CN108697676A - Ghb或其一种治疗上可接受的盐的立即释放的口服给药的单位剂量及其维持酒精戒断的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服给药的GHB或其一种治疗上可接受的盐的速释的单位剂量。这种单位剂量含有0.37至1.75g GHB，且更特别是羟丁酸钠；当为颗粒形式时，所述颗粒具有下列组成(相对于颗粒总重量的重量％)：活性成分(羟丁酸钠)：50至60％；泡腾剂：5至15％；稀释剂：2至18％；粘合剂：3至10％；基质(颗粒的固体核心)：15至25％；涂层剂/调味剂/甜味剂/润滑剂：3至6％。对具有轻度或中度酒精依赖或者具有重度或非常重度酒精依赖，且有或无肝病的患者维持酒精戒断的应用。

Description

GHB或其一种治疗上可接受的盐的立即释放的口服给药的单 位剂量及其维持酒精戒断的用途
技术领域
本发明涉及立即释放，通过口服途径给药的GHB或者其一种治疗上可接受的盐的单位剂量，以及其用于维持酒精戒断的用途。
背景技术
羟丁酸钠是最广泛使用的羟基丁酸(GHB)盐，用于治疗以下疾病的治疗目的：
-酒精依赖：酒精戒断综合征的治疗和酒精依赖患者酒精戒断的维持；
-患有猝倒症的患者的发作性睡病，
-麻醉。
其被列入1971年治疗精神药物公约。
用于治疗用途，重要的是应充分确定羟丁酸钠的最佳剂量以提高益处-风险比并避免任何剂量过量或剂量不足的风险。
酒精依赖的治疗分两个阶段进行。
在第一阶段期间，患者在严重戒断综合征的情况下戒断并可选地进行治疗。酒精戒断综合征通常用于描述出现在逐渐或突然停止酒精摄入的酒精依赖患者上的症状群。这些症状转化为精神、行为和身体的副作用。在大多数情况下，该综合征自发地或在2至5天的治疗下消退，但死亡率不为零(Sociétéd’Alcoologie,2006)。其用抗惊厥药、抗精神病药或用羟丁酸钠治疗。
戒断后，需要维持戒酒阶段以改善患者的健康状况并避免与酗酒有关的病症的发作。戒酒似乎是制止或减少酗酒心里紊乱的唯一有效方法。其也是减少对身体健康影响的唯一方法，因为许多出版物已经表明酒精相关的发病率和死亡率发生的风险是根据每天酒精消耗量的水平。
维持戒酒的治疗由持续数月的心理社会学随访和药物治疗组成。
在意大利和奥地利，已经在戒酒的治疗和戒酒维持中指明并使用羟丁酸钠分别多于20年和15年。其在这些适应症中的功效及其安全使用已经在许多已发表的临床试验中进行了研究，并且已经对数十万患者进行了治疗。
Giovanni Addolorato、Lorenzo Leggio、Anna Ferrulli、Fabio Caputo和Antonio Gasbarrini署名的一篇文章(Expert Opinion on InvestigationalDrugs.2009；18(5):675-686)证实了GHB在治疗酒精依赖患者中的优势。在这篇文章中，有效剂量根据适应症，即戒酒或维持戒酒，在每天50至100mg/kg(分为三次给药)变化。
专利申请WO 2011/119839描述了控制释放药物组合物，并不是立即释放，而后一种类型的释放在酒精戒断的治疗中是必需的。此外，该申请涉及GHB用于发作性睡病和纤维肌痛治疗的用途，其远离用于维持酒精戒断的治疗。
专利申请WO 2011/139271描述了立即释放药物组合物，但其涉及发作性睡病的治疗。
美国专利申请US 2010/112056也描述了立即释放药物组合物，但其涉及发作性睡病、纤维肌痛和睡眠障碍的治疗。
专利申请WO 2006/053186描述了旨在治疗异常运动的药物组合物。
根据K.Skala等人的较近期研究(Expert Opin.Pharmacoter.2013；15(2))，在维持戒酒方面的推荐剂量为50mg/kg，分为每天三次给药。
在所有临床试验的基础上，奥地利和意大利卫生当局批准了用以维持戒酒的羟丁酸钠处方，剂量为50mg/kg/d，分为三次给药，其可增加至100mg/kg/d。
关于发作性睡病，使用羟丁酸钠作为活性成分并以名称销售的药物，推荐剂量为每天4.5至9克，每晚分两剂服用。此外，各种专利描述了GHB用于治疗发作性睡病的用途，例如，JAZZ Pharmaceuticals Inc.的国际申请WO2010/053691或专利申请US2014/0348917。
类似地，专利US 8591922(Jazz Pharmaceuticals)描述了GHB在各种睡眠障碍(特别是呼吸暂停、发作性睡病、猝倒、失眠、睡眠麻痹)治疗中的用途。
应注意，欧洲专利EP 1017381(Orphan Medical Inc.)涉及丁酸盐的衍生物，包括羟丁酸钠，用于纤维肌痛和慢性疲劳综合症的治疗。然而，由于羟丁酸钠在纤维肌痛和慢性疲劳综合征的治疗中没有表现出积极的益处-风险比，因而没有用于这些病症的迹象，并因此理论上不用于此目的。
无论选择何种适应症，已知对于患有中度或重度肝病的患者，相较于未患肝病的患者，对于相同给药剂量的GHB或其一种盐的主要药代动力学参数可达到超过120％的因子的增加(Ferrara等，1996)。结果，与未患肝病的患者的推荐剂量相比，对于这些患者，GHB或其盐的剂量需分为其剂量的一半给药。
根据剂量和因此所考虑的适应症，GHB由于不同剂量的活性成分而不会作用于中枢神经系统的相同受体；这总是根据治疗酒精依赖的患者体重而计算。
GHB似乎首先作用于GABA-B受体(γ-氨基丁酸)，但其直接或间接调节其他神经递质的活性，特别是多巴胺能的、含血清素的、阿片类、胆碱能的、去甲肾上腺素能的、谷氨酸能的系统(Pardi et al.,2006)。
下表总结了根据适应症的这些不同参数。
从该表中可以看出，GHB的作用范围根据使用的剂量从简单的刺激作用到镇静和麻醉。
发明内容
在本发明中，发现GHB用于治疗酒精相关失调症的应用。
更具体地，根据本发明的GHB涉及维持酒精戒断的应用。
对于该适应症，现有技术总是给出以mg/kg表示的GHB剂量，即与患者体重有关。这些剂量意味着最佳剂量是患者的体重的函数。此外，科学文献没有提供任何理由来证明剂量与患者体重相关，意味着剂量的精确选择基本上是经验性的，其不一定符合患者的需要。
与这种做法相反，申请人以完全令人惊讶的方式发现有效剂量与患者体重之间没有相关性，并且不再通过依靠患者体重而是通过与患者体重无关的每天酒精消耗量来更好地控制酒精戒断问题。
在最近的包括496名患者的IIb/III期临床试验中，将4剂羟丁酸钠与安慰剂进行比较，依照有效性、安全性和耐受性以验证现有剂量(50mg/kg/d可能增加至100mg/kg/d)是否最佳。检查了以下剂量：
·每天三次0.75克羟丁酸钠-即每天2.25克(99例患者)
·每天三次1.25克羟丁酸钠-即每天3.75克(99名患者)
·每天三次1.75克羟丁酸钠-即每天5.25克(99名患者)
·每天三次2.25克羟丁酸钠-即每天6.75克(100名患者)
·安慰剂组(99例患者)
包装在小袋中的单位剂量通过口服途径以固体形式给药，更特别是以颗粒形式给药。
具体实施方式
通过戒酒天数(PDA)、减少每天酒精摄入量(TAC)和重度饮酒天数(HDD)来测量功效。试图分析治疗效果与mg/kg/d计的剂量之间的相关性。在这方面，使用下式转化为mg/kg/d：以g计羟丁酸钠的单位剂量×3/患者体重。
用羟丁酸钠治疗的整个人群(397名患者)的结果在图1中给出，示出了功效与以mg/kg计的剂量关系。
在该图所示的结果的基础上，戒酒天数的百分比表示的治疗功效与和剂量/体重比之间没有关系。相关系数R2接近0(非常精确地为0.0014)，表明功效与剂量/体重比之间没有相关性；关于直线的斜率，其可以认为是零(其为非显著负的)。
对大量患者的观察结果与现有技术的情况相反。
在本说明书的其余部分中，参考了两类酗酒的患者：
-轻度至中度酒精依赖的患者；
-重度至非常重度的酒精依赖患者。
这些类别根据这些不同患者的每天酒精摄入量，如下表所示：
根据世界卫生组织在其文件《WHO/MSD/MSB/00.4》中定义，这些值对应于与每天酒精摄入量相关的患者健康的不同风险水平-低、中、高和极高风险。
虽然从一个国家到另一个略有不同，但标准杯(standard glass)基本上相当于10-12克纯酒精。
关于上面给出的IIb/III期临床试验结果的分析，申请人以完全令人惊讶的方式发现，用于维持戒酒的羟丁酸钠的最佳剂量取决于戒断前患者酒精消耗量的水平。
低剂量(不依赖于体重)对于具有低或中度酒精依赖的患者是最有效的，且对于具有重度或非常重度酒精依赖的患者，较高剂量是最佳的；本申请人发现的最佳剂量证明与现有技术中通常推荐的剂量，即50至100mg/kg/天分为三次，显著不同。而且，申请人表明，与申请人定义的剂量相关的剂量过量或剂量过低可显著降低治疗效果并增加其副作用。
因此，申请人确定的剂量的应用带来了治疗功效的改善，防止了剂量过量可能产生的不良副作用，并且简化了对酒精依赖患者的管理，其不再需要考虑体重以调整每天给药的GHB或其一种治疗上可接受的盐的量。
因此，本发明涉及含有GHB或其一种治疗上可接受的盐，诸如钠盐的单位剂量的立即释放，每天三次给药于患者和希望获得维持酒精戒断的人。
在本说明书的其余部分中，术语“GHB”涵盖γ-羟基丁酸及其药学上可接受的盐，特别是其称为羟丁酸钠的钠盐。
GHB的单位剂量通过口服途径以固体、半固体、半液体或液体形式给药并具有如下定义的立即释放。
羟丁酸钠是具有接近4.5的pKa的γ-羟基丁酸的弱有机酸和强碱氢氧化钠的盐。因此其具有碱性pH，且因此天然在pH约4.5以上以离子形式存在。没有已知的活性系统用于运输羟丁酸钠。因此，在pH低于其pKa(4.5)的非离子形式下，其可以被消化粘膜吸收。这些情况仅在胃部区域发现。
在“禁食”条件下，即饭前30分钟和饭后2小时，平均胃排空的一半时间(T50％)为15至20分钟。因此，递送活性成分的药物形式预期仅在消化道的顶部显着吸收，也就是在与胃排空时间相匹配的时间内释放该产品。
为了定义立即释放形式的目的，美国食品和药物管理局描述了在体外释放模型中必须满足的物理特征(立即释放固体剂型的溶解测试)。
此外，羟丁酸钠被分在生物药剂学分类系统(BCS)的第1类，即高度可溶和可渗透产品，在这种情况下更特别地在上述pH条件下。
为了包括安全边际，FDA指南逻辑上推荐超过85％的活性物质释放至pH值为1(0.1N HCl)的介质中的标准，该pH值为在禁食条件下胃的pH值，且15分钟内以留意胃排空的限制。
关于上述提及的颗粒作为实例，其包括：
-活性成分(GHB或其一种治疗上可接受的盐)；
-泡腾剂，诸如碳酸氢钠；
-稀释剂，诸如硅铝酸镁，例如以商品名销售的产品；
-粘合剂，诸如聚维酮；
-基质，诸如由糖球(与淀粉混合的蔗糖)形成的基质；
-涂层剂，例如包含羟丙甲纤维素、硬脂酸和滑石，可选地调味剂和甜味剂；
除活性成分以外的不同成分，即泡腾剂、稀释剂、粘合剂、基质、涂层剂、调味剂和甜味剂选自申请人名下的国际申请WO 2012/107652中引用的那些；类似地，获得所述颗粒的方法可以是所述国际申请中描述的方法。
有利地，这些颗粒具有以下组成(相对于颗粒的总重量的重量％)：
-活性成分(羟丁酸钠)：50至60％；
-泡腾剂：5至15％；
-稀释剂：2至18％；
-粘合剂：3至10％；
-基质(颗粒的固体核心)：15至25％；
-涂层剂/调味剂/甜味剂/润滑剂：3至6％。
更具体地，这些颗粒具有以下组成(相对于颗粒的总重量的重量％)：
-羟丁酸钠：56.02％；
-碳酸氢钠：8.40％；
-硅铝酸镁：5.04％；
-聚维酮：5.60％；
-糖球：19.66％(以每8.5％至37.5％淀粉含有62.5％至91.5％蔗糖的比例)；
-涂层剂：0.95％羟丙甲纤维素、0.10％硬脂酸、0.05％调味剂、0.83％三氯蔗糖(甜味剂)和3.34％滑石。
有利地，这些颗粒包装在小袋，特别地在棒中，以方便从业医生和患者，例如避免剂量误差的任何风险，同时能够更容易、更安全的储存和运输。
除了刚刚描述的“颗粒”形式之外，可以设想通过口服途径并立即释放的其他药物形式(固体、半固体、半液体或液体)而不脱离本发明的范围，只要提供的这些形式具有与所述颗粒相似的药代动力学特征。
如果缺乏这种特征，申请人已观察到活性物质的生物利用度下降，与维持功效不相符。
下表比较了立即释放形式(SMO.IR)和非立即释放形式(SMO.SR)的体外和体内的行为。这是在12名健康志愿者中进行的交叉试验。
根据生物等效性研究的EMA指南对羟丁酸钠的药用形式的生物等效性进行考虑，并且能够满足功效特征，关键药代动力学参数(CMax和AUC)必须在那些参考产品的80％至125％的范围内。当TMax值很关键时，即是速效立即释放形式这种情况，这些值必须不能表现出统计上的显着差异。
T1/2：消除半衰期代表消除50％吸收分子的时间。
为了评估患者对一种相同活性物质的两种制剂的暴露，优选比较MRT(平均停留时间)，其代表一分子羟丁酸钠体内的平均停留时间，并且在这种情况下需要考虑吸收动力学。
不管逻辑等价消除值T1/2，SR形式的MRT显着增加并且是由于较慢的吸收。
本发明中最重要的参数(具有立即释放的固体形式的发展)是TMax。立即释放形式的TMax(30分钟)与平均胃排空时间一致，并且允许获得最佳AUC和CMax值(没有产物损失)并因此控制患者暴露。没有立即释放的形式(SMO.SR)会导致暴露下降(AUC和CMax显着降低)和功效丧失。
申请人发现以下AUC和CMax值取决于所用剂量，剂量为0.37克、0.75克、1.25克和1.75克：
为了满足本发明的特征，药物形式必须理想地具有约30分钟的TMax，并且在所有情况下不超过40分钟(禁食时最大胃排空半衰期的两倍，即20分钟)。
图2说明了体内-体外羟丁酸钠的立即释放形式和非立即释放形式的比较；从该图可以看出，体外释放动力学和体内吸收动力学表现出相同的斜率。因此，体外溶解模型是制剂PK行为的预测。
在上下文中，药物形式必须理想地展现在15分钟后体外释放超过90％的活性成分，并且在任何情况下高于85％，以满足有效立即释放形式的定义(FDA关于立即释放形式发展的指南)。
对上述IIb/III期试验数据的分析显示治疗效果、每天饮酒量和每天三次服用羟丁酸钠的单位剂量之间在统计学上非常显著的相互作用(p＝0.0012)。
对于所分析的两类患者(参见上述类别)，PDA线性和二次式模型显示了功效水平与给予患者的羟丁酸钠剂量之间的统计学显著关系。
重度或非常重度酒精依赖患者
在重度或非常重度酒精依赖的无肝病患者中，这些统计模型显示，当每天三次给药的单位剂量增加时，羟丁酸钠维持戒酒的功效逐渐增加，剂量为1.75g时达到统计上的显著结果(p<0.05)。这在图3中示出。多项式回归模型还显示，在重度或非常重度酒精依赖的无肝病的患者中，最佳剂量达到约1.5g。超过和高于1.75g或低于1.25g的剂量，功效显著降低。
因此，每天三次1.25g和1.75g羟丁酸钠之间的剂量具有最高功效结果。每天三次1.50g的剂量能被认为是最佳剂量。
重要的是要指出，低于1.25g或高于1.75g的剂量显示功效结果比最佳剂量低80％。
轻度或中度酒精依赖患者
在轻度或中度酒精依赖的无肝病患者中，统计模型显示，每天三次0.75g的剂量达到最佳功效，然后每天三次以高于1.25g羟丁酸钠的剂量会降低功效。
因此，对于轻度或中度酒精依赖的患者，每天三次0.75g至1.25g羟丁酸钠之间的单位剂量具有最高的功效结果，并且每天三次0.75g的单位剂量代表最佳剂量。
高于1.25g的剂量显示出功效下降，可能低至最佳剂量功效的约20％。
剂量-反应关系
如前所述，本发明的单位剂量根据患者的饮酒水平确定。
图4示出了根据无肝病患者戒断前的酒精摄入量来确定的剂量-反应。
对于轻度或中度酒精依赖的无肝病患者，每天三次0.75g的剂量似乎是最佳剂量。
对于重度或非常重度酒精依赖的无肝病患者，每天三次1.50克的剂量似乎是最佳剂量。
如前所述，对于有肝病的患者，剂量必须减为一半。因此，对于这些患者，轻度或中度酒精依赖患者每天三次的剂量范围在0.37至0.62g之间，对于重度或非常重度酒精依赖的患者，每天三次在0.62至0.87g之间。在这些范围内的最佳剂量，如图5所示，例如对于具有轻度或中度酒精依赖性的患者为0.37g，对于具有重度或非常重度酒精依赖的患者为0.75g。
如前所述，申请人反对现有技术，其系统地考虑患者体重来推荐剂量。
此外，已经证明，与申请人定义的最佳剂量相比，不准确的剂量可导致功效的显著丧失，同时增加与羟丁酸钠相关的副作用。
此外，申请人在下图中说明，在无肝病(图6和7)或有肝病(图8和9)的患者中，非最佳剂量给药的这些情况可能非常频繁。
无肝病的患者：
-图6显示对无肝病患者，基于现有技术的剂量(50mg/kg/天)与申请人发现的剂量之间的差异(％)。该图表明，对于患有轻度或中度酒精依赖且体重为75kg的无肝病患者，相对于申请人发现和确定的最佳剂量，如现有技术中定义的剂量下限(50mg/kg/天)将导致大约40％的剂量过量。相反，对于重度或非常重度酒精依赖的无肝病患者，相对于申请人定义的最佳剂量，现有技术定义的50mg/kg/天的剂量根据患者体重可达到-125％的剂量不足。
-图7显示了现有技术中剂量上限(100mg/kg/天)与申请人发现的剂量之间的差异(表示为％)。该图显示，对于患有轻度或中度酒精依赖的无肝病患者，相对于与申请人发现和确定的最佳剂量，如现有技术中定义的剂量上限(100mg/kg/天)将导致大约44％至80％的剂量过量。相反，对于重度或非常重度酒精依赖的无肝病患者，相对于申请人定义的最佳剂量，现有技术中定义的100mg/kg/天的剂量，对于体重超过50kg的患者可达到10％至55％之间的剂量过量。
有肝病的患者：
-图8显示了对有肝病患者，基于现有技术的剂量(50mg/kg/天)与申请人发现的剂量之间的差异(％)。该图表明，对于轻度或中度酒精依赖的有肝病患者，相对于申请人发现和确定的最佳剂量，如现有技术中定义的剂量下限(50mg/kg/天)将导致大约45％至80％的剂量过量。相反，对于重度或非常重度酒精依赖的有肝病患者，相对于申请人定义的最佳剂量，现有技术定义的50mg/kg/天的剂量，对于体重超过50kg的患者可达到10％至55％之间的过量剂量。
-图9显示了对有肝病患者，现有技术剂量上限(100mg/kg/天)与申请人发现剂量之间的差异(表示为％)。该图表明，对于患有轻度或中度酒精依赖的有肝病患者，相对于申请人发现和确定的最佳剂量，如现有技术中定义的剂量上限(100mg/kg/天)将导致大约72％至89％的剂量过量。对于重度或非常重度酒精依赖的有肝病患者，相对于申请人定义的最佳剂量，如现有技术中定义的100mg/kg/天的剂量可达到44％至78％之间的剂量过量。
由上述可知，本发明的单位剂量在每天三次剂量中从0.37g到1.75g变化，并且考虑到患者酗酒的水平(一方面是轻度或中度，或另一方面重度或非常重度)以及该患者有或无肝病的事实，确定了更窄的范围和最佳剂量。
总而言之，申请人已经能够确定对于患有轻度或中度酒精依赖且无肝病的患者，每天三次0.75至1.25g的单位剂量给出优异的结果。低于0.75克，结果似乎没有足够的定论。此外，每天三次高于1.25克的剂量对轻度或中度酒精依赖的患者显示出显著较低的疗效。每天三次服用0.75g的单位剂量获得最好结果。
对于轻度或中度酒精依赖且有肝病的患者，每天三次服用0.37至0.62克的单位剂量的范围给出令人满意的结果，基于每天三次0.37克的剂量似乎是最佳剂量的理解。
对于重度或非常重度酒精依赖且无肝病的患者，申请人能够证明每天服用三次1.25至1.75g的单位剂量可获得最好结果；低于1.25g的剂量对于患有重度或非常重度酒精依赖患者来说是不够的，如之前刚刚提及的，该剂量仅适于轻度或中度酒精依赖的患者。高于1.75g，功效显著降低且副作用变得更多和频繁，特别是对患者产生伴有恶心和明显疲劳的镇静作用；申请人证明了，对于重度或非常重度酒精依赖的无肝病患者，最佳剂量是每天三次服用1.50g。
对于具有这种酒精消耗水平且有肝病的患者，推荐剂量范围从0.62至0.87g，每天三次，最佳剂量为0.75g，每天三次。
最后，仅特别地，对于使用常规方法(根据体重确定剂量)的患者，可给予诸如申请人推荐的剂量的合适剂量。
在这方面，申请人已经证明常规方法可导致主要的剂量不足或剂量过量，可达到申请人确定的最佳剂量的10倍以上。

Claims (19)

1.用于酗酒患者维持酒精戒断的GHB或其一种治疗上可接受的盐，特别是羟丁酸钠的单位剂量，其特征在于，活性成分的体外释放在15分钟后高于85％，并且优选在15分钟后高于90％，所述单位剂量在0.37至1.75g之间。
2.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在0.62至0.87g之间。
3.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在0.75至1.25g之间。
4.根据权利要求2或3之一所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为0.75g。
5.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在0.37至0.62g之间。
6.根据权利要求5所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为0.37g。
7.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在1.25至1.75g之间。
8.根据权利要求7的所述单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为1.50g。
9.根据权利要求1至8任一项所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为固体、半固体、半液体或液体口服形式，这些不同的形式具有相同的药代动力学特征。
10.根据权利要求9所述的单位剂量，其特征在于，所述口服形式具有低于40分钟，且优选低于30分钟的TMax。
11.根据权利要求9或10之一所述的单位剂量，其特征在于，所述固体口服形式由颗粒组成。
12.根据权利要求11所述的单位剂量，其特征在于，所述颗粒包装在小袋中，特别地在棒中。
13.根据权利要求11或12所述的GHB或其一种治疗上可接受的盐的单位剂量，其特征在于，所述颗粒具有如下组成(相对于所述颗粒的重量给出)：
活性成分：50至60％；
泡腾剂：5至15％；
稀释剂：2至18％；
粘合剂：3至10％；
基质(所述颗粒的固体核心)：15至25％；
涂层剂/调味剂/甜味剂/润滑剂：3至6％。
14.根据权利要求13所述的单位剂量，其特征在于，所述颗粒具有如下组成(相对于所述颗粒的重量给出)：
羟丁酸钠(活性成分)：56.02％；
碳酸氢钠(泡腾剂)：8.40％；
硅铝酸镁(稀释剂)：5.04％；
聚维酮(粘合剂)：5.60％；
糖球(基质)：19.66％(每8.5％至37.5％淀粉具有62.5％至91.5％蔗糖的比例)；
涂层剂：0.95％羟丙甲纤维素、0.10％硬脂酸、0.05％调味剂、0.83％三氯蔗糖(甜味剂)和3.34％滑石。
15.根据权利要求1至14任一项所述的GHB或其一种治疗上可接受的盐的单位剂量的用途，其特征在于，每天服用三个根据权利要求1至14的单位剂量以获得患者的酒精戒断。
16.根据权利要求15所述的单位剂量的用途，其特征在于，所述单位剂量是根据权利要求3，且更特别是根据权利要求4所述的单位剂量在患有轻度或中度酒精依赖且无肝病的患者中的用途。
17.根据权利要求15所述的单位剂量的用途，其特征在于，所述单位剂量是根据权利要求5，且更特别是根据权利要求6所述的单位剂量在患有轻度或中度酒精依赖且有肝病的患者中的用途。
18.根据权利要求15所述的单位剂量的用途，其特征在于，所述单位剂量是根据权利要求7，且更特别是根据权利要求8所述的单位剂量在患有重度或非常重度酒精依赖且无肝病的患者中的用途。
19.根据权利要求15所述的单位剂量的用途，其特征在于，所述单位剂量是根据权利要求2，且更特别是根据权利要求4所述的单位剂量在患有重度或非常重度酒精依赖且有肝病的患者中的用途。
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