薄膜（film）形式的包衣剂而沉积在颗粒剂上，如有需要的话，随后还有用于与润滑剂和/或增味剂（flavoring agent）和/或甜味剂和/或着色剂或金属颜料混合的步骤。
本发明的颗粒剂的结构涉及这种特定方法的应用，用这种方法可以得到具有核-壳结构的颗粒剂。
通过进行由使用在造粒中通常使用的不同赋形剂的直接造粒方法来制备颗粒剂的对比试验，注意到，所获得的关于实际颗粒的结果在外观、脆性和溶解方面是令人满意的。然而，通过这种方法所得到的颗粒剂具有根据常规使用的技术需要大量的包衣聚合物的非常大的比表面积。
因此，本发明的颗粒剂的特征在于，它们具有降低的比表面积，而且，从外观的角度来看，它们相对平滑并具有相当规则的形状。
上述用于制备本发明的颗粒剂的方法的喷粉步骤还可以包括用于喷涂粘合剂的醇性溶液或水醇性溶液或水性溶液的步骤。
该喷涂步骤和喷粉步骤优选同时或交替进行。
优选地，上述喷粉步骤伴随着喷涂溶液形式的粘合剂的步骤而进行。
这些步骤的组合给出了确保在颗粒剂的核上的活性成分的良好凝聚力的可行性。
因此，本发明的方法的有利应用在于通过交替用于喷涂溶液形式的粘合剂的顺序而将作为粉末的活性成分应用在上述微粒载体（或颗粒剂的核）上。
在前面步骤之后，本发明的方法还可以包括一个或多个用于包衣颗粒剂的步骤，特别是通过层压作为薄膜的包衣剂而沉积在颗粒剂上。
因此，本发明的颗粒剂的小比表面积允许在包衣的情况下减少包衣剂的使用量，从而在所述被包衣的颗粒剂中的活性成分的稀释较少。
本发明的方法的优选实施方式在于一种方法，所述方法包括：在包衣步骤之后的用于与润滑剂和/或香味剂和/或甜味剂混合的步骤，后者本身可以制备成颗粒剂，以便最终与活性颗粒剂混合。
润滑剂、增味剂和甜味剂还可以在上述喷粉步骤之前加入。
具体实施方式
实施例
I.制备根据本发明的颗粒剂的步骤
在混合器中通过翻转使活性成分与能够产生气体释放的化合物和稀释剂混合15分钟。然后将所得到的混合物在Forplex F1型磨碎机上研磨，以获得足够的粒度。然后将活性混合物沉积在中性载体（固体核）上。将颗粒剂放置在传统涡轮机中，通过喷粉、通过交替喷粉阶段和用于喷涂粘合溶液的阶段来沉积混合物。
在喷粉步骤结束时，进行用于干燥的阶段，以除去在前面步骤期间所使用的溶剂。
然后进而进行包衣步骤。为此，将来自前面步骤的颗粒剂放置在GPCG30型的空气流化床中，然后将包衣溶液（用于膜）喷涂在被流化的颗粒剂的团（mass）上。
在最后干燥步骤之后，进而进行润滑阶段（该方法的最终步骤），该步骤在于将它们包装成棒、袋、安瓿或烧瓶。
II.根据本发明的制剂的实施例
实施例1（速释）
Figure BDA00003635515600111
实施例2（调释（modified release））
Figure BDA00003635515600112
实施例3（50/50混合物）
Figure BDA00003635515600113
实施例4（速释）
实施例5（调释）
Figure BDA00003635515600122
实施例6（25-75颗粒剂的混合物）
III.稳定性和溶解性研究
分析方法
对所提供的制剂进行了分析性测试并研究了它们的溶解性，以预期不同制剂的体外和体内的行为。保留的方法如下：
测试在装备有浆叶的溶解装置（USP装置2）中在37℃下在900mL的0.1N盐酸中以100rpm恒速搅拌。通过样品收集器在5、10、15和30分钟时采集样品，然后在HPLC中分析。
进行的不同制剂的溶解测试的结果示于下文。
对制剂随时间的行为也进行了研究：棒以及安瓿由所提供的制剂制成并且在风化罩中分布后，根据有效的ICH标准进行了稳定性研究。
这些研究的结果示于下文。
对于所示的两种包装，可以确定所评价的参数没有显著改变。制剂表现出关于ICH标准的完全可接受的稳定性。
III.1.根据实施例1的1号配方的结果
在25℃/60%RH时1.75g安瓿中的结果
Figure BDA00003635515600131
就ICH标准而言，稳定性研究的结果是令人满意的。
在40℃/75%RH时1.75g安瓿中的结果
Figure BDA00003635515600132
Figure BDA00003635515600141
就ICH标准而言，稳定性研究的结果是令人满意的。
III.2.根据实施例3的3号配方的结果
在25℃/60%RH时1.50g安瓿中的结果
Figure BDA00003635515600142
就ICH标准而言，稳定性研究的结果是令人满意的。
在40℃/75%RH时1.50g安瓿中的结果
Figure BDA00003635515600151
就ICH标准而言，稳定性测试的结果是令人满意的。
IV.体外溶解性的结果
速释
Figure BDA00003635515600152
缓释
Figure BDA00003635515600153
Figure BDA00003635515600161
50/50混合物
Figure BDA00003635515600162
对测试的制剂和参比物（reference）进行了体外/体内的关系研究。测试的制剂在本发明的范围内开发（develop）并呈现为如前面所述的微颗粒剂。
市场上存在两种口服制剂的参比物：
Figure BDA00003635515600163
和
Figure BDA00003635515600164
它们是在烧瓶中的液体形式。在临床研究中使用下面剂量：1750mg和2250mg进行了微颗粒剂对溶液的生物等效性研究。
研究的第一个目标是描述γ-羟基丁酸作为溶液或微颗粒剂口服给药后在人体中的肠吸收动力学，以确定来自微颗粒剂的其体外溶解曲线和速率是否对γ-羟基丁酸的血浆浓度的曲线以及它的药代动力学参数有影响。
第二个目标是分析微颗粒剂在体内的吸收动力学并将它们与市场上那些口服形式的溶液进行比较。
对于测试的剂量（1750mg～2250mg），暴露（exposure）于γ-羟基丁酸（AUCinf）不是剂量依赖型的，相对于剂量，吸收和暴露具有良好的比例性，这允许测定和比较在两个剂量中的吸收动力学。
以1750mg及2250mg的单位剂量（两项独立的研究）给药至健康的志愿者，通过区划的（compartmental）药代动力学解卷积方法（Wagner JG,Nelson E.）来计算
Figure BDA00003635515600171
溶液和溶液以及微颗粒剂的口服吸收动力学，该口服吸收动力学表达为累积吸收剂量的a%和表达为吸收速率与时间的关系曲线。
在溶液和微颗粒剂的情况下，然后分析γ-羟基丁酸的累积系统性吸收动力学，以通过计算描述γ-羟基丁酸的系统性吸收的方程（累积曲线和速率与时间的关系曲线）的常数来数学表征它们的图谱（profile）。报道了吸收模型以及方程。
对于以1750mg和2250mg而被测试的溶液，吸收动力学是非常快的，吸收机制的总持续时间少于1小时。
从0.21小时到0.28小时，用于剂量的50%吸收（T50%）所需的时间是很短的；在0.33小时，较早地观察到吸收最大速率（314%/h至362%/h）。所有的吸收机制都遵循一级动力学；吸收常数是非常高的：从4.5H-1至9.3H-1，证实了γ-羟基丁酸溶液非常快的口服吸收。
对于微颗粒剂，不论剂量多少，累积吸收动力学、吸收率与时间的关系曲线以及参数可以叠加（superpose）到将两种溶液给药之后所获得的那些；描述吸收动力学的方程的常数是相似的。
微颗粒剂的体内溶解过程是如此之快，以至于它们对γ-羟基丁酸的吸收的图谱和动力学参数不具有任何影响。
来自微颗粒剂的γ-羟基丁酸的体外溶解动力学是非常快的，在所有被测试的生理pH条件（pH值从1.2到6.8）下，不论体外条件如何，超过85%的剂量在小于5分钟内溶解。
来自微颗粒剂的γ-羟基丁酸的非常高的溶解速率解释了溶液和微颗粒剂之间的在体内吸收速率方面没有任何差异。
微颗粒剂的溶解不影响γ-羟基丁酸的吸收动力学，其可以叠加到在市场上可获得的溶液的吸收动力学。
根据Wagner JG.Nelson E.[J.Pharm.Sci.1968;53（11）:1392-1403]的区划的药代动力学解卷积方法研究了吸收参数。基于对平均血浆浓度与时间的关系曲线的曲线下面积和平均曲线的末端消除斜率的计算的这种药代动力学方法给出了在血浆动力学的每个瞬间来计算相对于在吸收结束时已进入的总量的已进入系统性循环的剂量百分比的可能性；因此，这种方法产生被测试的制剂的系统性进入的图谱的0～100%的表征。检查了应用该方法的条件：通过对微颗粒剂从1.5小时至4小时的血浆曲线的线性部分进行半对数回归而计算的平均末端消除斜率类似于溶液的该性质并对应于γ-羟基丁酸的很短的血浆半衰期（T1/2）：见下表。
下面的曲线和表显示了测试形式和参比物的吸收百分比以及吸收比率。
剂量1750mg：Alcover参比物
Figure BDA00003635515600191
Figure BDA00003635515600192
γ-羟基丁酸的吸收动力学（剂量%和速率）具有相同的图谱并可以叠加。
相对于Alcover参比溶液，IR微颗粒剂不引起γ-羟基丁酸的吸收过程的任何延迟或任何改变。在胃中的体内溶解是非常快且完全的。
剂量1750mg：Xyrem参比物
Figure BDA00003635515600202
γ-羟基丁酸的吸收动力学（剂量%和速率）具有相同的图谱并可以叠加。
相对于Xyrem参比溶液，IR微颗粒剂不引起γ-羟基丁酸的吸收过程的任何延迟或任何改变。在胃中的体内溶解是非常快且完全的。
剂量1750mg：微颗粒剂制剂与Alcover和Xyrem比较
IR1750mg微颗粒剂的吸收曲线和溶液的吸收曲线的比率R包括在值0.8和1.2之间。
Figure BDA00003635515600213
IR1750mg微颗粒剂的吸收曲线和
Figure BDA00003635515600214
溶液的吸收曲线的比率R包括在值0.8和1.2之间。
剂量2250mg：Alcover参比物
Figure BDA00003635515600221
γ-羟基丁酸的吸收动力学（剂量%和速率）具有相同的图谱并可以叠加。
相对于Alcover参比溶液，IR微颗粒剂不引起γ-羟基丁酸的吸收过程的任何延迟或任何修改。在胃中的体内溶解是非常快且完全的。
剂量2250mg：微颗粒剂制剂与Alcover比较
Figure BDA00003635515600222
IR2250mg微颗粒剂的吸收曲线和
Figure BDA00003635515600231
溶液的吸收曲线的比率R包括在值0.8和1.2之间。
在以相同的剂量给药微颗粒剂和溶液之间的每个时间，建立了微颗粒剂和溶液的γ-羟基丁酸的平均累积吸收图谱的比率R：R(t)=微颗粒剂后的剂量%(t)除以溶液后的剂量%(t)。
对于1750mg剂量的全部吸收过程（1.0～1.23和0.96～1.0），这些比率的值实际上包括在0.8-1.2间隔内：对于1750mg和2250mg两个剂量，它们包括在1.3和0.91之间，这表明在动力学的最开始时间，微颗粒剂的吸收稍微较快。
γ-羟基丁酸的口服吸收不依赖于批次4SMOI001和批次4SMOI002的微颗粒剂的溶解过程。
在体内所获得的结果与在体外所观察到的结果完全相关联，这非常清楚地表明并不能影响γ-羟基丁酸的肠吸收的极其快的溶解。因此，该方法是完美预测性的。
V.根据本发明的制剂的瞬时溶解和累积溶解的研究
为了研究这些制剂的体内行为，对它们的瞬时溶解进行了评价。因此，在时间T测定了释放的活性成分的百分比，这允许在所确定的流体中模拟组合物的体内行为。
累积溶解动力学将与活性成分的血浆水平随时间的改变进行比较。
因此，通过比较立即形式（immediate form）和包衣形式之间的差异溶解来研究包衣膜的影响。
在这里唯一所追求的效果是减慢活性成分在胃中的扩散，以保持在消化道的上部区域中的优先吸收。
因此，使制剂具有在两小时之内80%的释放速率的溶解也是令人关注的。
速释制剂的瞬时溶解和累积溶解的研究结果示于图1中。具有黑色菱形的曲线对应于活性成分随时间（以小时计）的溶解百分比（%），而具有白色菱形的曲线对应于实施例4的制剂的溶解速率。
迟释制剂的瞬时溶解和累积溶解的研究结果示于图2中。具有黑色三角形的曲线对应于活性成分随时间（以小时计）的溶解百分比（%），而具有白色三角形的曲线对应于实施例5的制剂的溶解速率。
速释形式与迟释形式的混合物的瞬时溶解和累积溶解的研究结果示于图3中。具有黑色正方形的曲线对应于活性成分随时间（以小时计）的溶解百分比（%），而具有黑色正方形的曲线对应于实施例3的制剂的溶解速率。
VI.临床研究
在人体中进行了两项研究：
1、第一项研究：制剂SMO.IR和SMO.SR对2个参比物（参比物
Figure BDA00003635515600241
参比物
Figure BDA00003635515600242
将1.75g给药至12名空腹的健康男性志愿者。
2、第二项研究：以3.0g给药的制剂SMO.MR对以2.25g给药的1个参比物（参比物
Figure BDA00003635515600243
给药至8名空腹的健康男性志愿者。下文报道了从这两项研究中摘录的参数。
第一项研究的结果
Figure BDA00003635515600244
第二项研究的结果
这两项研究的溶解曲线分别示于图4和图5中。这些图表示活性成分随时间（h）的溶解量（μg/h）。
在图4中，具有黑色正方形的曲线对应于参比物1，具有黑色菱形的曲线对应于参比物2，具有白色正方形的曲线对应于实施例1的制剂，而具有黑色三角形的曲线对应于实施例2的制剂。
在图5中，具有黑色菱形的曲线对应于参比物（Xyrem），而具有黑色正方形的曲线对应于实施例3的制剂。
被测试的固体速释制剂具有与两个被测试的液体口服形式相当的药代动力学参数；在被测试的制剂和参比物1之间获得生物等效性。
还注意到速释制剂的上升部分（吸收）和下降部分（消除）是相当的，这表明线性现象。

Claims (14)

1.一种包含固体核的颗粒剂，在所述固体核上承载有活性成分，所述活性成分选自γ-羟基丁酸或一种其药学上可接受的盐，所述颗粒剂还包含承载在所述固体核上的以下化合物：
一种或多种可以产生气体释放的化合物，
一种或多种稀释剂，
粘合剂，
包衣膜，
所述颗粒剂的特征在于，基于所述颗粒剂的总重量，所述固体核为15wt%～50wt%。
2.根据权利要求1所述的颗粒剂，其中，所述固体核选自由多元醇；树胶；二氧化硅衍生物；钙或钾的衍生物；无机化合物，诸如磷酸二钙、磷酸三钙和碳酸钙；蔗糖；纤维素衍生物，尤其是微晶纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉；以及它们的混合物组成的组。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的颗粒剂，其中，所述稀释剂选自二氧化硅衍生物，尤其选自硅酸铝镁的衍生物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒剂，其中，所述可以产生气体释放的化合物选自由碳酸盐和碳酸氢盐组成的组，尤其选自由碳酸氢钠、碳酸钠、甘氨酸钠碳酸盐、碳酸氢钾、碳酸镁和碳酸钙组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒剂，其中，所述膜由用于速释的包衣赋形剂组成。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒剂，其中，所述膜由用于缓释的包衣赋形剂组成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂由以下物质组成：
15%～25%的固体核，
50%～60%的活性成分，
5%～15%的碳酸氢钠，气体发生器，
2%～18%的稀释剂，
3%～10%的虫胶，粘合剂，
3%～6%的包衣膜。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂还包含着色剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂还包含甜味剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂还包含增味剂。
11.一种药物组合物，包含根据权利要求1至10中任一项所述的颗粒剂的混合物，其中，所述混合物由颗粒剂（A）和颗粒剂（B）两组组成，所述颗粒剂（A）和所述颗粒剂（B）具有不同的活性成分释放动力学。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的颗粒剂的应用，用于治疗至少需要非常快的GHB体内利用度的病理。
13.根据权利要求12所述的颗粒剂的应用，其特征在于，所述病理是发作性睡病。
14.根据权利要求12所述的颗粒剂的应用，其特征在于，所述病理是酒精戒断。
CN201280008043.3A 2011-02-11 2012-02-03 泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂 Active CN103347503B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR11/00433 2011-02-11
FR1100433A FR2971422B1 (fr) 2011-02-11 2011-02-11 Granules d'acide gamma-hydroxybutyrique
PCT/FR2012/000046 WO2012107652A1 (fr) 2011-02-11 2012-02-03 Granules effervescents d'acide gamma - hydroxybutyrique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103347503A true CN103347503A (zh) 2013-10-09
CN103347503B CN103347503B (zh) 2016-06-01

Family

ID=45819229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280008043.3A Active CN103347503B (zh) 2011-02-11 2012-02-03 泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9943488B2 (zh)
EP (1) EP2672961B1 (zh)
JP (1) JP5869004B2 (zh)
KR (1) KR101799620B1 (zh)
CN (1) CN103347503B (zh)
AR (1) AR085360A1 (zh)
AU (1) AU2012215252C1 (zh)
BR (1) BR112013020412B1 (zh)
CA (1) CA2825053C (zh)
CL (1) CL2013002243A1 (zh)
CY (1) CY1120655T1 (zh)
DK (1) DK2672961T3 (zh)
EA (1) EA026403B1 (zh)
ES (1) ES2680638T3 (zh)
FR (1) FR2971422B1 (zh)
HK (1) HK1185007A1 (zh)
HR (1) HRP20181338T1 (zh)
HU (1) HUE039484T2 (zh)
IL (1) IL227631A (zh)
LT (1) LT2672961T (zh)
MA (1) MA34886B1 (zh)
MX (1) MX362613B (zh)
PL (1) PL2672961T3 (zh)
PT (1) PT2672961T (zh)
RS (1) RS57615B1 (zh)
SI (1) SI2672961T1 (zh)
TR (1) TR201811120T4 (zh)
TW (1) TWI533865B (zh)
UA (1) UA113506C2 (zh)
WO (1) WO2012107652A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108697676A (zh) * 2016-04-01 2018-10-23 D&A制药 Ghb或其一种治疗上可接受的盐的立即释放的口服给药的单位剂量及其维持酒精戒断的用途
WO2022218364A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. Coated beta hydroxybutyric acid crystal and methods for producing the same

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012024019B1 (pt) 2010-03-24 2021-10-19 Jazz Phamaceuticals, Inc Forma de dosagem de liberação controlada para administração oral
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11000498B2 (en) 2016-07-22 2021-05-11 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
RU2663466C1 (ru) * 2017-03-20 2018-08-06 Общество с ограниченной ответственностью "МБА-групп" Композиция для профилактики и/или лечения вич-инфекции
EA202091127A1 (ru) * 2017-11-02 2020-09-22 Замбон С.П.А. Фармацевтические композиции, включающие сафинамид
US11666546B2 (en) 2017-12-18 2023-06-06 Tris Pharma, Inc GHB pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
US11337919B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release
WO2019126214A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
BR112020012417A2 (pt) * 2017-12-20 2020-11-24 Flamel Ireland Limited formulações embaladas de gama-hidroxibutirato de liberação modificada tendo estabilidade melhorada
AU2019383389A1 (en) 2018-11-19 2021-05-06 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Alcohol-resistant drug formulations
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
AU2021293941B2 (en) 2020-06-18 2024-03-28 XWPharma Ltd. Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
CN116261451A (zh) 2020-07-24 2023-06-13 凯瑞康宁生物工程有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学
WO2022076466A1 (en) * 2020-10-05 2022-04-14 XWPharma Ltd. Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
TW202300139A (zh) 2021-03-19 2023-01-01 凱瑞康寧生技股份有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的聯合釋放製劑的藥代動力學
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
WO2010055260A1 (fr) * 2008-11-14 2010-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelle composition à base d'acide gamma-hydroxybutyrique
WO2010055268A1 (fr) * 2008-11-14 2010-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, et granulés tels qu'obtenus

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1266565B1 (it) 1993-07-22 1997-01-09 Ct Lab Farm Srl Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico.
ITMI20011446A1 (it) * 2001-07-06 2003-01-06 Altergon Sa Composizioni farmaceutiche di principi attivi suscettibili di somministrazione illecita
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
WO2010055260A1 (fr) * 2008-11-14 2010-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelle composition à base d'acide gamma-hydroxybutyrique
WO2010055268A1 (fr) * 2008-11-14 2010-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, et granulés tels qu'obtenus

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108697676A (zh) * 2016-04-01 2018-10-23 D&A制药 Ghb或其一种治疗上可接受的盐的立即释放的口服给药的单位剂量及其维持酒精戒断的用途
TWI781925B (zh) * 2016-04-01 2022-11-01 法商德布勒雅聯合製藥公司 經口服途徑投予的γ-羥丁酸（ＧＨＢ）或其治療上可接受的鹽中之一者之用途
WO2022218364A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. Coated beta hydroxybutyric acid crystal and methods for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
LT2672961T (lt) 2018-09-10
CN103347503B (zh) 2016-06-01
AU2012215252B2 (en) 2017-01-19
MA34886B1 (fr) 2014-02-01
CA2825053A1 (fr) 2012-08-16
PL2672961T3 (pl) 2018-11-30
US20140004202A1 (en) 2014-01-02
EP2672961B1 (fr) 2018-06-06
TR201811120T4 (tr) 2018-08-27
CL2013002243A1 (es) 2014-01-31
TW201309285A (zh) 2013-03-01
KR101799620B1 (ko) 2017-11-20
AU2012215252A1 (en) 2013-08-15
KR20140051118A (ko) 2014-04-30
HUE039484T2 (hu) 2019-01-28
ES2680638T3 (es) 2018-09-10
BR112013020412B1 (pt) 2021-12-07
CY1120655T1 (el) 2019-12-11
PT2672961T (pt) 2018-10-19
EP2672961A1 (fr) 2013-12-18
JP2014505094A (ja) 2014-02-27
RS57615B1 (sr) 2018-11-30
IL227631A0 (en) 2013-09-30
EA201300902A1 (ru) 2014-01-30
FR2971422B1 (fr) 2016-05-20
TWI533865B (zh) 2016-05-21
WO2012107652A1 (fr) 2012-08-16
DK2672961T3 (en) 2018-09-17
IL227631A (en) 2017-08-31
JP5869004B2 (ja) 2016-02-24
FR2971422A1 (fr) 2012-08-17
UA113506C2 (uk) 2017-02-10
US9943488B2 (en) 2018-04-17
NZ613206A (en) 2015-07-31
EA026403B1 (ru) 2017-04-28
HRP20181338T1 (hr) 2018-10-19
CA2825053C (fr) 2019-04-02
BR112013020412A2 (pt) 2016-10-25
SI2672961T1 (sl) 2018-10-30
MX2013008299A (es) 2013-12-16
AU2012215252C1 (en) 2017-05-25
MX362613B (es) 2019-01-28
US20180193277A1 (en) 2018-07-12
HK1185007A1 (zh) 2014-02-07
AR085360A1 (es) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103347503B (zh) 泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂
EP2464342B1 (fr) Formulations pharmaceutiques contre le mésusage des médicaments
ES2749803T3 (es) Nueva composición a base de ácido gamma-hidroxibutírico
CN101977593B (zh) 包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统
CN103025317B (zh) 钠布啡类制剂及其用途
MX2010011409A (es) Forma oral solida con perfil de liberacion dual que contiene particulas multiples.
CN102223879A (zh) 制备活性组分颗粒的新方法及所获得的颗粒
NZ613206B2 (en) Effervescent gamma-hydroxybutyric acid granules

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1185007

Country of ref document: HK

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1185007

Country of ref document: HK